Correction of anxiety disorders: focus on a comorbid patient

Full Text

Широко распространенными психическими заболеваниями являются тревожные и депрессивные расстройства, которые представляют гетерогенную группу заболеваний, начиная от относительно легких форм, проходящих самостоятельно, и заканчивая тяжелыми, психотическими, инвалидизирующими состояниями, способными привести к смерти. Тревожное расстройство (ТР) у пациентов с коморбидным соматическим заболеванием проявляется различными симптомами. Терапевт в повседневной практике встречается с ТР, находящимися в различных причинно-следственных отношениях с основным заболеванием. Среди хронических форм ТР паническое расстройство и генерализованное ТР наиболее часто диагностируются врачами общей практики [1]. Любое из перечисленных ТР может протекать в субклинической форме. Часто субсиндромальное ТР является фактором риска развития тяжелой депрессии. Коморбидное ТР независимо от степени выраженности оказывает существенное негативное влияние на течение основного заболевания. Сочетание тревожных и депрессивных расстройств, коморбидность которых составляет до 60% случаев, затрудняет диагностику и подбор правильного лечения, что снижает эффективность терапии и увеличивает частоту рецидивов по сравнению с пациентами, страдающими только тревожными или только депрессивными расстройствами [2]. Потенциальной мишенью фармакотерапии тревожных и депрессивных расстройств является белок S100В(b). Между развитием тревожных, депрессивных и других невротических расстройств и мозгоспецифическим белком S100В существует тесная связь. Биологическая активность белка S100B на молекулярном уровне рассматривается с позиции непосредственного участия в регуляции развития и апоптоза нервных и глиальных клеток [3]. Интерес к изучению механизмов действия белков группы S100, в частности, нейроспецифического белка S100B, обусловлен его участием в процессах интегративной деятельности мозга/нейрона и развитием заболеваний нервной системы. Белок S100В был открыт в 1965 г. как фракция глиальных белков мозга, которые продуцируются главным образом астроцитами. Благодаря способности к регуляции активности целого ряда белков, S100В вовлечен в трансдукцию сигналов, контролирующих активность ферментов энергетического обмена в клетках мозга, кальциевый гомеостаз, клеточный цикл, функции цитоскелета, транскрипцию, пролиферацию и дифференцировку клеток, их подвижность, секреторные процессы, структурную организацию биомембран [4]. Наиболее необычной характеристикой некоторых членов семейства S100 является их способность секретироваться внеклеточно. S100-белки во внеклеточном секторе проявляют свойства цитокинов и взаимодействуют с рецепторами продуктов неферментативного гликозилирования (RAGE-рецепторами), которые экспрессируются в нервной системе нейронами, микроглией, астроцитами, клетками сосудистой стенки [5]. В экспериментальной работе на основании исследования биохимических маркеров апоптоза (активность каспазы-3, межнуклеосомальной фрагментации ДНК) в структурах мозга «интактных» половозрелых крыс в условиях аппликации на червь мозжечка белка S100В в дозе, вызывающей нарушение долговременной памяти и активацию апоптоза в нервной ткани in vitro, подтверждено участие белка S100В в механизмах интегративной деятельности зрелого мозга [6]. Белок S100В играет важную роль в реализации функций нейронных систем головного мозга, таких как генерация и проведение нервного импульса, регуляция синаптических и метаболических процессов, пролиферация и дифференцировка нейронов и глии. Механизмы реализации эффектов нейроспецифического белка S100В обеспечиваются несколькими путями. Тот факт, что нейроспецифический белок S100В является Сa2+-связывающим, объясняет механизм действия антител в релиз-активной форме к S100 (Р-А АТ S100) в рамках электрогенного трансмембранного переноса ионов [7]. Влияние Р-А АТ S100 обусловлено более стабильным связыванием белка S100В c ионами Сa2+, что запускает ток Na+ внутрь клетки, а Cа2+ - вовне. Изменение трансмембранного потенциала генерирует потенциал действия, в результате чего нервный импульс распространяется к соседним нейронам. В этом заключается модулирующее влияние Р-А АТ S100 на синаптическую передачу различных рецепторов (ГАМК, серотониновых, сигма1-, NMDA) и участие в регуляции стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем, дисбаланс