Differences between passport and biological (actual) age in the population of Russian patients suffering from arterial hypertension (analysis of the «Hyperion» register)

Full Text

Важнейшим фактором, определяющим высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, является возраст пациента. Предметом современной дискуссии стало клиническое значение понятий «истинный возраст пациента» и «биологический возраст пациента», которые рассматриваются как синонимы. Что следует интернисту понимать под этим термином? Чем это понятие отличается от понятия «паспортный возраст», и, что гораздо важнее для интерниста, по какой из этих величин определять прогноз и планировать индивидуальную терапию? Логично считать, что, например, при паспортном возрасте 30 лет и расчетном биологическом возрасте 40-50 лет не только произошли более существенные морфологические изменения в органах и системах «молодого» пациента (в первую очередь, в сосудистой стенке), но и «потеряно» 10-20 лет из жизни пациента, так как индивидуальная тактика лечения и профилактики выстраивалась на основе паспортного возраста, следовательно, более агрессивная терапия и anti-aging терапия не проводились. Современные технологии позволяют использовать метод точной оценки биологического возраста пациента через определение длины теломер в лейкоците, однако пока эта методика остается дорогостоящей и неприменимой в повседневной практике. Поиск более удобных методик является важнейшей задачей современной медицины. Логично считать, что чем больше разность между паспортным и биологическим возрастом пациента, тем тяжелее прогноз и тем более агрессивной должна быть индивидуальная терапия. Если паспортный возраст определить легко и не обременительно для врача, то расчет биологического возраста, как уже было сказано, требует временных затрат. В связи с этим оценить, насколько оправдана и применима такая процедура и, главное, насколько значимо различие этих величин в реальной клинической практике, стало целью настоящего исследования. Материалы и методы Исследование выполнено в рамках открытого многоцентрового регистра по отслеживанию эффективности проводимой терапии у пациентов с гипертонической болезнью «ГИПЕРИОН». В регистр включены 1441 пациент, из них 638 мужчин (44%) и 803 женщины (56%) в возрасте от 24 до 90 лет. Все пациенты наблюдались в первичном амбулаторном звене здравоохранения (55 центров в 47 городах России) по поводу АГ, получали не менее двух антигипертензивных препаратов. Комбинированные препараты получали 32% пациентов. У 26% пациентов имелась 1-я степень повышения артериального давления (АД), у 48% - 2-я и у 36% - 3-я. В ходе наблюдения 14% пациентов перенесли либо транзиторную ишемическую атаку, либо нарушение мозгового кровообращения; у 19% пациентов имелась стабильная ишемическая болезнь сердца; 9% за время наблюдения перенесли острый инфаркт миокарда (ИМ). В финальный анализ не вошли пациенты с перенесенными сердечно-сосудистыми событиями. Среднее значение скорости клубочковой фильтрации составило 71,76 мл/мин/1,73 м2 по формуле CKD-EPI. Среднее значение индекса массы тела (ИМТ) среди всех участников исследования составило 30,2 кг/м2 (среди мужчин - 29,4 кг/м2, среди женщин - 30,9 кг/м2). Несмотря на случайную выборку пациентов, в исследование не вошел ни один пациент с ИМТ <25. Всем пациентам рассчитывали биологический возраст сердца по шкале QRISK-2 в модификации 2017 г. [1]. Шкала доступна онлайн по ссылке: www.qrisk.org, в ней учитываются следующие параметры: • Возраст (25-84 года) • Пол • Этническая принадлежность • Курение: - не курит - ранее курил - курит <10 сигарет в день - курит 10-19 сигарет в день - курит >10 сигарет в день • Сахарный диабет (СД): - нет - СД 1-го типа - СД 2-го типа • Стенокардия у родственников в возрасте <60 лет • Хроническая болезнь почек • Фибрилляция предсердий • Гипотензивная терапия • Ревматоидный артрит • Уровень холестерина и липопротеинов высокой плотности • Уровень систолического АД (САД) • ИМТ Анализ этих параметров в автоматическом режиме позволяет рассчитать индивидуальный риск и определить биологический возраст сердца. Из 1441 пациента все необходимые данные для рассчета биологического возраста были зарегистрированы по 