The modern therapy of systemic vasculitides: perspectives and challenges

Full Text

ААВ - АНЦА-ассоциированные васкулиты АНЦА - антитела к цитоплазме нейтрофилов ГИБП - генно-инженерные биологические препараты ГКА - гигантоклеточный артериит ГКС - глюкокортикостероиды ГПА - гранулематоз с полиангиитом ИЛ-6 - интерлейкин-6 МПА - микроскопический полиангиит МР-ангиография - магнитно-резонансная ангиография МТ - метотрексат ПР-3 - протеиназа-3 ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография ТАК - артериит Такаясу ФНО-α - фактор некроза опухоли-альфа 18-ФДГ - 18-фтордезоксиглюкоза ЭГПА - эозинофильный гранулематоз с полиангиитом BAFF - фактор, активирующий B-лимфоциты HBV - вирус гепатита B HCV - вирус гепатита С В соответствии с современной классификацией, принятой на конференции в Чапел-Хилл (США) в 2012 г., первичные системные васкулиты разделяют на группы в зависимости от диаметра поражаемых сосудов (см. рисунок) [1, 2]. В течение длительного времени прогноз при данных заболеваниях был неблагоприятным, особенно при васкулитах, ассоциированных с антителами к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), однако в последние десятилетия он значительно улучшился благодаря иммуносупрессивной терапии. Дальнейшие перспективы связывают с генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), применение которых создает основу для персонифицированной терапии системных васкулитов. При некоторых системных васкулитах, в частности при узелковом полиартериите и криоглобулинемическом васкулите, которые часто ассоциируются с вирусами гепатита В (HBV) и С (HCV), соответственно, стала возможной и этиотропная терапия, а широкая вакцинация против HBV- инфекции привела к значительному снижению количества новых случаев узелкового полиартериита [3, 4]. Методы лечения системных васкулитов активно изучаются в клинических исследованиях, в том числе рандомизированных контролируемых. В данной статье обсуждаются результаты исследований, посвященных основным васкулитам, поражающим крупные и мелкие сосуды. Васкулиты, поражающие крупные сосуды Гигантоклеточный артериит (ГКА) и артериит Такаясу (ТАК) характеризуются хроническим рецидивирующим гранулематозным воспалением стенки крупных и средних артерий. Препаратами первой линии при обоих заболеваниях остаются глюкокортикостероиды (ГКС), однако рецидивирующее течение васкулита и/или развитие нежелательных явлений при применении этих препаратов обосновывает присоединение цитостатиков, прежде всего метотрексата (МТ) [5]. Реже применяют азатиоприн или циклофосфамид, эффективность которых при васкулитах с поражением крупных сосудов изучена недостаточно. В наших исследованиях у 115 пациентов с ГКА и 128 больных ТАК частота применения цитостатиков составила 30,4 и 48,0% соответственно (примерно в 2/3 случаев мы использовали МТ) [6, 7]. Даже комбинированная терапия ГКС и иммунодепрессантами не всегда позволяет достичь стойкой ремиссии системного васкулита, что делает необходимым поиск альтернативных методов лечения [8]. Гигантоклеточный васкулит. Современные подходы к лечению ГКА недавно обобщены в рекомендациях французской группы по изучению васкулитов с поражением крупных сосудов (GEFA) [9]. В них, в частности, указана нецелесообразность применения ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) при ГКА, так как эффективность инфликсимаба, этанерцепта и адалимумаба при этом заболевании не подтверждена в рандомизированных клинических исследованиях [10-12]. Напротив, тоцилизумаб, блокирующий рецепторы интерлейкина-6 (ИЛ-6), в нескольких сериях наблюдений и небольших клинических исследованиях у пациентов с ГКА вызывал уменьшение воспалительных изменений и оказывал стероидсберегающее действие [13-16]. Недавно завершено крупное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование GiACTA, в котором изучалась эффективность подкожного введения тоцилизумаба (162 мг один раз в неделю или в 2 нед) в сочетании с ГКС у 251 пациента с ГКА. Пациенты группы плацебо получали только ГКС в течение 26 или 52 нед. Через 1 год частота ремиссии в двух группах