Certolizumab pegol in treatment of Crohn's disease with perianal lesions

Full Text

Болезнь Крона (БК) - хроническое воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), характеризующееся трансмуральным, сегментарным, гранулематозным поражением, при котором в патологический процесс может вовлекаться любой отдел желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Несомненной проблемой в лечении БК являются поражения анального канала и перианальной кожи. По данным литературы, длительность заболевания БК свыше 10 лет увеличивает риск развития перианальных поражений на 33%, а более 20 лет - до 50% [1, 2]. Перианальные поражения при БК имеют весьма широкое распространение, частота их встречаемости составляет 25-85% [2-5]. Важно отметить, что их формирование (в частности, параректальных свищей) является значительной социальной проблемой, которая приводит к снижению качества жизни и инвалидизации пациентов трудоспособного возраста [6]. До недавнего времени хирургическое лечение было основным направлением в лечении свищей при БК, однако наиболее частым его осложнением, особенно при обширном иссечении свищей, является развитие анального недержания [3, 7]. На сегодняшний день при отсутствии осложнений, требующих хирургического вмешательства, проводятся консервативные методы лечения [5, 8]. В то же время не существует универсального подхода к консервативной терапии БК с перианальными поражениями. Большинству пациентов назначается иммуносупрессивная терапия, а в тяжелых случаях возникает необходимость проведения лечения гормональными и антибактериальными препаратами [9]. Хотя глюкокортикостероиды обладают мощным противовоспалительным действием и эффективны в отношении воспалительного процесса, они не приводят к заживлению свищей прямой кишки при БК [6]. Что касается антибактериальных препаратов, они широко используются в качестве краткосрочной терапии у больных БК со свищами прямой кишки. Однако, несмотря на их широкое применение, существует лишь ограниченное количество исследований, демонстрирующих эффект у данных пациентов [10]. Иммуносупрессоры обладают хорошим эффектом в лечении воспалительного процесса в кишечнике, но данных об их эффективности у больных БК со свищами прямой кишки немного. Так, по данным метаанализа пяти контролируемых исследований, в которых оценивалась эффективность азатиоприна и 6-меркаптопурина, положительный эффект от проводимой терапии получен в 54% случаев по сравнению с 21% группы плацебо в течение 6 мес лечения (отношение шансов - ОШ - 0,4; 95% доверительный интервал - ДИ - 1,5-13,2) [11]. В то же время у некоторых пациентов отмечается непереносимость этих препаратов [12], что требует проведения альтернативных методов лечения, в частности использования антагонистов фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). Данные метаанализа эффективности этой группы препаратов (инфликсимаба, адалимумаба) при свищевой форме БК, в том числе и при свищах прямой кишки, продемонстрировали их эффективное применение. Суммарный анализ показал, что эти лекарственные средства более эффективны в облитерации свищей [13]. На сегодняшний день, наряду с инфликсимабом и адалимумабом, в России зарегистрирован препарат цертолизумаба пэгол (ЦП), который в связи с особенностями строения молекулы может демонстрировать иной профиль чувствительности по сравнению с другими анти-ФНО-препаратами [14]. В литературе описаны данные исследования PRECiSE 2 по определению сохраняющейся ремиссии БК с перианальными поражениями [14], включавшего 108 пациентов, которые получали индукционный курс ЦП 400 мг на 0, 2, 4-й неделях. Ответившие на данную терапию пациенты (n=58) рандомизированы на 2 группы: получавшие ЦП 400 мг (n=28) и получившие плацебо (n=30) каждые 4 нед с 8-й по 24-ю неделю. На 26-й неделе от момента начала лечения проводилась оценка закрытия свищей. Полное закрытие свищей отмечено у 36% пациентов в группе ЦП, по сравнению с 17% получавших плацебо (р=0,038). В другом исследовании - FACTS II [15] - при оценке заживления свищей у пациентов на 6-й и 26-й неделях терапии авторами отмечено полное закрытие свищей у 36% больных на 6-й неделе и у 55% на 26-й неделе терапии ЦП. Учитывая эти данные, а также отсутствие сведений об эффективности применения ЦП у больных БК с перианальными поражениями в российской популяции, нами проведена работа по оценке эффективности данной терапии. Материалы и методы В исследование включено 20 пациентов с БК, находившихся на стационарном лечении в ФГБУ ГНЦК им. А.