1424 пациенту. Из 1424 пациентов у 369 биологический возраст оказался >84 лет, что превышает верхнюю границу точного прогнозирования модели QRISK-2. Показатели данных пациентов отражены на рис. 2, но исключены из анализа различий между паспортным и биологическим возрастом в разрезе разных половозрастных групп и систолического давления (табл. 1-3). Паспортный возраст определяли по дате рождения пациента. Результаты Анализ данных 1441 пациента показал, что 86% пациентов были старше 50-летнего возраста, в возрастной группе старше 60 лет отмечено устойчивое превалирование женщин над мужчинами. Распределение по возрастным группам представлено на рис. 1. Данные, приведенные на рис. 2, показывают, что абсолютное большинство пациентов (83,7%) имеют биологический возраст >70 лет, в то время как паспортный возраст у абсолютного большинства (65,3%) <70 лет и находится в диапазоне ≥50, но ≤69 лет. Медианное различие биологического и паспортного возраста составило 15 лет. Представляло большой интерес не только изучение различий паспортного и биологического возраста в разных возрастных группах, но и сравнение этого параметра у мужчин и женщин. В табл. 1 представлено соотношение изучаемых величин у мужчин. Приведенные данные позволяют считать, что наибольшая разность между изучаемыми величинами наблюдается в молодом возрасте. Так, в возрастных группах 30-39 и 40-49 лет биологический возраст превосходил паспортный на 29,9 и 23,9 года соответственно. Различие между сравниваемыми величинами значимо сокращалось начиная с 60 лет (достигая уровня в 14 лет), а в возрастной группе старше 70 лет оно становилось минимальным - 6,7 года. В среднем у мужчин, страдающих гипертонической болезнью, биологический возраст превосходил паспортный на 17,6 года. Интересно отметить, что только у трех пациентов из 638 наблюдалось равенство изучаемых величин (или биологический возраст оказался меньше паспортного), причем все пациенты относились к возрастной группе старше 60 лет. В табл. 2 представлено соотношение изучаемых величин у женщин. Приведенные данные позволяют считать, что и в этой популяции, так же как и у мужчин, наибольшая разность между изучаемыми величинами наблюдается в молодом возрасте, однако различие между сравниваемыми величинами было меньшим. Так, в возрастной группе 30-39 и 40-49 лет биологический возраст превосходил паспортный на 22 года. Различие между сравниваемыми величинами значимо сокращалось начиная с 60 лет (достигая уровня в 11,9 года), а в возрастной группе старше 70 лет оно становилось минимальным - 5,8 года. В среднем у женщин, страдающих гипертонической болезнью, биологический возраст превосходил паспортный на 13,4 года. Интересно отметить, что только у четырех пациентов из 803 наблюдалось равенство изучаемых величин (или биологический возраст оказался меньше паспортного), причем все пациенты относились к возрастной группе старше 70 лет. Сравнение разности между величиной биологического и паспортного возраста с уровнем САД приведено в табл. 3. Данные, приведенные в таблице, позволяют отметить, что во всех возрастных группах отмечается прямая корреляционная связь изучаемых величин. Так, при уровне САД >181 мм рт. ст. разность между биологическим и паспортным возрастом была максимальной, достигая наибольших значений в самой молодой возрастной группе (30-39 лет). Различие между сравниваемыми величинами значимо сокращалось начиная с 60 лет (достигая уровня в 15 лет), а в возрастной группе старше 70 лет оно становилось минимальным - 8,8 года. Обсуждение Существенное различие биологического и паспортного возраста у конкретного пациента не только ставит на повестку дня вопросы оценки индивидуального прогноза, но и поднимает проблему персонифицированного подхода к лечению, в том числе и АГ. Традиционный подход к возрастной идентификации пациента, основанный на принципе фенотипического соответствия, т. е. наличия первичных признаков старения (седые волосы, саркопения, морщины на коже) либо наличия возраст-ассоциированых заболеваний - сердечно-сосудистых, онкологических, деменции, остеопороза, артрита, СД 2-го типа, свидетельствующих о принадлежности к старшим возрастным группам, - бесспорен, но применим у малого количества пациентов, носит