тоцилизиумаба составила 53-56%, а в группах плацебо (монотерапия ГКС) - всего 14-18% (p<0,0001). При этом частота побочных эффектов была сопоставимой в группах сравнения [17]. Результаты этого исследования указывают на возможность применения тоцилизумаба у больных ГКА не только в качестве препарата второй, но и первой линии, например, при наличии сопутствующих заболеваний, когда необходимо быстро снизить дозы ГКС [16]. Учитывая эффективность воздействия на ИЛ-6 при ГКА, планируется изучение эффективности и безопасности человеческих моноклональных антител IgGκ к ИЛ-6 - сирукумаба в рандомизированном двойном слепом исследовании у 204 пациентов с ГКА (SIRRESTA). Еще одним ГИБП, потенциально эффективным при ГКА, является устекинумаб, ингибирующий ИЛ-12/23. В открытом неконтролируемом исследовании у 12 пациентов с ГКА, рефрактерным к стандартной иммуносупрессивной терапии, применение устекинумаба оказалось эффективным в профилактике рецидивов васкулита и позволило значительно снизить дозу ГКС [18]. Осенью 2016 г. начато открытое исследование устекинумаба, в которое планировалось включить 20 пациентов с ГКА (UGCA, NCT02955147). Недавно опубликованы результаты двойного слепого рандомизированного исследования, в котором абатацепт (белок, состоящий из внеклеточного домена антигена-4-цитотоксических Т-лимфоцитов, связанного с модифицированным Fc- фрагментом IgG1 человека) достоверно превосходил плацебо по эффективности в профилактике рецидивов васкулита у 41 больного ГКА [19]. Таким образом, у пациентов с ГКА по крайней мере четыре ГИБП могут найти применение в качестве препаратов первой или скорее второй линии - тоцилизумаб, абатацепт, сирукумаб и устекинумаб. С одной стороны, клиническое значение стероидсберегающего эффекта данных препаратов очевидно у пожилых пациентов, у которых существенно увеличивается риск развития остеопороза, инфекций и других осложнений терапии ГКС, однако, с другой стороны, необходимо учитывать высокую стоимость терапии ГИБП. Кроме того, ГИБП могут вызывать серьезные побочные эффекты, в частности инфекции, что является дополнительным аргументом в пользу более «взвешенного» отношения к их применению у пациентов с ГКА, которые в целом достаточно хорошо отвечают на лечение ГКС в относительно невысоких дозах. В настоящее время одним из основных показаний к назначению ГИБП может служить рецидивирующее течение ГКА, несмотря на стандартную иммуносупрессивную терапию, особенно при наличии побочных эффектов ГКС, ограничивающих их применение. Какому препарату отдать предпочтение, судить сложно. Вероятно, начинать лечение ГИБП следует с тоцилизумаба, учитывая наибольший опыт его изучения в клинических исследованиях. Важное значение имеет разработка методов оценки эффективности иммуносупрессивной терапии, учитывая недостаточную информативность стандартных показателей, в том числе лабораторных (СОЭ, С-реактивный белок - СРБ). По нашему мнению, с этой целью может быть использована позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с 18-фтордезоксиглюкозой (18-ФДГ), хотя алгоритмы определения активности заболевания нуждаются в дальнейшей разработке [20]. Артериит Такаясу. В отличие от ГКА ингибиторы ФНО-α эффективны по крайней мере у некоторых пациентов с ТАК. Еще в 2004 г. опубликованы успешные результаты пилотного исследования этанерцепта и инфликсимаба у 15 больных ТАК [21]. С. Comarmond и соавт. [22] обобщили опыт применения ингибиторов ФНО-α в различных сериях наблюдений и исследованиях у 84 больных ТАК. Средняя продолжительность наблюдения составила 10 мес, при этом у 37% пациентов достигнута полная ремиссия васкулита, предполагавшая отмену ГКС, а у 53,5% - частичная ремиссия, т.