Multiple calcifying aponeurotic fibroma: case report and review of the literature

Full Text

Кальцифицирующая апоневротическая фиброма (КАФ) в мировой литературе описывается как редко встречающееся заболевание неизвестной этиологии из группы мезенхимальных опухолей, сопровождающееся появлением плотных медленнорастущих безболезненных подвижных образований размером до 3 см в области апоневрозов, сухожилий, фасций дистальных отделов конечностей (как правило, одной). Данное заболевание встречается в разных возрастных группах, наиболее часто описано у детей и подростков с пиком заболеваемости в возрасте от 8 до 14 лет и превалированием лиц мужского пола (до 70% в одной серии больных [1]), однако в литературе представлены публикации, когда возникновение КАФ отмечалось у взрослых и пожилых (наиболее поздний возраст - 69 лет) пациентов [1-5]. В 1953 г. L.E. Keasbey [2] впервые описала новообразование с фиброзной структурой и зонами кальцификации, возникающее преимущественно у детей на дистальных отделах конечностей, и дала ему название ювенильной апоневротической фибромы. Впоследствии, в 1961 г., L.E. Keasbey и N.A. Fanslelau [3] описали случаи возникновения данной патологии в более старших возрастных группах и описали заболевание как апоневротическую фиброму. С 1983 г. в переиздаваемой монографии «Опухоли мягких тканей» используется общепринятый для этого заболевания термин - «кальцифицирующая апоневротическая фиброма», - и рассматривается оно в разделе фиброзных опухолей [1]. Гистологическая картина КАФ характеризуется фиброматозными веретенообразными клеточными элементами, очагами кальцификации, зонами формирования хрящевой ткани с эпителиоидными клетками [6]. L.E. Keasbey [2] выделила две гистологические стадии развития КАФ: 1-я стадия - инфильтративный рост фибромы, кальцификация либо совсем не выражена, либо выражена в слабой степени (данная стадия характерна для КАФ, возникающей у детей и подростков); 2-я стадия - фиброма приобретает четкие границы, более компактную, узловую форму, присутствует выраженная кальцификация, происходит формирование зон хрящевой ткани (данная стадия характерна для КАФ средних и старших возрастных групп). При иммуногистохимическом исследовании КАФ положительна на виментин, CD99, CD68, мышечно-специфический актин, гладкомышечный актин, CD34, CD57, EMA, S100-протеин, рецептор прогестерона [7]. В подавляющем большинстве случаев КАФ возникает на дистальных отделах конечностей, однако опухолевые образования описывались в области локтевых, коленных суставов, ягодиц, а также черепа, особенно в случаях развития опухоли у взрослых [1]. Мы встретили несколько публикаций случаев нетипичных локализаций КАФ. В 1996 г. B.A. Murphy и соавт. опубликовали случай КАФ, возникшей в пояснично-крестцовой области [8]. В 1998 г. J.F. Fetsch и M. Miettinen привели описание 22 случаев КАФ, при которых среди локализаций опухолей были область спины, коленных суставов, бедер, предплечий, локтевых суставов [7]. В 2007 г. M. Oruc и соавт. [9] описали КАФ в области черепа, а в 2008 г. S.I. Yura и соавт. [10] описали случай возникновения КАФ в области шеи. При анализе мировой литературы мы не встретили случаев КАФ, при которых возникало бы более трех узлов у одного пациента, а также не описано случаев, при которых данная опухоль локализовалась бы у одного пациента в нескольких анатомических областях и сопровождалась лихорадочными реакциями, значительной потерей массы тела, выраженной воспалительной активностью и наличием моноклональной секреции IgGκ в сыворотке и BJκ в моче. В данной статье мы приводим описание уникального, с нашей точки зрения, клинического случая КАФ с множественными локализациями узлов в разных анатомических областях, включающих также и внутренние органы. Пациент К., 52 лет, поступил в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с жалобами на множественные подкожные узлы, ограничение подвижности во всех суставах, осиплость голоса, поперхивание пищей, нарушение походки, слабость, периодически возникающий субфебрилитет, купирующийся