качественный, но не количественный характер и верифицирует очевидное. Современный взгляд на старение позволяет считать, что этот процесс, имеющий общие для всех индивидуумов закономерности, развивается с различной скоростью у каждого конкретного пациента. Так, усиление окислительного стресса, повышение жесткости артериальной стенки уже в молодом «паспортном» возрасте, задолго до развития характерного старческого фенотипа, позволит с уверенностью говорить о превалировании биологического возраста над паспортным и обоснованно сформировать принципиально другую терапевтическую оценку пациента, предполагая наличие в этом случае вовлеченности в патологический процесс иммунной системы, эндокринной системы (гипогонадизм), развития патологии костей и суставов, формирования ишемических изменений в органах, снижения фильтрационной функции почек и детоксикационной функции печени, т. е. позволит рассматривать пациента как принадлежащего к существенно более старшей возрастной группе, несмотря на его «молодой паспортный возраст». В такой ситуации приобретает особое значение обсуждение индивидуального плана anti-aging терапии. Важность этого подхода наглядно продемонстрирована в исследовании Longitudinal Aging Study Amsterdam (LASA) [2]. Это исследование, начавшееся в 1992 г., продолжается и в настоящее время. Один из аспектов исследования - сравнение рисков смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, страдающих АГ, с учетом их биологического и паспортного возраста [3] - выполнен у 1466 пациентов. Биологический возраст оценивали по следующим параметрам: а) 6-минутный тест ходьбы, в ходе выполнения которого определяли скорость движения: <0,8 м/с оценивалось 1 баллом, >0,8 м/с - 0 баллов, тест не выполнен - 2 баллами; б) когнитивные функции пациента оценивали по результатам теста MMSE: (>28) - 0 баллов; (27-28) - 1 балл; (≤26) - 2 балла. Наибольшее различие между биологическим и паспортным возрастом зафиксировано при суммарном числе баллов 2-4, минимальное - при суммарном числе баллов 0-1. В целом, в возрастной группе (паспортный возраст) <70 лет уровень диастолического АД (ДАД) не обладал достоверной прогностической ценностью. В рамках этой группы выделены две подгруппы: минимальное различие возрастов (0-1 балл; n=606) и максимальное различие возрастов (2-4 балла; n=801). Оказалось, что наибольшим отрицательным прогностическим влиянием обладал параметр «ДАД <70 мм рт. ст.», причем у пациентов с максимальным различием биологического и паспортного возраста (2-4 балла) относительный риск (ОР) составил 1,45 (95% доверительный интервал - ДИ - 1,18-1,77; p=0,001), а у лиц с минимальным различием возрастов ОР=1,09 (95% ДИ 0,76-1,55). Уровни ДАД 71-90 и >90 мм рт. ст. не обладали значимым прогностическим влиянием. Аналогичные данные о прогностической роли низкого ДАД у пациентов со значимым превалированием биологического возраста над паспортным и лиц старше 80-85 лет приведены еще в нескольких работах [4-6]. Прогностическая роль низкого ДАД объясняется, с одной стороны, снижением перфузионного давления в миокарде [7] и, следовательно, потенцированием ишемии миокарда, а с другой - увеличением пульсового давления, свидетельствующим о возросшей сосудистой жесткости [8]. Прогностическая предсказательная роль биологического возраста в сравнении с паспортным оказалась достоверно более значимой. В работе E.L. Morgan [9] у 9389 пациентов в возрасте 30-75 лет, включенных в базу данных National Health and Nutrition Examination Survey III, определено, что 10 биомаркеров, по которым оценивался биологический возраст (С-реактивный белок, креатинин, гликированный гемоглобин, уровень САД, альбумин плазмы крови, общий холестерин, наличие цитомегаловирусной инфекции, уровень щелочной фосфатазы, объем форсированного выдоха, уровень азота мочевины), включенные в модели на основе алгоритма P. Klemera и S. Doubal [10], позволяют достоверно и точно определять биологический возраст пациента. Сравнение предсказательной ценности расчетной величины биологического возраста, полученной на основе этих маркеров, с предсказательной ценностью паспортного возраста оценивалось в течение 18 лет. За период наблюдения зафиксировано 1843 летальных исхода. Риск развития