Frequency of detection of some markers of endothelial dysfunction in patients with inflammatory bowel diseases

Full Text

БК - болезнь Крона ВЗК - воспалительные заболевания кишечника вч-СРБ - высокочувствительный С-реактивный белок ИФА - иммуноферментный анализ СПВ - скорость пульсовой волны ТКИМ - толщина комплекса интима-медиа ЭД - эндотелиальная дисфункция ЯК - язвенный колит В последние годы большое внимание уделяется изучению состояния сосудистого эндотелия при различных заболеваниях. Клетки эндотелия вовлечены во все фазы острого и хронического воспаления, такие как начальная вазодилатация, увеличение сосудистой проницаемости, прилипание, трансмиграция и активация лейкоцитов, ангиогенез и фиброплазия. Известно, что эндотелиальная дисфункция (ЭД) является предиктором и неизменным компонентом патогенеза многих заболеваний [1, 2]. В настоящее время доказана роль ЭД в развитии сердечно-сосудистых [3-5], неврологических заболеваний [6], болезней легких и желудочно-кишечного тракта [1, 7-14]. Нами рассмотрены основные аспекты ЭД на примере воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Целью нашего исследования являлось определение частоты обнаружения некоторых маркеров эндотелиальной дисфункции у больных с ВЗК. Материалы и методы Исследование проводилось на базе кафедры терапии АзГИУВ им. А. Алиева, отделения воспалительных заболеваний кишечника «MedEra Hospital» и «Memorial Klinika» в период с марта 2015 г. по сентябрь 2017 г. Обследован 101 пациент с ВЗК, у которых в анамнезе не было указаний и жалоб на церебро-, кардио- и нефроваскулярную патологию. Из них 9 отказались от участия в исследовании, а 5 человек исключены из-за коморбидных состояний (двое - с артериальной гипертензией, один - с хронической почечной недостаточностью, двое - из-за перенесенных хирургических вмешательств). В исследование включено 87 пациентов с ВЗК - 41 женщина (47,1%) и 46 мужчин (52,9%). Возраст больных составил 17-78 лет (в среднем - 31,3±2,7 года). Срок заболевания до обращения к врачу-специалисту составил 1,9-7,2 года (в среднем - 3,9±1,1). В качестве контрольных групп обследованы 20 пациентов с диагнозом «синдром раздраженного кишечника» (СРК; группа К1) и 15 добровольцев (группа К2), не предъявляющих никаких жалоб. Обе контрольные группы сопоставимы с основной по половозрастному составу. Амбулаторно обследованы 74 больных; 13 человек находились на стационарном лечении. Диагноз заболевания устанавливали на основании общепринятых критериев, включая результаты клинического, лабораторно-инструментального и патогистологического исследований в соответствии с рекомендациями ЕССО. Степень тяжести заболевания оценивали по критериям CDAI и TW. Из числа больных 48 (55,1%) страдали болезнью Крона (БК) и 39 (44,8%) - язвенным колитом (ЯК). Из числа обратившихся пациентов на момент первичного осмотра 54 (62,0%) получали медикаментозную терапию по поводу основного заболевания, назначенную врачом по месту жительства, а 33 пациента (37,9%) не получали лечения. У всех обследуемых определяли гомоцистеин (Axis-Shield, метод иммуноферментного анализа - ИФА) и высокочувствительный С-реактивный белок (вч-CРБ; Biomerica, метод ИФА) в крови, альбумин (MicralTest, Roche Diagnostics) в моче. Больные находились на динамическом наблюдении от 9 до 27 мес (в среднем - 14,2±3,8 мес). При необходимости, а также в среднем через каждые 6 мес проводили повторное обследование с использованием вышеуказанных методов. В статистической обработке полученных результатов применяли общепринятые методы описательной статистики с расчетом средних арифметических величин признака (М), стандартного отклонения (σ), ошибки средней (m). Коэффициент t Стьюдента использовали при сравнении количественных величин в группах, определяли вероятность ошибки (р); межгрупповые различия считали статистически значимыми при вероятности справедливости нулевой гипотезы об отсутствии различия между группами (р) <0,05. Для установления связи между показателями вычисляли коэффициент корреляции Пирсона (r). Результаты Частота выявления маркеров ЭД у больных с ВЗК показана в таблице. Среди пациентов с БК (n=48) у 45 (93,7%) уровень гомоцистеина был повышен и составил в возрастной группе 15-60 лет в среднем 29,3±2,2 (от 12,9 до 48,7) мкмоль/л; а в группе больных старше 60 лет - 19,8±1,4 (от 16,5 до 34,6) мкмоль/л. У 31 из 48 пациентов (64,5%) было выявлено повышение вч-CPБ в пределах 4,3-47,1 мг/л, из них: у 14 больных - до 10,0 мг/л, у 8 больных - от 10,1 до 20,0 мг/л, а у 9 пациентов - более 20,0 мг/л. Из 48 пациентов с