на фоне гормональной терапии. Из анамнеза: с 2012 г. появились боль и ограничение движений в лучезапястных, голеностопных, локтевых суставах, коленных суставах, подкожные узелки в области локтевых суставов, отечность век и ксантелазмы. В анализах от 2013 г.: Hb - 122 г/л, л. - 4,8∙109, тр. - 530∙109, СОЭ - 15 мм/ч (норма - 0-10 мм/ч), уровень С-реактивного белка (СРБ) - 44 мг/л (норма - 0-5 мг/л), ревматоидный фактор (РФ) - отр., IgA - 0,4 г/л (норма - 1,0-4,9 г/л), IgМ - 1,2 г/л (норма - 0,5-3,2 г/л), IgG - 24 г/л (норма - 8-17 г/л), общий белок - 80 г/л, кальций - 2,6 ммоль/л (норма - 2,2-2,65 ммоль/л). При рентгенографии кистей и стоп эрозивного процесса не обнаружено. Установлен диагноз серонегативного ревматоидного артрита с подкожными ревматоидными узелками, начато лечение метотрексатом в подкожной форме в дозе 10 мг/нед с последующим увеличением до 15 мг/нед, метилпреднизолоном внутрь 4 мг/сут с последующим увеличением дозы до 12 мг/сут без выраженного положительного эффекта, дважды проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном внутривенно (в/в) с кратковременным улучшением в виде снижения болей в суставах и нормализации температуры тела. С 2013 г. на рентгенограммах обнаруживается кальцификация периартикулярных мягких тканей суставов. В 2014 г. в анализах: Hb - 123 г/л, тр. - 426∙109, л. - 10,7∙109, СОЭ - 33 мм/ч (норма - до 15 мм/ч), СРБ+, IgA - 0,3 г/л, IgМ - 1,4 г/л, IgG - 20,6 г/л (в гамма-зоне М-градиент), общий белок и электролиты в норме. С 2013 по 2016 г. похудел на 25 кг (с 90 до 65 кг), появились множественные плотные подкожные образования по всему телу, конечностям с контрактурами суставов, изменились осанка и походка, появилась осиплость голоса. При обследовании в 2015 г.: Hb - 110 г/л, СОЭ - 37 мм/ч (по Панченкову), СРБ - 46 мг/л, в биохимическом анализе крови - без видимой патологии, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и РФ - отр., антинуклеарный фактор (АНФ) - 1/160, антитела к двуспиральной ДНК - норма, паратгормон - 1,99 пмоль/л (норма - 1,6-6,9). Учитывая нетипичное для ревматоидного артрита течение заболевания и отсутствие характерных рентгенологических изменений со стороны суставов на протяжении 3 лет заболевания, больной после консультации госпитализирован в НИИР им. В.А. Насоновой для уточнения диагноза. При осмотре: пациент пониженного питания; множественные безболезненные подкожные образования до 3-4 см вдоль фасций по всему телу, конечностям, на лице, а также в периартикулярных мягких тканях суставов со сгибательными контрактурами коленных суставов, ксантелазмы, уплотнение и узелки в области век и височных областей, ограничение движений в шейном отделе позвоночника; дисфония, дисфагия; ограничение движений век и затруднение при открывании рта (рис. 1, cм. на цветной вклейке). Пальпировались плотные, бугристые, увеличенные в размерах поднижнечелюстные слюнные железы. Периферические лимфатические узлы не увеличены. При обследовании в стационаре НИИР: общий и биохимический анализ крови: л. 10-8-10∙109, СОЭ - 12-25-10-17 мм/ч (по Панченкову), бета-глобулин - 16,15% (норма - 8-15%), кальций - 2,44 ммоль/л (норма - 2,1-2,62 ммоль/л). Общий анализ мочи, анализ суточной мочи: без отклонений от нормы. В иммунологическом анализе крови: СРБ - 65-50-8-26 мг/л (норма - до 5 мг/л), РФ, АНФ, анти-Jo-1, антинейтрофильные цитоплазматические антитела, IgG, IgM, IgG4 - в пределах нормы; IgA - 0,3 г/л (норма - 1,0-4,9). Учитывая гипербетаглобулинемию, обнаружение М-градиента в анамнезе, дефицит уровня IgA, было выполнено иммунохимическое исследование белков крови и мочи, по результатам которого обнаружена моноклональная секреция IgGκ (9,9 г/л в крови) и белка Бенс-Джонса κ в моче (BJκ; 0,05 г/сут), вторичная гипогамма-глобулинемия (снижение поликлональных IgG, IgA). Подтверждение наличия моноклональной секреции IgGκ в крови и белка BJκ в моче послужило показанием для исключения множественной миеломы и AL-амилоидоза. Миелограмма: костный мозг клеточный. Плазматические клетки составляют 4-7,4%. Иммунофенотипирование пунктата костного мозга: плазматические клетки костного мозга характеризуются аберрантным фенотипом CD45+CD19-CD56-CD117CD20+. Таким образом, множественная миелома не была подтверждена. Денситометрия: минеральная плотность кости (МПК) в позвонках LI-IV = -2,0 SD (остеопения), в проксимальном отделе левой бедренной кости = -2,7 SD (остеопороз), в шейке левой бедренной кости = -4,3 SD (остеопороз). Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) правого коленного сустава, черепа: множественные периартикулярные, располагающиеся вдоль апоневрозов кальцинаты мягких тканей, коленного сустава с кальцинатами тела Гоффа, периартикулярных мягких тканей, суставные поверхности ровные, нет дефектов костной ткани; в мягких тканях черепа, больше в височных областях, век, лицевого скелета, в мягких тканях дна рта, языка, в проекции гортани и мягких тканях гортани - кальцинаты; поражения костей черепа нет, кальциноз склеры глаз (рис. 2, 3, cм. на цветной вклейке). По результатам ультразвукового исследования (УЗИ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) суставов синовитов и патологии суставных поверхностей, включая эрозии, не выявлено. Эхокардиография (ЭхоКГ): кальциноз стенок аорты, дилатация левого предсердия, систолическая функция миокарда удовлетворительная, утолщение миокарда задней стенки левого желудочка, миокард межжелудочковой перегородки с гиперэхогенными включениями (мелкие кальцинаты?); кальциноз створок аортального, митрального и трикуспидального клапанов; незначительное уплотнение листков перикарда. С целью верификации диагноза проводится биопсия подкожных образований с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием. Микроскопия подкожного образования правого локтевого сустава: гистологическая картина кальцифицирующей апоневротической фибромы с наличием гигантских многоядерных клеток типа остеокластов вокруг отложений солей кальция. Микроскопия образований области века и левого локтя, подчелюстной слюнной железы (рис. 4, cм. на цветной вклейке): гистологическая картина изменений соответствует кальцифицирующей апоневротической фиброме. Иммуногистохимическое исследование образований области века и левого локтя: виментин+, CD99+, CD68+, мышечно-специфический актин+; морфоиммуногистохимическая картина соответствует кальцифицирующей апоневротической фиброме. Также, учитывая наличие ксантелазм, плотных, увеличенных, бугристых поднижнечелюстных слюнных желез, моноклональной секреции, исключался AL-амилоидоз; окраска биоптата поднижнечелюстной слюнной железы на амилоид дала отрицательный результат. МСКТ органов грудной клетки: образование в SIII правого легкого (кальцинат под вопросом), требующее контроля через 3-4 мес; кальциноз аорты, коронарных артерий; кальцинаты в проекции периартикулярных мягких тканей плечевых суставов, в диафрагме. На основании данных проведенного обследования установлен диагноз: множественная кальцифицирующая апоневротическая фиброма с поражением мягких тканей верхних, нижних конечностей, туловища, головы и шеи. Моноклональная гаммапатия неуточненного происхождения (IgGκ - 9,9 г/л в сыворотке и BJκ в моче - 0,05 г/сут). Остеопороз смешанного генеза. Обсуждение Нами представлено описание уникального случая множественной кальцифицирующей апоневротической фибромы, подтвержденной клиническим течением, рентгенорадиологическим, морфологическим и иммуногистохимическим методами исследования. В ходе дифференциально-диагностического поиска исключался широкий круг заболеваний, которые могут сопровождаться образованием подкожных узлов. Ревматоидный артрит исключен на основании отрицательного анализа на РФ, АЦЦП, отсутствия типичных артритов на протяжении всего периода заболевания и характерных рентгенологических изменений, неудовлетворительного эффекта от противоревматической терапии в анамнезе, а также на основании гистологической картины подкожного образования, не характерной для ревматоидного узелка. Учитывая наличие узелков, ксантелазм, исключался мультицентрический ретикулогистиоцитоз, при