сердечно-сосудистых событий, в том числе и сердечно-сосудистой смерти, рассчитанный на основе биологического возраста и паспортного возраста, составил соответственно: ОР=1,09 (95% ДИ 1,08-1,09) и ОР=1,01 (95% ДИ 0,99-1,02). Легко видеть, что именно биологический возраст позволял достоверно предсказать прогноз. В исследовании Long Life Family Study (LLFS) [11] определение 19 параметров, распределенных в 6 кластеров: воспалительный кластер (С-реактивный белок, интерлейкин-6, NT-proBNP, абсолютное количество моноцитов, количество лейкоцитов); гематологический кластер (параметры клинического анализа крови - RDW, MCV, уровень гемоглобина, рецепторы трансферрина); кластер маркеров СД (HbA1c, sRAGE, уровень адипонектина, IGF1); липидный кластер (уровень общего холестерина); эндокринный кластер (альбумин, связанный с половыми гормонами, дегидроэпиандростерона сульфат); нефрологический кластер (уровень альбумина, креатинин, цистатин С) - для расчета биологического возраста у 4704 пациентов в возрасте от 30 до 110 лет показало, что различные комбинации биомаркеров формируют истинный биологический возраст пациента, который радикально разнится при одинаковом паспортном возрасте. Именно биологический, а не паспортный возраст отражает уровень физической активности, заболеваемости и смертности. Еще одним способом установления биологического возраста пациента служит метод определения длины теломер в ядре лейкоцитов, что является достоверным, но по-прежнему дорогостоящим способом, неприменимым в реальной клинической практике. Различие биологического и паспортного возраста становится очевидным уже в молодом возрасте, особенно у пациентов, подвергающихся воздействию сразу множества факторов риска. Следовательно, определение биологического возраста позволит индивидуализировать профилактику возраст-ассоциированных заболеваний. Одной из теорий, объясняющих начало расхождения значений паспортного и биологического возраста уже в молодом возрасте, является теория накопления генетических ошибок под воздействием внешних факторов при делении клетки. Уровень накопления ошибок находится в прямой корреляционной связи с активностью деления клетки. Учитывая тот факт, что наивысшая активность деления клеток отмечена в возрасте до 30 лет, принято считать, что 70% ошибок будут накоплены уже в молодом (до 30 лет) возрасте, а 30% ошибок сформируются в старших возрастных группах. Анализ 10 биомаркеров старения у 954 пациентов, включенных в исследование Dunedin Study Birth Cohort [12] в момент рождения, и сопоставление этих данных с функциональным состоянием бронхолегочной системы, состоянием периодонта, сердечно-сосудистой, иммунной и ренальной систем в период третьего-четвертого десятилетий жизни пациента, когда манифестация возраст-ассоциированных заболеваний еще не достигла доминирующего характера, показало, что темпы старения начинают различаться в более ранние сроки. Так, увеличение биологического возраста всего на 1 год приводило к ускорению темпов последующего старения на 0,05 года в последующий календарный год. Важно отметить, что фенотип пациентов в молодом паспортном возрасте не позволял предполагать высокие темпы старения у абсолютного большинства исследуемых. Сравнительный анализ фенотипа пациента по фотографии, сделанной в конце третьего десятилетия жизни, и его биологического возраста, проведенный студентами университета Duke, показал умеренную корреляционную зависимость изучаемых параметров (r=0,21; p<0,001). Эти данные еще раз подчеркивают, что расчет биологического возраста позволит задолго до развития характерного фенотипа выявить пациентов с высоким темпом старения и индивидуализировать их терапию. Таким образом, биологический возраст стал интегральным прогностическим фактором, однако в реальной клинической практике очень важно учесть, что биологический возраст, помимо прогноза, отражает степень конкретных морфологических изменений в сосудистой стенке и сердце [13]. Больший биологический возраст соответствует большей жесткости сосудистой стенки, что подразумевает комплекс ее морфологических изменений: повышение проницаемости эндотелия, в том числе и для катионов Na+, приводящее к его отеку; выраженную депозицию коллагена в медии и нарушение эластин-коллагенового