БК у 47 (97,9%) выявлена альбуминурия (как микро-, так и макроальбуминурия), составившая в среднем 28,7±1,3 (от 22,8 до 98,5) мг/л. Таким образом, частота выявления маркеров ЭД при БК составила в среднем 85,3%. Из 39 пациентов с ЯК у 33 (84,6%) уровень гомоцистеина был повышен и составил в группе больных до 60 лет 14,9-48,7 мкмоль/л, а в группе больных старше 60 лет он колебался в пределах 16,9-41,7 мкмоль/л. В данной группе больных у 36 (92,3%) выявлено повышение уровня вч-CPБ в пределах 3,5-118,7 мг/л; из них у 17 больных - до 10,0 мг/л, у 6 больных - 10,1-20,0 мг/л, у 13 пациентов - более 20 мг/л. Из 39 пациентов с ЯК у 24 (61,5%) выявлена альбуминурия (как микро-, так и макроальбуминурия), которая составила 21,9-146,5 мг/л. Частота выявления маркеров ЭД при ЯК составила, таким образом, в среднем 79,4%. В группе К1 из 20 больных у 2 (10%) отмечалось умеренное повышение гомоцистеина (до 14, 8 мг/л), а у 1 (5%) - выявлен микроальбумин в моче. В группе К2 у 1 (6,6%) обследуемого отмечалось незначительное (13,1 мг/л) повышение гомоцистеина в крови. Во всех случаях указанные изменения обнаружены однократно и не являются статистически достоверными (р>0,05). При этом в обеих контрольных группах изучаемые показатели статистически достоверно отличались от результатов в группе больных ВЗК (р<0,05). Данная тенденция имела место и при раздельном анализе показателей контрольных групп с группами ЯК и БК (р<0,05). Сравнительный анализ результатов между группами больных БК и ЯК статистической разницы не выявил (р>0,05). Обсуждение По современным представлениям, эндотелий - самый большой в организме человека активный эндокринный орган, диффузно расположенный во всех органах и тканях [15]. Эндотелиальные клетки создают барьер между кровью и тканями, при помощи синтезируемых ими факторов выполняют ряд важных регуляторных функций, к которым относятся: транспортная, вазомоторная [16], гемостатическая [17, 18], пролиферативная. Стратегическое местоположение эндотелия позволяет ему быть чувствительным к изменениям в системе гемодинамики, сигналам, переносимым кровью, и сигналам подлежащих тканей. Он отвечает на эти изменения, выделяя аутокринные и паракринные вещества. Сбалансированное выделение биологически активных факторов способствует поддержанию гомеостаза [19]. Современное представление об ЭД можно выразить в виде трех взаимодополняющих процессов («триада эндотелиальной дисфункции»): смещение равновесия регуляторов-антагонистов; нарушение реципрокных взаимодействий в системах с обратной связью; образование метаболических и регуляторных «порочных кругов», изменяющих функциональное состояние эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению функции тканей и органов [15]. Таким образом, ЭД можно определить как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. ЭД как типовой патологический процесс является ключевым звеном в патогенезе многих заболеваний и их осложнений, в том числе при ВЗК. Воспалительный процесс в слизистой оболочке кишечника, в частности лейкоцитарная инфильтрация, способствует повреждению эндотелия сосудов слизистой оболочки кишечника, вызывая в ней нарушение микроциркуляции с возникновением микротромбов и дальнейшие трофические изменения [8, 13, 20-22]. ВЗК представляет собой актуальную проблему современной гастроэнтерологии. Особенностью данной группы заболеваний является трансмуральный характер поражения (БК), при котором в патологический процесс вовлекается весь пищеварительный тракт - от ротовой полости до анального канала; непрерывное поражение слизистой оболочки толстой кишки иммунного характера (ЯК), при котором в патологический процесс вовлекается вся толстая кишка. Поражение лиц молодого возраста, высокая частота развития осложнений и внекишечных проявлений, хроническое рецидивирующее и непрерывное течение с длительной и стойкой утратой трудоспособности, а также высокая частота летальных исходов делают данную проблему социально значимой [23-26]. В связи с новыми данными о патогенезе ВЗК кардинально изменился взгляд на диагностику и лечение данной патологии [15, 27]. Установлено, что у пациентов с БК происходит патологический рост кровеносных сосудов. Особое значение при этом отводится васкулоэндотелиальному фактору роста. Доказано, что повышенные концентрации данного фактора в сыворотке крови коррелируют с активностью заболевания, наличием осложнений, частотой встречаемости колоректального рака, а также поздним ответом на консервативную терапию. На сегодняшний день малоизученной остается патология сердечно-сосудистой системы