Н. Рыжих Минздрава России с 2014 по 2016 г. Критериями включения в исследование были диагноз БК, установленный на основании критериев J. Lennard-Jones (табл. 1), а также наличие перианальных поражений в виде свищей. В исследование не включались больные БК с пери-анальными поражениями в виде ректовагинальных свищей. Программа обследования пациентов включала клинический осмотр, осмотр перианальной области, пальцевое исследование анального канала и ректороманоскопию, колоноскопию с биопсией, а также лучевые методы исследования: ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, малого таза, УЗИ ректальным датчиком, компьютерную томографию органов брюшной полости и малого таза, магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов малого таза. У пациентов проводилась оценка индекса активности БК (индекс Беста), качества жизни по опросникам IBDQ и оценка индекса активности перианальной БК (ИАПБК) [17]. Данный индекс разработан в 1995 г. для подсчета активности перианальной БК и включает в себя 5 признаков, каждый из которых имеет градацию от 0 до 5 баллов (табл. 2). Среди 20 пациентов с БК с перианальными поражениями было 10 (50%) мужчин. Возраст пациентов на момент госпитализации колебался от 20 до 54 лет, составив в среднем 29,15 года. По распространенности воспалительного процесса больные распределились следующим образом: у 2 (10%) пациентов - БК в форме илеита, у 6 (30%) пациентов - в форме колита и у 12 (60%) - в форме илеоколита. Среди 20 больных БК состояние 8 при поступлении расценивалось как легкое, индекс Беста составил 254,38 (220-280) балла, у 11 пациентов - средней тяжести, индекс Беста равен 343,18 (310-430) балла, в одном случае - тяжелое, индекс Беста составил 480 баллов. По активности воспалительного процесса в кишке пациенты распределились следующим образом: минимальная активность воспалительного процесса - у 7 (35%), умеренная - у 10 (50%), и выраженная активность воспалительного процесса выявлена в 3 (15%) наблюдениях. У всех пациентов имелись перианальные поражения в виде свищей, причем по характеру свищевого хода интра-сфинктерный свищ выявлен у 1 пациента (5%), транссфинктерные свищи - в 16 наблюдениях (80%) и экстрасфинктерные - в 3 случаях (15%). Всем 20 пациентам проводилась терапия препаратом ЦП. Индукционный курс проводился в дозе 400 мг подкожно на 0, 2, 4-й неделях. Поддерживающая терапия ЦП проводилась каждые 4 нед. Восьми (40%) пациентам, у которых терапия начата на фоне приема глюкокортикостероидов, снижение их дозировки проводилось по схеме до полной отмены. Продолжили прием азатиоприна в дозировке 2 мг/кг/сут 19 (95%) пациентов. До начала антицитокиновой терапии 7 (35%) пациентам потребовалось хирургическое вмешательство на промежности в связи с наличием гнойных затеков в параректальной клетчатке. Проводилось дренирование затеков и установка латексной лигатуры. Результаты Оценка эффективности терапии у всех пациентов определялась через 12 мес после ее начала. Анализ тяжести заболевания по критериям индекса Беста через 12 мес от начала терапии показал уменьшение числа пациентов с тяжелой формой заболевания. Клиническая ремиссия достигнута в 8 (40%) наблюдениях, легкая атака отмечена у 9 (45%) пациентов, а среднетяжелая атака выявлена лишь в 3 (15%) наблюдениях (рис. 1). Выраженность и динамику воспалительных изменений оценивали на основании эндоскопических данных (колоноскопия с