е. отсутствие активности заболевания на фоне приема низких доз ГКС. Мы применяли ингибиторы ФНО-α (инфликсимаб, адалиумаб, цертолизумаба-пегол), в том числе длительно (до 10 лет), у 22 больных ТАК, которые были рефрактерными к стандартной иммунодепрессивной терапии [23, 24]. В целом лечение этими препаратами было достаточно безопасным и позволяло добиться уменьшения признаков активности васкулита и снизить поддерживающую дозу ГКС. В качестве препарата второй линии как при неэффективности цитостатиков, так и ингибиторов ФНО-α обсуждается возможность применения тоцилизумаба [25], учитывая важную роль ИЛ-6 в патогенезе заболевания и корреляцию его концентрации с активностью васкулита [26]. В 2008 г. описан один из первых случаев успешного применения тоцилизумаба у пациентки с ТАК и язвенным колитом, у которой была неэффективна терапия ГКС и различными иммунодепрессантами [27]. Впоследствии эффективность препарата показана в небольших исследованиях (n=22 и n=49), в частности отмечено значительное снижение уровней маркеров воспаления и отсутствие прогресссирования стенозов, в этой связи удавалось значительно снизить дозу ГКС, однако разницы в эффективности между ингибитором ФНО-α и тоцилизумабом не было [25, 28]. Профиль безопасности ингибиторов ФНО-α и тоцилизумаба в целом сходный, однако, по нашим данным, у ряда пациентов происходит обострение каротодиний сразу после начала лечения тоцилизумабом. Как и при ГКА, в качестве альтернативного ГИБП предлагалось применение абатацепта, однако в рандомизированном двойном слепом исследовании у 34 больных ТАК он не снижал риск развития рецидива по сравнению с плацебо [29]. ТАК часто характеризуется рецидивирующим течением, поэтому больные обычно нуждаются в длительной терапии ГКС и иммуносупрессивными средствами, которая сопровождается различными побочными эффектами. В связи с этим разработка новых методов лечения ТАК имеет даже большее значение, чем ГКА. Трудности изучения эффективности и безопасности ГИБП у больных ТАК, с одной стороны, связаны с редкостью этого заболевания, которая препятствует проведению адекватных рандомизированных клинических исследований. С другой стороны, оценка результатов иммуносупрессивной терапии у больных ТАК представляет собой достаточно сложную задачу, так как общепринятые маркеры воспаления у таких пациентов часто оказываются недостаточно информативными [7, 30]. В последние годы для оценки активности васкулита и динамики стенозирующего поражения сосудов используют, соответственно, позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с 18-ФДГ и магнитно-резонансную ангиографию (МР-ангиографию). Последняя, по-видимому, позволяет определить не только степень стенозов различной локализации, но и выраженность воспалительных изменений [31]. Однако пока остается неясным, можно ли использовать результаты этих методов в качестве критериев эффективности иммуномодулирующей терапии у больных ТАК [32]. ХГС-ассоциированный криоглобулинемический васкулит Криоглобулинемический васкулит относится к иммунокомплексным васкулитам, в патогенезе которого участвуют циркулирующие криоглобулины, осаждающиеся in vitro при температуре ниже 37ºС [33]. Наиболее частой причиной развития вторичной криоглобулинемии являются инфекции, прежде всего хронический гепатит С [34]. По данным отечественных и зарубежных исследований, криоглобулинемия встречается у 40-60% пациентов c HCV-инфекцией, однако криоглобулинемический васкулит развивается значительно реже - в 5-10% случаев [35-37]. Иммуносупрессивная терапия при криоглобулинемическом васкулите, в том числе ассоциированным с HCV, предполагает применение ГКС [38], а при наличии тяжелого поражения почек, нервной системы и язвенно-некротического поражения кожи - ритуксимаба, эффективность которого при этом заболевании установлена в рандомизированных контролируемых исследованиях [39]. Перспективы в лечении HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита связывают с эрадикацией HCV под действием противовирусных препаратов. Например, в исследовании, проводившемся в нашей клинике, показано, что применение пегилированного интерферона-α/рибавирин ± ритуксимаба позволяет снизить частоту рецидивов криоглобулинемического васкулита [36]. D. Saadoun и соавт. [40] наблюдали полный или частичный регресс клинических признаков HCV- криоглобулинемического васкулита у 56,5 и 43,5% пациентов соответственно, достигших стойкого вирусологического ответа при лечении пегилированным интерфероном-α и рибавирином в сочетании с