у больных с ВЗК. Опубликовано несколько сообщений о развитии перикардитов, частом выявлении нарушений ритма сердца по типу атриовентрикулярных блокад, развитии амилоидоза сердца, дилатационной миокардиопатии и эндомиокардиального фиброза у них [28, 29]. Исследования последних лет доказывают наличие патофизиологической связи ВЗК с атеросклерозом. Развитие иммунного процесса с высвобождением цитокинов и молекул клеточной адгезии выдвигается в качестве первоначального звена механизма, который запускает как атеросклеротический процесс, так и системное воспаление пищеварительного тракта. Таким образом, ВЗК являются фактором, предрасполагающим к развитию системного атеросклероза. Согласно результатам исследований, проведенных в Дании, у пациентов с ВЗК, выписанных из стационара после первого эпизода острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда, сохранялся повышенным риск смерти от кардиоваскулярных событий, особенно в случае недостижения у них ремиссии ВЗК. Так, смертность за 30-дневный период после выписки из стационара составила 16,2% у лиц с ВЗК и 15,4% у пациентов без сопутствующей патологии. В то же время при сохранении ремиссии уровень риска после перенесенного инфаркта миокарда в течение 4 лет наблюдения оставался аналогичным таковому у пациентов без ВЗК. В исследовании, проведенном E. Alkan и соавт. [30], представлена оценка риска развития атеросклероза у больных с ВЗК лишь на основе изучения у них толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) и скорости пульсовой волны (СПВ), без учета атерогенных факторов риска. Известно, что ТКИМ и СПВ - это ранние маркеры субклинического атеросклероза: увеличение ТКИМ развивается в результате пролиферации гладких мышц интимы и накопления атерогенных частиц, а СПВ отображает степень ригидности артериальной стенки. При этом основные клинико-лабораторные показатели у пациентов с ВЗК и в контрольной группе не имели статистически значимых различий [30]. Однако величины ТКИМ и СПВ у пациентов с ВЗК оказались значительно выше, чем у здоровых пациентов. При этом существенной разницы в значениях ТКИМ и СПВ между пациентами с ЯК и БК не найдено [30]. Таким образом, авторы предположили, что наличие ВЗК является независимым фактором риска развития атеросклероза и, следовательно, может быть причиной высокого риска развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В настоящее время изучена также связь между гипергомоцистеинемией и развитием тромбозов при ВЗК. Гипергомоцистеинемия может быть наследственной, а также проявляться при дефиците кофакторов, таких как витамины B6, B1 и фолиевая кислота, которые участвуют в метаболизме гомоцистеина. Гомоцистеин - тиалактон, образует агрегаты с холестерином липопротеидов низкой плотности, что приводит к формированию пенистых клеток и способствует реактивации кислородосодержащих радикалов. Последние приводят к повреждению эндотелия, что, в свою очередь, вызывает чрезмерную активацию и агрегацию тромбоцитов. Реактивные радикалы кислорода также вносят свой вклад в развитие тромбоза путем окисления липопротеидов низкой плотности, что приводит к перекисному окислению липидов, вызывая пролиферацию гладкой мускулатуры сосудистой стенки. Так, в исследованиях, в которых изучалась гипергомоцистеинемия при ВЗК, установлено что уровни гомоцистеина оказались значительно выше у лиц с ВЗК, по сравнению со здоровыми участниками исследования [29, 31, 32]. Полученные нами результаты полностью соответствуют этим данным. Заключение Частота выявления некоторых маркеров ЭД составила в среднем при БК 85,3%, а при ЯК - 79,4% (для гомоцистеина - 93,7 и 84,6%; для вч-CPБ - 64,5 и 92,3%; для альбуминурии - 97,9 и 61,5% соответственно). Данные показатели не только являются доказательством наличия ЭД у больных с ВЗК, но и указывают на то, что в основе патогенеза этих заболеваний лежат нарушения в регуляции функции эндотелия с уменьшением капиллярного кровотока и повышением проницаемости сосудов. Из-за высокой частоты выявляемости вышеуказанных маркеров и, вследствие этого, высоких рисков внекишечных поражений пациенты с ВЗК должны быть отнесены к группе высокого кардиоваскулярного риска вне зависимости от наличия других факторов. К пациентам с ВЗК должен быть применен мультидисциплинарный подход с участием кардиолога. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

G H Babayeva

A. Aliyev Azerbaijan State Advanced Training Institute for Doctors

Email: doctorabu@mail.ru
Baku, Azerbaijan

Z M Babayev

«MedEra Hospital»

Baku, Azerbaijan

References

Supplementary files