которых (в первую очередь недостаточность ГАМК-ергической системы) является нейробиологической основой большинства тревожно-депрессивных патологий. Оказывая ГАМК-миметическое действие, посредством взаимодействия с ГАМК-А-бензодиазепиновым рецепторным комплексом, реализуется анксиолитическое действие. В механизме противотревожного действия Р-А АТ S100 принимают участие и ГАМК-В-метаботропные рецепторы, эффект которых осуществляется через каскадную систему G-белков. Действие ГАМК-В-рецепторов опосредовано через G-белки (α- и βγ-субъединицы), что ведет к активации внутриклеточных посредников (цАМФ) с широким спектром эффектов - противотревожного, антидепрессивного [7, 8]. Исследования последних лет показывают, что изменение уровня сывороточного белка S100В диагностически ценно в оценке воздействия на головной мозг ряда факторов (инсульт, интоксикация, травма) [9-12]. Изучение уровня S100В в крови и ликворе у пациентов с посттравматическим повреждением мозга демонстрирует увеличение концентрации белка в острой стадии заболевания (сразу после травмы и в первые 1-2 дня после нее), которое коррелирует с тяжестью повреждения мозга (по данным КТ и МРТ) и может быть предиктором неблагоприятного исхода [10]. С целью дифференциальной диагностики инсульта исследовали уровни биохимических маркеров: белок S100В, нейрон-специфическая энолаза (NSE), основной белок миелина (МВР), сердечный белок, связывающий жирные кислоты (H-FABP) [11]. В исследование вошли 44 пациента, перенесших инсульт, из них 25 больных имели ишемический инсульт (ИИ), 19 - геморрагический (по данным МРТ). В течение первых 72 ч с момента наступления инсульта в плазме крови определяли уровень S100В, NSE, МВР, H-FABP. По мере увеличения концентрации маркеров (S100В, МВР) чувствительность и специфичность метода возрастает до 77,8 и 84,6%, соответственно. Авторы заключили [11], что образцы крови, полученные в течение первых 24 часов от момента инсульта, должны быть использованы в проведении дифференциальной диагностики ишемического и геморрагического инсульта. В рандомизированном контролируемом исследовании [12] оценивали концентрацию сывороточного мозгового нейротрофического фактора (BDNF), NSE и S100В у больных с делирием (под контролем седации дексмедетомидином) и у больных из группы контроля с политравмой. Цель исследования - оценка взаимосвязи между уровнем BDNF, NSE и S100В в сыворотке и возникновением делирия у больных с политравмой, которые были под воздействием дексмедетомидина. Забор образцов сыворотки осуществлялся на 3-й и 5-й дни после постановки диагноза «делирий». Авторы [12] пришли к выводу, что седация больных с политравмой может уменьшить концентрацию сывороточного BDNF, S100В и NSE, что связано с возникновением делирия в группе дексмедетомидина и является важным диагностическим признаком. Фармакологическая регуляция активности белка S100В имеет отчетливые клинические противотревожные, успокаивающие и вегетостабилизирующие эффекты, дополнительно способствует восстановлению процессов нейрональной пластичности. Препарат Тенотен (ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг»), в состав которого входят Р-А АТ S100 [13], обладает обозначенными фармакологическими свойствами, препятствует развитию невротических и неврозоподобных состояний. Отсутствие угнетающего и миорелаксирующего действия, «поведенческой токсичности», парадоксальных реакций, зависимости и синдрома «отмены», а также сочетаемость с препаратами других групп обусловливают перспективность применения Тенотена у социально активных групп населения для купирования невротических симптомов, сопровождающих различные соматические заболевания. Коррекция тревожных состояний в кардиологической практике В настоящее время гипертоническую болезнь (ГБ) следует рассматривать как типичный пример психосоматического заболевания, при котором эмоциональные и психосоциальные факторы играют существенную роль, предшествуя и способствуя формированию фона для повышения артериального давления (АД). Комплексная терапия пациентов с болезнями сердечно-сосудистой системы (ССС) должна не только быть этиотропной и патогенетической, но и основываться на устранении тревожных проявлений и вегетативных расстройств. Достичь длительной ремиссии и стабилизации АД у больных с ГБ возможно при проведении коррекции тревожного состояния больного. Проведено пилотное рандомизированное