взаимоотношения, депозицию катионов Ca2+, миграцию гладкомышечных клеток из медии в интиму. Уплотнение сосудистой стенки крупных артерий эластического типа приводит не только к увеличению скорости распространения пульсовой волны от центра к периферии, но и к изменению скоростных и временных характеристик возвращения отраженной от бифуркации аорты пульсовой волны в восходящую часть аорты. Время ее возврата сокращается и смещается в конец систолы, хотя физиологической нормой является начало диастолы. Гемодинамически это реализуется в увеличении систолического давления, снижении диастолического давления в аорте и изменении характера кровотока с постоянного на пульсирующий. Гемодинамические изменения в свою очередь приводят к повышению постнагрузки и развитию гипертрофии левого желудочка. Именно биологический возраст у пациентов с АГ в средней возрастной группе (оценка по паспортному возрасту) имеет тесную корреляционную связь с жесткостью сосудистой стенки [14]. Величина артериального индекса [15], рассчитанного на основе дуплексного сканирования каротидных артерий и измерении толщины комплекса интима-медиа, а также оценки степени стеноза, расчета скорости пульсовой волны (СПВ) и индекса аугментации, определенного методом аппланационой тонометрии, - отражает не только сам факт морфологических изменений, но и их соответствие конкретному биологическому возрасту. Корреляционная связь «возраст - морфологическая перестройка сосудистой стенки» оказалась более значимой, чем связь «биохимические маркеры изменения сосудистой стенки - морфологическая перестройка сосудистой стенки» [16]. СПВ на каротидно-феморальном участке отражает сосудистую жесткость и зависит от возраста пациента [17, 18]. Наблюдение за 354 мужчинами и 423 женщинами в возрасте от 21 года до 94 лет в период с 1988 по 2013 г. (от 2 до 9 измерений СПВ) в рамках исследования Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA) [17] показало, что СПВ возрастает пропорционально возрасту, но приобретает бóльшую скорость прироста у мужчин в сравнении с женщинами в возрастной группе старше 50 лет. Ускорение прироста СПВ у мужчин становилось более значимым при уровне АД >140/90 мм рт. ст. Можно считать, что эти данные могут быть транслированы на пациентов с расчетным биологическим возрастом, превышающим 50 лет. Для интерниста оценка «сосудистого возраста» (синоним термина «биологический возраст») и его трактовка имеют важное значение в контексте коморбидности пациента. Так, оценка сосудистого возраста по уровню коронарного кальция у 6814 пациентов, включенных в исследование MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) [19], и сопоставление различных уровней этой величины на протяжении 10,2 года наблюдения с заболеваемостью в популяции исследуемых показали, что при уровне коронарного кальция >400 (сравнение с уровнем, равным нулю) возрастали риски развития онкологического заболевания: ОР=1,53 (95% ДИ 1,18-1,99), хронической болезни почек: ОР=1,70 (95% ДИ 1,21-2,39), внегоспитальной пневмонии: ОР=1,97 (95% ДИ 1,37-2,82), хронической обструктивной болезни легких: ОР=2,71 (95% ДИ 1,60-4,5), перелома шейки бедра: ОР=4,29 (95% ДИ 1,47-12,50). Не удалось обнаружить связь изучаемого параметра с деменцией и тромбозом глубоких вен голени. В работе Y. Zheng [20] получены аналогичные данные: установлено, что разница всего в 1 год между паспортным и биологическим возрастом увеличивает риск развития рака на 6%: ОР=1,06 (95% ДИ 1,02-1,10). В реальной клинической практике расчет биологического возраста не выполняется, что связано с трудоемкостью процесса, однако в настоящее время в клиническую практику внедрены калькуляторы QRISK-2, QRISK-2-2016 и QRISK-3. Калькулятор QRISK-2 был рассчитан по результатам открытого проспективного когортного исследования, проводившегося с 1 января 1993 г. по 31 марта 2008 г. в 531 центре Англии и Уэльса, в которых заполнялась база данных QRESEARCH. В базу данных внесено 2,3·106 пациентов (2,22·106 - европеоиды). За период наблюдения зафиксировано 140 тыс. сердечно-сосудистых событий [24]. Сравнение калькулятора QRISK-2 с калькуляторами Framingham, ASSIGN у 1,8·106 пациентов [21] показало, что прогностическая оценка у лиц с низким 10-летним