ингибиторами протеазы HCV телапревиром или боцепривиром. Разработка новых препаратов прямого противовирусного действия позволяет отказаться от применения интерферона-α, который вызывает многочисленные побочные эффекты и может провоцировать обострение системного васкулита. В 2016 г. опубликованы результаты небольшого открытого проспективного исследования VASCUVALDIC, в котором изучалась эффективность софосбувира в сочетании с рибавирином у 24 пациентов с HCV- ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом [41]. Частота стойкого вирусологического ответа составила 74%, а ремиссия васкулита была достигнута у 86,9% больных. Сходные результаты получены и в другом неконтролируемом исследовании у 64 больных с HCV-ассоциированной криоглобулинемией (29 больных) или криоглобулинемическим васкулитом (35 больных), которым назначали препараты прямого противовирусного действия (54 пациента) и интерфероновую терапию (10 пациентов) [42]. В настоящее время эффективность безинтерфероновых схем противовирусной терапии изучается в исследовании VASCUVALDIC 2 (NCT02856243), в которое планируется включить около 120 пациентов с HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом. Недостатком проведенных исследований является относительно короткий срок наблюдения, который не позволяет судить об устойчивости ремиссии криоглобулинемического васкулита. Описаны рецидивы заболевания после успешной противовирусной терапии [43, 44]. Тем не менее, препараты прямого противовирусного действия сегодня являются основой лечения HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита, хотя при более тяжелом течении заболевания их приходится сочетать с ГКС и/или ритуксимабом. Нельзя исключить, что более широкое применение современных противовирусных препаратов для лечения хронического гепатита С в общей популяции приведет к значительному снижению заболеваемости HCV- криоглобулинемическим васкулитом [45]. АНЦА-ассоциированные васкулиты АНЦА-ассоциированные васкулиты (ААВ) - группа системных васкулитов, характеризующихся наличием АНЦА и некротизирующим поражением мелких сосудов, преимущественно почек и легких. ААВ включают в себя три нозологические формы - гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) [1, 2]. Для выявления АНЦА могут быть использованы иммуноферментный анализ (ELISA) и иммунофлюоресцентный метод. Наш опыт обследования 284 пациентов с различными ААВ свидетельствует о том, что для определения АНЦА и их специфичности (антитела к протеиназе-3 и миелопероксидазе) достаточно применения иммуноферментного метода (табл. 1) [46]. Сходной точки зрения сегодня придерживаются и некоторые зарубежные исследователи [47]. Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит. Применение циклофосфамида в сочетании с высокими дозами ГКС привело к значительному увеличению 5-летней выживаемости больных ААВ примерно с 20 до 80% [48, 49]. Многолетний опыт наблюдения 242 пациентов с ГПА в нашей клинике показал, что за последние 40 лет смертность от этого васкулита снизилась почти в 2 раза (с 7,9 до 4,3 на 100 пациенто-лет), при этом клинические проявления заболевания существенно не изменились. Обращает на себя внимание значительное изменение структуры причин смертности больных ГПА, прежде всего увеличение доли осложнений иммуносупрессивной терапии и снижение доли терминальной уремии [50]. Циклофосфамид характеризуется высокой токсичностью (геморрагический цистит и рак мочевого пузыря, лимфопролиферативные заболевания, миелодисплазия, бесплодие), поэтому продолжались поиски более безопасных и эффективных режимов терапии ААВ [50- 52]. Так, в исследовании CYCLOPS показано, что при индукции ремиссии ААВ альтернативой пероральному приему циклофосфамида может служить внутривенное его введение (15 мг/кг каждые 2 нед в течение первых 6 нед, а затем каждые 3 нед), позволяющее уменьшить кумулятивную дозу препарата [53, 54]. Позднее в исследовании CYCAZAREM установлено, что после достижения ремиссии циклофосфамид может быть заменен на менее токсичный азатиоприн [55]. Соответственно, сегодня индукционную терапию циклофосфамидом и