проспективное несравнительное исследование по оценке эффективности и переносимости Тенотена у больных артериальной гипертензией (АГ). В исследование вошли 60 больных с ГБ II-III степени (средний возраст - 61,41±6,91 года), средняя продолжительность заболевания АГ - 10,61±4,1 года [14]. Больные разделены на две группы: основная (n=30), получавшая Тенотен на фоне базовой терапии; и контрольная (n=30), принимавшая только базовые препараты. В основной группе АГ II наблюдалась в 60%, АГ III - в 40% случаев; в группе сравнения АГ II - 66,6%, АГ III - 33,4%. Тенотен назначался в течение 1 мес по схеме: 6 таблеток в сутки первые 2 нед, затем по 1 таблетке 3 раза в день на протяжении еще 2 нед. Наблюдение в динамике проводилось через 2 и 4 нед терапии с оценкой уровня тревоги (личностная шкала проявления тревоги Дж. Тейлор в адаптации Т.А. Немчинова) и показателей АД. Исходно высокий уровень тревоги (20-40 баллов) выявлен в 40% случаев в основной группе и 43% - в группе сравнения; средний уровень тревоги с тенденцией к высокому (15-20 баллов) выявлен в 60% случаев в основной группе и в 56,6% - в группе сравнения. К концу исследования в основной группе отмечено значимое снижение уровня тревоги на 39,39% (фон - 23,76±2,81 балла, через 2 нед - 18,83±2,75 балла, через 4 нед - 14,40,76±2,77 балла), в группе сравнения - на 3,6% (фон - 23,96±2,26 балла, через 2 нед - 23,80±2,41 балла, через 4 нед - 23,10±0,29 балла). К концу 4-й недели отмечено достоверное снижение уровня диастолического давления в основной группе (с 102,33±4,30 до 85,00±5,72 мм рт. ст.) и в группе сравнения (с 101,66±3,79 до 95,66±6,91 мм рт. ст.; р<0,05). Снижение диастолического давления в основной группе произошло на 17,7%, в группе сравнения - на 5,9%. Включение Тенотена в комплексную терапию пациентов с ТР и АГ повышает эффективность проводимого лечения, оказывает анксиолитический и вегетостабилизирующий эффекты и способствует более быстрому наступлению гипотензивного действия [14]. В другом исследовании [15] дана оценка эффективности и переносимости комбинированной терапии антиаритмическими препаратами и препаратом Тенотен у больных с тревожно-депрессивными нарушениями и ишемической болезнью сердца (ИБС) с экстрасистолией и пароксизмальными наджелудочковыми тахиаритмиями. В исследование вошли 60 больных кардиологического профиля в возрасте от 42 до 79 лет, которых разделили на 2 группы: основная (n=30; 64,4±8,6 года) группа больных принимала Тенотен (2 таблетки 3 раза в день, с последующим уменьшением до 3 таблеток в сутки) на фоне базовой терапии, контрольная (n=30; 63,1±8,5 года) - только антиаритмическую терапию (ААТ). Динамика состояния оценивалась через 4 и 8 нед (измерялось АД, ЭКГ, холтеровское мониторирование, уровень тревоги). На фоне выраженного противотревожного эффекта Тенотена в 80% случаев отмечена положительная динамика пароксизмальных состояний (исчезновение пароксизмальных предсердных тахиаритмий, уменьшение суточного количества экстрасистол не менее чем на 75%); в 60% случаев отмечена положительная динамика функционального класса стенокардии в клинической картине ИБС в виде уменьшения числа и продолжительности эпизодов ишемии миокарда. Таким образом, назначение Тенотена в комбинированной терапии больных с заболеваниями ССС оказывает выраженное противотревожное действие, улучшая при этом течение основного заболевания (снижение выраженности стенокардии, нормализация сердечного ритма). Особое значение имеет выявление у пациентов молодого и среднего возраста вегетативных нарушений, проявляющихся транзиторным повышением АД, в связи с их распространенностью и риском перехода в ГБ. К вегетативным нарушениям с транзиторным повышением АД относят «гипертензию белого халата» (ГБХ). Пациентам с ГБХ ввиду большой значимости невротической составляющей и сопутствующих вегетативных нарушений в провоцировании эпизодов АГ для адекватного реагирования на стресс показано назначение противотревожных и вегето-тропных препаратов. Проведено открытое сравнительное рандомизированное клиническое исследование, целью которого была оценка эффективности и безопасности Тенотена в терапии пациентов молодого возраста с АГ, обусловленной вегетативной дисфункцией [16]. В исследование вошли 76 пациентов (21-40 лет) с диагнозом ГБХ, с признаками вегетативных нарушений и повышенным уровнем тревоги и депрессии. В основной группе (n=39) больные