котором наиболее часто поражаются дистальные межфаланговые суставы и процесс носит симметричный эрозивный характер, а также присутствуют характерные кожные высыпания и гистиоцитарная инфильтрация по данным биопсии образований, чего в нашем случае не наблюдалось; более того, моноклональная секреция не характерна для гистиоцитозов [11, 12]. Также, учитывая наличие ксантелазм, плотных бугристых увеличенных поднижнечелюстных слюнных желез и моноклональной секреции, требовалось исключить АL-амилоидоз и сочетание его с множественной миеломой, что сделано на основании данных рентгенорадиологических методов исследования, ЭхоКГ, изучения миелограммы и костного мозга, а также окраски биоптатов на наличие амилоида. Также следует подчеркнуть, что для AL-амилоидоза более характерна секреция λ-цепей (в нашем случае - κ-цепи), макроглоссия, а также не типично образование подкожных узлов и множественных кальцинатов [13, 14]. После получения результатов биопсии исключались заболевания, при которых может наблюдаться массивное отложение кальцинатов в органах и тканях [15]. Не получено и данных, свидетельствующих в пользу системной склеродермии, поскольку отсутствовали синдром Рейно, характерные кожные проявления, повышенные значения АНФ, интерстициальные изменения легких по данным КТ органов грудной клетки. Дерматомиозит/полимиозит исключались на основании отсутствия клинически выраженной мышечной слабости, повышения уровней трансаминаз и креатинфосфокиназы, характерных иммунологических маркеров, а также кальцинаты по данным МСКТ располагались не в мышцах, а в области апоневрозов и фасций. Кальцифилаксия в подавляющем большинстве случаев возникает на фоне почечной недостаточности и сопровождается массивным изъязвлением кожи и болезненным вскрытием кальцинатов, что также не имело места в нашем случае [16]. Гиперпаратиреоз исключен на основании отсутствия гиперкальциемии и нормальных уровней паратгормона в сыворотке. Туморозный кальциноз сопровождается массивным отложением кальция в мягких тканях периартикулярных областей, в подавляющем большинстве случаев возникает на фоне гемодиализа у пациентов с хронической почечной недостаточностью или гиперпаратиреоза, однако описаны и генетические варианты данной патологии, связанные с мутацией в гене фактора роста фибробластов-23 и сопровождающиеся гиперфосфатемией. Также иммуногистохимическая картина туморозного кальциноза отличается от таковой при КАФ и характеризуется позитивностью к тартрат-резистентной кислой фосфатазе, рецептору, активирующему фактор транскрипции ядерного фактора κB, и рецептору кальцитонина [17, 18]. Локализация кальцинатов не только в периартикулярных областях, отсутствие почечной патологии, нормальные уровни паратгормона, кальция и фосфора в нашем случае, а также результаты иммуногистохимического исследования позволяли отвергнуть предположение о туморозном кальцинозе. Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ПОФД) в подавляющем большинстве случаев дебютирует в детском возрасте, сопровождается врожденными скелетными аномалиями, и для нее, как и для всех вышеперечисленных нозологий, не характерна присутствующая в данном случае селективность в виде образования узлов в области апоневрозов, сухожилий и фасций [19, 20], что заставляет склоняться к диагнозу КАФ. В детском возрасте дифференциальная диагностика КАФ проводится с детским ладонным фиброматозом и подошвенным фиброматозом, синовиальной саркомой фиброзного типа, тогда как у взрослых и пожилых больных - с хондромой мягких тканей [1]. На I стадии развития КАФ, а также при изолированном поражении только верхних или нижних конечностей возможны ошибки при проведении дифференциальной диагностики, однако при появлении выраженной кальцификации гистологические проявления КАФ имеют отчетливые признаки, поэтому исключение этих патологий у нашего пациента не предоставляло трудностей. Однако, как мы уже упоминали ранее, в литературе не описано случаев КАФ, при которых у одного пациента возникало бы более трех узлов, как и случаев со