ГКС у больных ГПА и МПА продолжают в течение 3-6 мес, а затем переводят пациентов на длительную поддерживающую терапию азатиоприном и низкими дозами ГКС (не менее 2 лет). Вместо циклофосфамида для индукции ремиссии ААВ можно использовать ритуксимаб, эффективность которого у пациентов с ГПА и МПА установлена в двух рандомизированных контролируемых исследованиях [56, 57]. В отличие от циклофосфамида, ритуксимаб не ухудшает репродуктивную функцию, поэтому в первую очередь его целесообразно применять у пациентов более молодого возраста. Кроме того, эффективность ритуксимаба выше у пациентов с рецидивом ААВ [58, 59]. В настоящее время ритуксимаб все чаще назначают и для поддерживающей терапии (500 мг каждые 6 мес), так как в исследовании MAINRITSAN он имел определенные преимущества перед азатиоприном по эффективности в профилактике рецидивов васкулита [60]. По данным регистра пациентов с ААВ (n=50), созданном в России, ритуксимаб чаще всего назначали при рефрактерном течении васкулита (34%) и высокой активности заболевания (36%), реже - при непереносимости терапии цитостатиками. У 92% пациентов, наблюдавшихся более 12 мес, сохранялись признаки медикаментозной ремиссии [61, 62]. В нашей клинике наблюдается более 100 пациентов, получавших ритуксимаб. При проведении индукционной терапии этим препаратом полная ремиссия достигнута в течение 3 мес у 70% больных, а при лечении циклофосфамидом и ГКС - у 49,2%. Однако общая частота нежелательных явлений, прежде всего инфекций, была сопоставимой в двух группах [63]. Интерпретировать полученные данные следует осторожно, так как они получены при ретроспективном анализе. Больным с быстропрогрессирующим гломерулонефритом и геморрагическим альвеолитом рекомендуется применение плазмафереза в дополнение к иммуносупрессивной терапии, хотя вопрос об эффективности этого метода лечения в отдаленные сроки остается открытым [58]. Ответ на него, возможно, будет получен в крупном исследовании PEXIVAS, в которое включено около 700 пациентов с тяжелым ГПА и МПА. Завершение этого исследования запланировано на 2018 г. (табл. 2). В настоящее время проводится несколько клинических исследований, в которых уточняются оптимальные режимы иммуносупрессивной терапии, предполагающей применение ритуксимаба. Например, в исследовании LoVAS оценивали эффективность индукционной терапии ритуксимабом в сочетании с более низкими дозами ГКС (0,5 мг/кг/сут, что в два раза ниже рекомендуемой - 1 мг/кг/сут) и возможность отмены этих препаратов в течение 6 мес. Возможность применения ГКС в более низких дозах изучается также в упомянутом выше исследовании PEXIVAS, в котором у части пациентов планируется использовать их в уменьшенной вдвое дозе как для индукционной, так и поддерживающей терапии [64]. В исследовании TAPIR примерно у 60 пациентов с ААВ планируется оценить возможность более быстрой отмены ГКС после достижения ремиссии системного васкулита. В открытом многоцентровом исследовании MAINRITSAN2 изучается эффективность применения ритуксимаба в зависимости от концентрации CD19-лимфоцитов или АНЦА по сравнению со стандартным режимом - 500 мг каждые полгода - у 166 пациентов с ГПА или МПА (см. табл. 2). В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BREVAS оценивается эффективность поддерживающей терапии белимумабом в комбинации с азатиоприном у больных ГПА и МПА (в нашей клинике в это исследование было включено около 20 пациентов с ААВ). Белимумаб - это моноклональные антитела к BAFF - фактору, активирующему В- лимфоциты (B cell activating factor) [65], который регулирует созревание В-лимфоцитов, пролонгирует их выживаемость, а также последующую продукцию антител [66, 67]. Белимумаб дополняет действие ритуксимаба, так как истощение В-лимфоцитов под действием последнего сопровождается компенсаторным увеличением секреции BAFF [65]. Перспективным направлением в лечении ААВ считают ингибирование системы комплемента, в частности эффектов С5а, который является мощным провоспалительным медиатором и активирует нейтрофилы через C5aR/CD88 [68]. В нескольких клинических исследованиях (CLASSIC, CLEAR) показана эффективность ингибитора С5а рецепторов (ССХ168) у пациентов с ААВ, при этом во 2-й фазе клинических исследований (CLEAR) отмечены не только снижение активности васкулита, но и выраженный стероидсберегающий эффект этого препарата [69, 70]. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ABROGATE изучаются эффективность и безопасность абатацепта у 120 больных ГПА рецидивирующего течения, но без тяжелого поражения внутренних органов. Мы располагаем наблюдением успешного применения бортезомиба при ААВ с поражением почек [71]. Бортезомиб - это ингибитор протеасомы 26S, вызывающий деплецию плазматических клеток и использующийся для лечения миеломы. Таким образом, иммуносупрессивная терапия существенно улучшила прогноз пациентов с ГПА и МПА. В течение последних несколько лет значительно увеличилась роль ритуксимаба в лечении ААВ. В настоящее время этот препарат применяют не только для индукции ремиссии системного васкулита, но и для поддерживающей терапии. По эффективности он имел определенные преимущества перед циклофосфамидом у пациентов с рецидивом ААВ, а также перед азатиоприном у больных, достигших ремиссии системного васкулита. В отличие от циклофосфамида, ритуксимаб не вызывает бесплодие, что обосновывает его применение у пациентов репродуктивного возраста. Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом. Длительное время ЭГПА рассматривался как астматический вариант узелкового полиартериита [72, 73], однако в настоящее время его относят к ААВ [2, 73]. Однако ЭГПА значительно отличается от других ААВ, в том числе наличием бронхиальной астмы практически у всех пациентов, более частым поражением сердца (по нашим данным до 21,5%) и более редким поражением почек. АНЦА выявляют только у 30-40% пациентов с ЭГПА, а основным лабораторным маркером является высокая эозинофилия [74, 75]. Причиной некоторых проявлений ЭГПА может быть эозинофильная инфильтрация тканей (например, миокардит, инфильтраты в легких), а не васкулит. V. Cottin и соавт. [76] недавно показали, что у 59% из 157 пациентов с диагнозом ЭГПА отсутствовали достоверные признаки полиангиита, несмотря на наличие системных проявлений. По мнению авторов, следует пересмотреть классификационные критерии ЭГПА и рассматривать отдельно системный васкулит и гиперэозинофильную астму с внелегочными проявлениями, связанными с эозинофильной инфильтрацией тканей. В 2014 г. рабочей группой под эгидой European Respiratory Society и Foundation for the Development of Internal Medicine in Europe разработаны рекомендации по лечению ЭГПА [77]. Для оценки прогноза и выбора тактики лечения у больных с ЭГПА применяют индекс FFS (Five-Factor-Score), который включает в себя 5 основных прогностических признаков: возраст старше 65 лет, поражение сердца и желудочно-кишечного тракта (например, инфаркт или желудочно-кишечное кровотечение), концентрация креатинина сыворотки крови более 150 мкмоль/л и отсутствие поражения ЛОР-органов. Если величина FFS составляет 0, то для индукционной терапии применяют только ГКС (исследования CHUSPAN 1, 2), а при наличии хотя бы одного неблагоприятного прогностического фактора (FFS≥1) - ГКС сочетают с цитостатиком, в частности циклофосфамидом [78]. Следует отметить, что FFS не учитывает такие тяжелые проявления ААВ, как геморрагический альвеолит или множественный мононеврит, которые могут служить основанием для более «агрессивной» иммуносупрессивной терапии [79]. Перспективным направлением является применение ритуксимаба при ЭГПА, хотя в России и в мире данные ограничены и представлены отдельными клиническими наблюдениями или сериями случаев. A. Mohammad и соавт. [80] обобщили опыт применения ритуксимабом в четырех клиниках у 41 пациента с ЭГПА рецидивирующего течения. Через 12 мес ремиссия достигнута у 49% из них. Мы использовали ритуксимаб у 6 пациентов с ЭГПА, которые не ответили на стандартную иммуносупрессивную терапиию. Ремиссия достигнута у всех пациентов, в том числе полная - у четырех [81]. Приведенные данные обосновывают дальнейшее изучение эффективности и безопасности ритуксимаба у пациентов с ЭГПА. В