принимали Тенотен (2 таблетки 3 раза в день, курсом 3 мес) на фоне базовой терапии, в группе контроля (n=37) - базовую терапию. Динамику состояния оценивали по показателям АД и ЧСС, данным ЭКГ, результатам психологического и вегетативного тестирования. На фоне терапии Тенотеном выявлено достоверное уменьшение симптомов депрессии и тревоги, вегетативных изменений, нормализация показателей АД в сравнении с группой контроля. Таким образом, курсовое лечение Тенотеном способствует не только улучшению эмоционального фона, но и стабилизации вегетативного тонуса и нормализации показателей гемодинамики [16]. Коррекция тревожных нарушений у больных неврологического профиля У пациентов с персистирующим болевым синдромом наблюдается достоверное повышение уровня тревоги и депрессии, что отрицательно влияет как на течение основного заболевания, так и на качество жизни самого больного. Проведено рандомизированное исследование по оценке влияния Тенотена на выраженность ТР у больных неврологического профиля, страдающих болевыми синдромами (люмбоишиалгия, радикулопатия) [17]. В одной группе (n=40) назначали Тенотен (2 таблетки сублингвально 3 раза в день, курсом 2 мес) на фоне стандартной терапии, в другой (n=25) - только стандартную терапию. Динамику состояния оценивали по шкале краткой оценки боли ВPI-20, по шкале качества жизни SF-36, по шкале тревоги Гамильтона, по шкале депрессии Бека. Достоверные различия между группами по уровню тревоги, по показателям качества жизни и по уровню выраженности боли отмечены на 30-й и 60-й день. Снижение уровня тревоги у пациентов, принимавших Тенотен, коррелировало со снижением уровня депрессии. Включение Тенотена в комплексную терапию затянувшегося болевого синдрома на фоне остеохондроза позвоночника позволяет корректировать тревожно-депрессивные нарушения, что способствует снижению интенсивности болевого синдрома [17]. Проведено исследование по изучению эффективности и безопасности Тенотена в профилактическом лечении 60 больных (18-65 лет) с частой эпизодической головной болью напряжения (ЧЭГБН) [18]. В основной группе больные (n=30) принимали Тенотен (2 таблетки 3 раза в день, курсом 3 мес) наряду с традиционными средствами купирования отдельных эпизодов головной боли, в группе сравнения (n=30) - традиционные средства купирования отдельных эпизодов ГБН. Динамика состояния оценивалась во время, а также через 1 и 3 мес после окончания терапии. Для оценки эффективности терапии использовали визуальную аналоговую шкалу боли и напряжения перикраниальных мышц, оценку средней частоты и длительности эпизодов головной боли, шкалы тревоги Спилберга и депрессии Бека, качества жизни и качества сна, оценивали симптомы заболевания по вегетативной анкете А.М. Вейна, фиксировали частоту нежелательных явлений, общее клиническое впечатление врачей и пациентов. Применение Тенотена в качестве профилактического средства позволило снизить частоту приступов головной боли, уменьшить интенсивность головной боли во время приступов, что способствовало сокращению количества принимаемых анальгетиков. Опыт применения Тенотена у больных стоматологического профиля Проведено исследование по оценке повышения эффективности лечения больных стомалгией в сочетании с коррекцией психоэмоционального состояния препаратом Тенотен [19]. Под наблюдением находилось 40 больных стомалгией в возрасте 57,4±2,12 года (37-78 лет). Пациенты первой группы (n=20) получали Тенотен (первые 2 нед - 1 таблетку 3 раза в день; далее 2 нед - 1 таблетку 2 раза в день; последние 2 нед - 1 таблетку 1 раз в день) на фоне местной терапии; во второй группе (n=20) назначали настойку валерианы и местное лечение. Динамику состояния оценивали исходно и через 1,5 мес терапии, используя шкалы личностной тревожности и описательной оценки боли. На фоне приема Тенотена уровень тревоги снизился на 40,7%, во второй группе - на 23,6%; выявлено достоверное снижение выраженности боли (с 7,8±1,2 до 2,1±1,3 балла), в сравнении с контрольной группой (с 7,6±1,3 до 4,1±1,2 балла). Использование Тенотена в комплексной терапии стомалгии способствует оптимизации лечения и улучшению качества жизни больных. Сравнительная оценка эффективности Тенотена Проведено сравнительное исследование [20] у больных с АГ по оценке эффективности и переносимости терапии гипотензивными препаратами в сочетании с Тенотеном и клоназепамом. В исследование вошли 