илеоскопией). Так, клинико-эндоскопическая ремиссия при контрольном обследовании через 12 мес достигнута у 7 (35%) пациентов, минимальная активность воспалительного процесса выявлена в 9 наблюдениях (45%). Воспалительные изменения, характерные для умеренной активности, зарегистрированы у 4 (20%) пациентов (рис. 2). При оценке качества жизни пациентов по опросникам IBDQ отмечено достоверное его улучшение у пациентов через 12 мес от начала терапии. Так, через 12 мес от начала терапии удовлетворительное качество жизни (от 101 до 150) имели лишь двое пациентов, по сравнению с 12 случаями на момент начала лечения (p<0,05). В 10 наблюдениях отмечено хорошее качество жизни (от 151 до 199), по сравнению с 8 пациентами исходно (р>0,05). Также в 8 случаях через 12 мес от начала терапии выявлено прекрасное качество жизни. Средний показатель качества жизни через 12 мес терапии составил 182,2 балла, по сравнению со 156 баллами на момент начала лечения (р>0,05; рис. 3). При оценке ИАПБК через 12 мес от начала терапии отмечено достоверное снижение средней величины с 9,31 балла до начала терапии до 3,65 балла (p<0,05; рис. 4). При анализе ИАПБК у пациентов, находившихся на терапии препаратом ЦП, снижение данного индекса отмечено в 18 наблюдениях. В 12 случаях из них (66%) выявлено снижение ИАПБК за счет уменьшения количества отделяемого, болевого синдрома, а также степени выраженности инфильтрации перианальной области, причем у 3 пациентов отмечено полное исчезновение отделяемого и прекращение болевого синдрома, несмотря на сохранение умеренной инфильтрации перианальной области. Полная облитерация параректальных свищей через 12 мес от начала терапии выявлена в 6 (30%) наблюдениях, причем в 4 из них были транссфинктерные свищи, в одном наблюдении - экстрасфинктерный свищ и в одном случае - интрасфинктерный свищ. При местном осмотре через 12 мес у этих пациентов не выявлено инфильтрации пери-анальной области, отделяемого, а также признаков наличия внутреннего отверстия свищей. При контрольном обследовании с проведением УЗИ ректальным датчиком и МРТ малого таза у всех 6 пациентов отмечена облитерация свищевого хода (рис. 5, а, б). Важно отметить, что лишь в одном случае выявлено нежелательное явление (прогрессирование альвеолита), из-за которого пришлось отменить введение препарата. В 9 наблюдениях возникла необходимость смены тактики терапии, причем в связи как с рецидивом воспалительного процесса в кишечнике (n=6), так и с неэффективностью терапии перианальных поражений (n=3). Что касается пациентов, у которых продолжена терапия препаратом ЦП, клинико-эндоскопическая ремиссия на фоне проводимой терапии достигнута в 7 (35%) наблюдениях, при этом у 3 пациентов отмечено снижение ИАПБК с уменьшением клинических проявлений перианальных поражений (рис. 6, а, б). Таким образом, через 12 мес от начала терапии установлено, что терапия препаратом ЦП способствует заживлению параректальных свищей у 6 из 20 (30,0%) больных, снижению ИАПБК до 3,65 балла, по сравнению с 9,31 балла (p<0,05) до лечения, приводит к наступлению клинико-эндоскопической ремиссии в 7 из 20 наблюдений (35,0%). Заключение Данные, полученные в результате настоящего исследования, подтверждают эффективное применение ЦП у больных БК с перинальными поражениями и свидетельствуют о том, что поддерживающая терапия препаратом ЦП обеспечивает заживление свищей и улучшение клинических проявлений БК.

About the authors

I L Khalif

A.N. Ryzhikh State Scientific Centre of Coloproctology Ministry of Health of Russia

Moscow, Russia

B A Nanaeva

A.N. Ryzhikh State Scientific Centre of Coloproctology Ministry of Health of Russia

Email: nanaeva1987@mail.ru
Moscow, Russia

M V Shapina

A.N. Ryzhikh State Scientific Centre of Coloproctology Ministry of Health of Russia

Moscow, Russia

A V Vardanyan

A.N. Ryzhikh State Scientific Centre of Coloproctology Ministry of Health of Russia

Moscow, Russia

References

Supplementary files