риском развития сердечно-сосудистых осложнений (<15%) совпала по трем калькуляторам в 89,8% случаев. У лиц с высоким 10-летним риском развития сердечно-сосудистых осложнений (≥20%) прогностическая оценка совпала в 48,6%, что, с одной стороны, свидетельствует об отсутствии идеальных калькуляторов, а с другой - о приоритете калькулятора QRISK-2 у пациентов с исходно высоким 10-летним риском сердечно-сосудистых осложнений, так как именно расчет по калькулятору QRISK-2 достоверно чаще выявлял пациентов высокого риска. Бесспорным преимуществом калькулятора QRISK-2 является расчет для конкретного пациента биологического возраста его сердца, который может превышать величину паспортного возраста (Healthy Heart Age) или быть меньше нее. Этот параметр стоит в одном ряду с общепринятыми клиническими понятиями (по сути, синонимами): «биологический возраст пациента», «реальный возраст пациента», «биологический возраст сердца», определяется за минимальный временной интервал и позволяет индивидуализировать прогноз и терапевтическое воздействие. Исходя из того что расчетная величина биологического возраста отражает индивидуальную скорость старения, истинный возраст и морфофункциональное состояние систем и органов [22, 23] в конкретный временной интервал у каждого индивидуума, - этот параметр должен рассматриваться как обязательный при обследовании коморбидного пациента. Таким образом, web-калькулятор QRISK-2, помимо оценки риска развития сердечно-сосудистых событий, отражает биологический возраст пациента и легко применим в реальной клинической практике. Эти данные позволили нам использовать web-калькулятор QRISK-2-2017 для оценки биологического возраста включенных в исследование пациентов. Интересно отметить, что из 1055 пациентов, по которым модель QRISK-2-2017 позволила корректно рассчитать биологический возраст, только у 4 пациентов биологический возраст оказался меньше паспортного, у троих - равнялся ему, по остальным же был выше (в среднем на 15 лет). Наиболее значимо биологический возраст превосходил паспортный в возрастной популяции 30-49 лет, достигая уровня 23 лет и более. В старших возрастных группах разность между изучаемыми величинами уменьшалась и приобретала обратную корреляционную зависимость с величиной паспортного возраста, что, по-видимому, объясняется большей смертностью в популяции исходно более тяжелых пациентов, имевших в предшествовавший период большее превалирование величины биологического возраста над паспортным. Легко видеть, анализируя табл. 1 и 2, что у 40-летнего пациента превалирование биологического возраста на 23 года над величиной паспортного возраста автоматически перемещает его из «молодой» в «пожилую» возрастную группу 60-летних пациентов, позволяя предполагать наличие выраженных морфофункциональных изменений в органах-мишенях и сосудистой стенке, и вносит существенные коррективы в величину предполагаемой продолжительность жизни. В связи с этим определение биологического возраста должно стать обязательной процедурой, позволяющей более полно оценить исходный терапевтический статус пациента, что особенно важно у пациентов в возрасте 30-50 лет, когда anti-aging терапия будет наиболее эффективна. Не менее значима для повседневной практики связь разности между величиной биологического и паспортного возраста и уровнем САД. Во всех возрастных группах отмечается прямая корреляционная связь изучаемых величин. Так, при уровне САД >181 мм рт. ст. разность между биологическим и паспортным возрастом становится максимальной, достигая наибольших значений в самой молодой возрастной группе (30-39 лет). Различие между сравниваемыми величинами значимо сокращалось начиная с 60 лет (достигая уровня в 15 лет), а в возрастной группе старше 70 лет оно становилось минимальным - 8,8 года, что, по-видимому, объясняется большей смертностью исходно более тяжелых пациентов в молодом возрасте.

About the authors

A G Arutyunov

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: agarutyunov@mail.ru
Moscow, Russia

A V Nozdrin

"IPT Medicine"

Moscow, Russia

K B Shavgulidze

Medical center GMS Clinic

Moscow, Russia

D S Tokmin

"IPT Medicine"

Moscow, Russia

I V Osadchiy

"IPT Medicine"

Moscow, Russia

References

Supplementary files