Perspectives of using pulmonary arterial stiffness indicators to evaluate the prognosis of patients with pulmonary arterial hypertension

Full Text

КПОС - катетеризация правых отделов сердца ЛА - легочная артерия ЛАГ - легочная артериальная гипертензия ЛСС - легочное сосудистое сопротивление МРТ - магнитно-резонансная томография ПЖ - правый желудочек ФК - функциональный класс ЭхоКГ - эхокардиография Главной детерминантой прогноза больных с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) служит функция правого желудочка (ПЖ) [1]. Однако его резервные возможности, направленные на сохранение ударного обьема, весьма индивидуальны. Современное руководство по ведению пациентов с ЛАГ предлагает использовать комплексный подход для оценки размеров и функции ПЖ. Несмотря на то, что катетеризация правых камер сердца остается стандартом в оценке гемодинамики малого круга и производительности ПЖ, высокая стоимость этого исследования в сочетании с риском развития осложнений и низкой доступностью делает данный метод малопригодным для динамического наблюдения за пациентами с ЛАГ. На сегодняшний день эхокардиография (ЭхоКГ) по-прежнему остается наиболее доступным и безопасным методом оценки камер сердца [2]. Однако эхокардиографическая оценка ПЖ сопряжена с определенными трудностями, которые связаны с его расположением и анатомией. Наряду с этим, магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет получать трехмерное изображение сердца с высокой разрешающей способностью [2]. У тяжелых пациентов с ЛАГ, у которых за счет снижения систолической функции ПЖ возможно снижение среднего давления в ЛА и как следствие расчетного показателя легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), указывающего на мнимое благополучие, рекомендуется сочетать данные инвазивной манометрии с МРТ для адекватной оценки функции ПЖ [3, 4]. В основе систолической дисфункции ПЖ лежит ремоделирование артерии и артериол малого круга кровообращения, приводящее к повышению ЛСС и увеличению постнагрузки на ПЖ. Поэтому с патофизиологической точки зрения процессы, происходящие в легочной артерии (ЛА) и ПЖ, целесообразно рассматривать как единую систему, структурно-функциональная целостность которой необходима для поддержания нормальной гемодинамики малого круга кровообращения [5, 6]. Таким образом, оценка механических свойств ЛА может способствовать раскрытию тонких механизмов формирования ЛАГ, ее ранней диагностике, оценке эффективности терапии и прогноза больных. В связи с этим цель настоящей работы - охарактеризовать эластические свойства ЛА у пациентов с ЛАГ, используя данные МРТ, а также определить их диагностическое и прогностическое значение. Материалы и методы В работе представлены данные 57 пациентов с ЛАГ, наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» с 2013 по 2016 г. Среди них группа больных с идиопатической ЛАГ составила 72% (n=41), с системной склеродермией - 19% (n=11) и пациенты с корригированными врожденными пороками сердца - 9% (n=5). ЭхоКГ-исследование выполнялось на аппарате VIVID-7 Demension (General Electric, США), оценка правых камер сердца проводилась в соответствии с рекомендациями по ЭхоКГ от 2015 г. [2, 7]. Оценка гемодинамики производилась в ходе катетеризации правых камер сердца с использованием термодилюционного баллонного катетера 7FSwan-Ganz путем измерения среднего давления в правом предсердии, систолического, диастолического и среднего давления в ЛА; давления заклинивания капилляров легких. Сердечный выброс измерялся трижды методом термодилюции и выбиралось среднее значение. ЛСС, ударный объем и сердечный индекс рассчитывали по стандартным формулам. МРТ сердца проводилась на MAGNETOM TrioaTimSistem 3.0 Тесла (Siemens, Германия) в режиме синхронизации с ЭКГ с использованием контраста Магневист. Формулы для расчета показателей жесткости стенки ЛА взяты из работы J. Sans и соавт. [8] и приведены в табл. 1. Они сочетают такие данные МРТ, как изменение площади поперечного сечения ЛА (ΔSЛА=maxΔSЛА - minΔSЛА) и пульсовое давление в ЛА, рассчитанное по данным катетеризации правых камер сердца. Статистические методы Дескриптивные характеристики представлены в виде медианы [первый квартиль; третий квартиль] для числовых данных, числа пациентов (процент от общего количества) для бинарных и категориальных показателей. Для статистической проверки гипотез о равенстве числовых характеристик выборочных распределений в сравниваемых группах использовался непарный U-критерий Манна-Уитни. Для сравнения бинарных и категориальных показателей применялся точный двусторонний критерий Фишера. Выявление попарных статистических связей проводилось вычислением r - коэффициента корреляции Спирмена и достигнутого уровня значимости p. С помощью линейной регрессии выявлялись значимые предикторы из показателей жесткости сосудистой стенки оценки систолической функции ПЖ и прогноза больных. Функции выживаемости рассчитывали с использованием метода Каплана-Майера, результаты представлены в виде графиков с указанием 95% доверительных областей для вероятности выживаемости. Сравнение выживаемости групп выполняли log-rank тестом. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р=0,05, нижняя граница доказательной мощности бралась равной 80%. Все статистические расчеты проводили в программе Rstudio (version 1.0.136 - © 2009-2016 RStudio, Inc., USA, 250 NorthernAve, Boston, MA 02210 844-448-121, info@rstudio.com). Результаты С учетом небольшого числа наблюдений пациенты с I и II функциональным классом (ФК), а также с III и IV ФК легочной гипертензии объединены между собой. Пациенты с более высоким ФК ожидаемо имели более тяжелые нарушения показателей гемодинамики малого круга, сниженную физическую работоспособность, что в свою очередь объясняет наличие дилатации правых камер с систолической дисфункцией ПЖ у этих больных. Вместе с тем значимых различий в анализируемых МРТ показателях размеров, функции камер сердца и характеристик жесткости сосудистой стенки не выявлено (табл. 2). При оценке выживаемости пациентов с ЛАГ в зависимости от ФК на момент постановки диагноза у больных III ФК она составила 56%[25%; 100%] и у больных с IV - 27% [5%;100%] (рис. 1). Таким образом, такой комплексный показатель, как ФК ЛАГ, подтвердил свою прогностическую ценность в обследованной группе больных: ОР 2,98 [1, 05; 8, 47], р=0,041. Статистически значимая ассоциация с возрастом пациентов получена для большинства показателей жесткости ЛА, что подтверждает влияние возраста на ремоделирование сосудистой стенки. В свою очередь гендерных различий в показателях жесткости сосудистой стенки не выявлено. Не установлено также связи между ФК ЛАГ, показателями гемодинамики малого круга кровообращения и показателями жесткости стенки ЛА. При этом отмечена связь парастернального размера ПЖ с такими показателями жесткости, как индекс пульсации эластичность (r=-0,31 и r=0,37 соответственно; р=0,037). Оба показателя жесткости коррелируют также с таким показателем систолической функции ПЖ по данным ЭхоКГ, как TAVS (r=0,35 и r=-0,38 соответственно; р=0,02). На основании ранее опубликованных данных J. Sans и соавт. [8] мы выделили наиболее тяжелую группу больных с выраженным снижением индекса пульсации менее 20% (n=39, 68%), при этом группа с индексом более 20% составила 15(26%) пациентов. У трех пациентов данный показатель не оценивался по техническим причинам. Группы больных, различавшиеся по индексу пульсации, достоверно отличались между собой по гемодинамическим показателям, степени дилатации и дисфункции ПЖ, оцененные с помощью ЭхоКГ и МРТ сердца (табл. 3). В подгруппе пациентов с низким показателем пульсации (менее 20%) отмечена корреляционная связь с ЛСС (r=0,399; p<0,001), что подтверждает возможность экстраполировать изменения в ЛА на ремоделирование артерий и артериол малого круга кровообращения при ЛАГ. Для всей группы пациентов установлена зависимость между скоростью движения фиброзного кольца трикуспидального клапана, характеризующей систолическую функцию ПЖ, и показателями жесткости стенки ЛА (рис. 2). Наиболее информативным показателем для TAVS оказался индекс пульсации (коэффициент детерминации линейной регрессии R2=0,34; p<0,001). При построении модели линейной регрессии для фракции выброса ПЖ его величину наилучшим образом характеризуют такие показатели жесткости сосудистой стенки, как индекс пульсации (угловой коэффициент регрессии α=0,788 [0, 22; 1, 36]), эластичность (угловой коэффициент регрессии α=0,02 [0, 001; 0, 04]) и емкостное сопротивление (угловой коэффициент регрессии α=17,483 [10, 67; 24, 3]). Среди них с учетом простоты расчета наиболее привлекательным является индекс пульсации ЛА. Однако при построении оптимальной модели с включением ЭхоКГ показателей систолической функции ПЖ индекс пульсации не подтвердил свою предсказательную ценность, что, вероятно, обусловлено малочисленностью выборки (ОШ 0,78 [0, 58; 0, 97], р=0,056). Обсуждение В отличие от артериального русла большого круга кровообращения