отличие от ГПА и МПА при этом заболевании его следует считать резервным препаратом. Учитывая ключевую роль эозинофилов в патогенезе ЭГПА, предполагалось, что ГИБП, влияющие на созревание и функцию этих клеток, будут эффективны при данном васкулите. Хотя количество исследований ограничено, их результаты можно трактовать как неоднозначные. В частности, омализумаб - моноклональные антитела к IgE - изучали у 17 пациентов ЭГПА. Первичным критерием эффективности препарата считали уменьшение приступов удушья и отсутствие рецидивов синусита. Соответственно, в этом исследовании оценивали эффективность омализумаба в лечении скорее гиперэозинофильной бронхиальной астмы, чем ЭГПА [82]. Такие симптомы, как поражение кожи, миалгии, артралгии и легочные инфильтраты, купированы после назначения омализумаба только у 3 из 7 пациентов. Неожиданным результатом терапии у 2 пациентов стало развитие ретробульбарного неврита зрительного нерва на фоне снижения дозы ГКС. Генез этого осложнения остался неясным [83]. Таким образом, омализумаб нельзя рекомендовать для лечения ЭГПА, по крайней мере АНЦА-положительного [82]. Более эффективным препаратом может оказаться меполизумаб (моноклональные антитела к ИЛ-5), который, по-видимому, оказывает влияние на течение не только бронхиальной астмы, но и системного васкулита [82]. В настоящее время эффективность и безопасность меполизумаба изучаются в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом 52-недельном исследовании у 130 пациентов с рецидивирующим ЭГПА, рефрактерным к стандартной иммуносупрессивной терапии [82]. Таким образом, в отличие от ГПА и МПА, у некоторых пациентов с ЭГПА возможно применение монотерапии ГКС. Циклофосфамид для индукционной терапии следует применять при наличии поражения почек или сердца, тяжелой полиневропатии и других неблагоприятных прогностических факторов, а также при недостаточной эффективности монотерапии ГКС. Польза ГИБП, в том числе ритуксимаба, ингибиторов IgE и ИЛ-5, требует дальнейшего изучения (табл. 3). Заключение Основой лечения системных васкулитов остается применение иммуносупрессивных препаратов, хотя в некоторых случаях, в частности при HCV-ассоциированном криоглобулинемическом васкулите и HBV-ассоциированном узелковом полиартериите, стала возможной этиотропная терапия. Лечение системных васкулитов перестает быть эмпирическим благодаря увеличению количества рандомизированных контролируемых исследований, которые проводятся даже у пациентов с самыми редкими формами заболеваний этой группы, такими как ТАК и ЭГПА. Как и в ревматологии в целом, в лечении системных васкулитов возрастает роль ГИБП. Например, недавно в разных странах мира, включая Россию, ритуксимаб официально разрешен к применению в качестве препарата первой линии для индукционной терапии ГПА и МПА. Учитывая положительные результаты крупного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (GiACTA), в ближайшее время можно ожидать регистрации тоцилизумаба для лечения ГКА. Следует учитывать, что более широкое применение ГИБП, в том числе как препаратов первой линии, приведет к значительному увеличению затрат на лечение системных васкулитов, но не гарантирует улучшение ближайших и отдаленных исходов. При этом показания для назначения ГИБП четко не определены, в частности при васкулитах, поражающих крупные сосуды, при которых бывает сложно оценить активность заболевания в связи с недостаточной информативностью стандартных лабораторных показателей воспаления. Это диктует необходимость дальнейшего изучения диагностического значения дополнительных методов исследования, таких как ПЭТ-КТ или МР-ангиография. Необходимо учитывать, что ответ на лечение разными ГИБП отличается у пациентов с различными формами системных васкулитов, что создает основу для персонифицированной терапии этих заболеваний.

About the authors

P I Novikov

Sechenov First Moscow State Medical University

A S Zykova

Lomonosov Moscow State University

Email: ansezy@gmail.com

S V Moiseev

Sechenov First Moscow State Medical University; Lomonosov Moscow State University

References

Supplementary files