столь разнообразными их локализациями. Также обращают на себя внимание наличие у нашего пациента моноклональной секреции и выраженная воспалительная активность заболевания (повышение СОЭ, уровня СРБ), что ранее не нашло отражения при описаниях КАФ, и на данный момент не представляется возможным судить, за счет чего при данной патологии может поддерживаться столь явное воспаление. Возможно предположить две причины поддержания воспалительной активности в нашем случае: постоянное образование новых подкожных узлов КАФ, когда на 1-й стадии присутствует умеренная инфильтрация в области образования узлов, и массивная кальцификация на 2-й стадии с реакцией иммунной системы и близлежащих тканей на образование чужеродных кальцинатов и микротравматизацию. Кроме того, у пациента выявилась моноклональная секреция IgGκ в крови и белка ВJκ в моче, что потребовало исключения множественной миеломы. Отсутствие гиперкальциемии, остеолитических очагов, плазматизации костного мозга позволило исключить данную патологию. Следует подчеркнуть, что даже при подтверждении диагноза множественной миеломы или АL-амилоидоза причина образования кальцинатов в области апоневрозов оставалась бы неясной. В мировой литературе также не описано случаев сочетания КАФ и моноклональной секреции, поэтому судить о патогенетической связи между данными явлениями не представляется возможным. Наличие у нашего больного уплотненных увеличенных поднижнечелюстных слюнных желез, моноклональной секреции, а также аберрантного иммунофенотипа клеток позволяет предположить возможность развития в дальнейшем у больного плазматической дискразии. Мы ранее описывали случай поздно диагностированного генерализованного AL-амилоидоза, когда значительное увеличение поднижнечелюстных слюнных желез за 10 лет предшествовало генерализации AL-амилоидоза, а следовательно, существуют тлеющие формы не только множественной миеломы, но и AL-амилоидоза, когда постановка диагноза задерживается на долгие годы от времени развития первых клинических проявлений и моноклональной секреции [21]. Несмотря на все особенности течения заболевания у нашего больного, диагноз КАФ подтвержден неоднократными морфологическими и иммуногистохимическими исследованиями биоптатов тканей различных локализаций. Крайне интересным представляется тот факт, что при столь выраженной кальцификации тканей уровни кальция, фосфора и паратгормона в сыворотке крови остаются в пределах нормы, при этом МПК ткани у пациента значительно снижена (остеопороз = -4,3 SD), что, вероятно, свидетельствует о некоем специфическом нарушении кальциевого метаболизма. В настоящее время, по данным мировой литературы, терапевтических подходов к лечению КАФ не существует, поскольку во всех случаях заболевание проявлялось единичными узлами, успешно применялись хирургические методики лечения [1-10], что в данном клиническом примере не представляется возможным. Учитывая вышесказанное, терапевтический подход в данном случае является в какой-то степени экспериментальным. Ввиду выраженного фиброза по данным биопсии узлов была начата терапия антифиброзным агентом D-пеницилламином, а также, ввиду присутствия выраженного остеопороза и существования положительного опыта лечения бисфосфонатами таких кальцифицирующих состояний, как ПОФД и кальцифилаксия, было рекомендовано лечение золендроновой кислотой на фоне малых доз метилпреднизолона. Планируются осуществление динамического наблюдения и оценка эффективности проводимой терапии. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

B D Chaltsev

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: bodya92@inbox.ru
Moscow, Russia

V I Vasilyev

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

Moscow, Russia

A I Pavlovskaya

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center Ministry of Health of Russia

Moscow, Russia

S G Palshina

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

Moscow, Russia

N O Nikonorova

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

Moscow, Russia

References

Supplementary files