в системе ЛА давление ниже, а растяжимость сосудов при их меньшей общей протяженности выше. Благодаря этому феномену, ЛА смягчает передачу ударной пульсовой волны от ПЖ к легочным капиллярам, где кровоток замедлен и постоянен по скорости [9]. Потеря упругости в сочетании с увеличением жесткости сосудистой стенки ведет к повышению нагрузки на ПЖ, росту его пропульсивной активности и механической энергии, передаваемой на сосуды малого калибра. С течением времени эта модель взаимодействия между ПЖ и ЛА приводит к снижению контрактильной способности ПЖ [9, 10]. Нарушение эластических свойств ЛА при развитии легочной гипертензии подтверждено на примере экспериментальных и клинических исследований. При этом до сих пор неясно, является ли снижение эластичности сосудов малого круга кровообращения причиной или следствием развития ЛАГ [11]. Другим важным показателем механических свойств ЛА является ее емкостное сопротивление, определяющее, в какой мере русло данного сосуда расширяется при каждом сокращении ПЖ. Изначально в работах K. Kang и соавт. [12] установлено, что низкое емкостное сопротивление в системном кровотоке ассоциировано с высокой летальностью при ишемической болезни сердца у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка. На примере пациентов с идиопатической ЛАГ C. Gan и соавт. [13] показали, что емкостное сопротивление может рассматриваться как предиктор выживаемости больных. В более поздних исследованиях данный показатель стал включать параметры, получаемые при катетеризации сердца и МРТ [14, 15]. Настоящая работа представляет собой пилотное исследование, в котором оценивалась информативность расчетных показателей жесткости ЛА с использованием метода МРТ сердца. Как следует из представленного исследования, наиболее простым и воспроизводимым параметром оказался индекс пульсации ЛА. Все остальные параметры жесткости сосудистой стенки являются лишь производными от этой величины. Полученные нами средние значения расчетных показателей жесткости стенки ЛА сопоставимы с данными Sans и соавт. Во всей обследованной группе показатели жесткости оказались сниженными, что также соответствует результатам ранее опубликованных работ [16, 17]. В настоящей работе подтверждено негативное влияние возраста на физические свойства сосудистой стенки. Однако следует заметить, что в подгруппе пациентов с пульсацией менее 20% эта взаимосвязь с возрастом утрачивается. В отличие от итальянских исследователей нами не выявлена связь расчетных показателей жесткости стенки ЛА с инвазивными показателями гемодинамики малого круга. Возможно, это связано с другим лимитирующим фактором настоящей работы - невозможностью выполнения МРТ сердца и манометрии правых камер последовательно в течение короткого интервала времени. Чаще всего оба исследования выполнялись в течение 48 ч. Вместе с тем у пациентов с низким показателем пульсации связь с величиной ЛСС очевидна. О структурно-функциональной целостности ПЖ и системы ЛА говорят нелинейные кривые логистической регрессии, полученные для пульсации и показателей систолической функции ПЖ (см. рис. 1). Кроме того, у больных с индексом пульсации менее 20% при сравнении с остальными пациентами отмечено снижение физической работоспособности по данным ТШХ: 330 м против 360 м; p=0,012, что подтверждает наличие патофизиологической взаимосвязи между эластическими свойствами ЛА и функциональным состоянием ПЖ. Заключение Таким образом, снижение индекса пульсации ЛА можно рассматривать в качестве маркера легочной гипертензии, отражающего степень ремоделирования сосудов малого круга кровообращения. Тем не менее, требуются дальнейшие исследования на большей выборке пациентов для подтверждения этой гипотезы, определения референтных значений в контрольной группе, в том числе и с учетом демографических характеристик. Остальные показатели жесткости представляются нам менее востребованными в рутинной практике в силу необходимости параллельного выполнения катетеризации правых камер сердца с целью их расчета. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

M A Simakova

Almazov National Medical Research Centre

Email: maria.simakova@gmail.com

A V Ryzhkov

Almazov National Medical Research Centre

A V Kazymly

Almazov National Medical Research Centre

A V Naimushin

Almazov National Medical Research Centre

V L Lukinov

Institute of Computational Mathematics and Mathematical Geophysics SB RAS

O M Moiseeva

Almazov National Medical Research Centre

References

Supplementary files