60 пациентов кардиологических стационаров с различными заболеваниями ССС, страдающих ТР. В одной группе (n=30; 54,1±5,2 года) пациенты получали Тенотен (2 таблетки 3 раза в день, курсом 28 дней), в другой группе (n=20; 59,2±5,1 года) - клоназепам (0,5-1 мг в сутки, 28 дней), в группе контроля (n=10; 57,9±4,8 года) - соматотропную терапию. Динамику состояния с оценкой уровня тревоги, депрессии и функциональных нарушений оценивали на 14-й и 28-й дни терапии. Эффективность терапии Тенотеном сопоставима с таковой при назначении клоназепама. Синдром отмены после проведенного курса терапии Тенотеном не наблюдался. Психофармакологическая ценность Тенотена возрастает за счет отсутствия побочных эффектов и возможной вероятности формирования зависимости от препарата, что крайне важно для пациентов кардиологического профиля. В рандомизированном исследовании дана сравнительная оценка эффективности и безопасности Тенотена и тофизопама в лечении ТР у больных с заболеваниями ССС [21]. В одной группе (n=31) пациенты получали Тенотен (1 таблетка 3 раза в день, курсом 4 нед), в другой группе (n=20) - тофизопам (50 мг 2 раза в день, 4 нед). Динамика состояния оценивалась через 1, 2, 4 нед лечения и через 4 нед после отмены препаратов с определением уровня тревоги, общего клинического впечатления, соматического статуса. На фоне терапии Тенотеном получена более выраженная редукция симптомов тревоги и соматических симптомов (динамика АД), чем в другой группе, также дана положительная оценка общего клинического впечатления. Спектр воздействия на симптомы тревоги при заболеваниях ССС на фоне терапии Тенотеном оказался более равномерным по сравнению с тофизопамом, устойчивость клинического эффекта также была более выражена [21]. В открытом сравнительном рандомизированном клиническом исследовании в параллельных группах у пациентов травматологического профиля дана оценка клинической эффективности и безопасности Тенотена и феназепама в купировании реактивных тревожно-депрессивных состояний и профилактике развития посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) [22]. В исследование вошли 30 пациентов в возрасте 18-65 лет с травмами в результате дорожно-транспортных происшествий. В одной группе (n=15) пациенты получали Тенотен (2 таблетки сублингвально 5 раз в день, курсом 4 нед), в другой группе (n=15) - феназепам (0,25 мг 3 раза в день, курсом 4 нед). Динамика состояния оценивалась по шкалам тревоги и депрессии, шкалам последствий травмирующего случая и глобальной клинической оценки, уровню показателей ЧСС и АД. В группе больных, принимавших Тенотен, через 4 нед отмечено достоверное снижение уровня тревоги, получена положительная динамика показателя «индекс эффективности». Проведенное исследование позволяет рекомендовать Тенотен для комплексной терапии больных травматологического профиля с выраженной тревожно-депрессивной симптоматикой с целью снижения риска развития ПТСР и профилактики невротических осложнений [22]. Важно отметить, что во всех проведенных клинических исследованиях одновременно с эффективностью оценивали и безопасность применения препарата Тенотен. Ни в одном из исследований частота нежелательных явлений в группе активного препарата не превышала таковую в группе сравнения и не повлекла за собой отмены лечения. Формирования зависимости к препарату не наблюдалось. Клинически значимых негативных изменений лабораторных показателей (клинического и биохимического анализов крови, клинического анализа мочи) на фоне приема Тенотена не выявлено. Заключение Благодаря широкому спектру фармакологической активности Тенотен рекомендован при невротических и неврозоподобных расстройствах с повышенной нервной напряженностью, раздражительностью, тревогой и вегетативными реакциями; психосоматических заболеваниях; при умеренно выраженных органических поражениях ЦНС, в том числе травматического происхождения, сопровождающихся неустойчивостью эмоционального фона, раздражительностью, вегетативными нарушениями. При этом отсутствие у препарата седативного и миорелаксантного эффектов позволяет назначать Тенотен лицам, чья деятельность требует повышенного внимания и быстрой психической и двигательной реакции.

About the authors

O A Shavlovskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: shavlovskaya@1msmu.ru
Moscow, Russia

S L Kuznetsov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files