Melatonin and hypertension: a possible role in combination therapy

Abstract

This literature review gives the results of clinical trials studying the association of the level of endogenous melatonin and blood pressure (BP), the effects of exogenous melatonin on BP (particularly at night) in relation to the used rapid- or controlled-release formulation of melatonin.

Full Text

АГ — артериальная гипертония АГТ — антигипертензивная терапия АД — артериальное давление ГБ — гипертоническая болезнь ДАД — диастолическое артериальное давление ДИ — доверительный интервал ИБС — ишемическая болезнь сердца МБВ — мелатонин с быстрым высвобождением МКВ — мелатонин с контролируемым высвобождением САД — систолическое артериальное давление СВНС — симпатическая часть вегетативной нервной системы СД — сахарный диабет СРПВ — скорость распространения пульсовой волны ССО — сердечно-сосудистые осложнения ADMA — ассиметричный диметиларгинин Артериальная гипертония (АГ) остается одной из важных социально-значимых проблем в связи с высокой распространенностью и тем, что является важнейшим фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и инсульт [1]. Согласно данным ВОЗ, повышенное артериальное давление (АД) служит причиной более 7,5 млн смертей в год, что составляет 12,5% от общей смертности. Суточные колебания АД имеют большое значение в развитии сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [2]. В норме АД ниже во время сна, чем в пе-риод бодрствования. Отсутствие снижения АД в ночное время связано с высоким риском поражения органов-мишеней и развития ССО [3]. Механизм, отвечающий за снижение АД во время сна, и патофизиологическая причина отсутствия этого снижения остаются неясными. Суточные колебания АД могут быть связаны с вероятным регулирующим влиянием мелатонина [4]. Мелатонин представляет собой гормон, в норме секретируемый шишковидной железой в ночное время. Он выполняет важную роль в физиологической регуляции суточных ритмов, включая сон [5]. Данные, накопленные за последние годы, свидетельствует, что мелатонин может влиять на сердечно-сосудистую систему человека [6]. Кроме того, введение экзогенного мелатонина индуцировало несколько гемодинамических эффектов у здоровых мужчин и женщин [7—9]. Секреция эндогенного мелатонина начинается вскоре после наступления темноты, достигает пика в середине ночи и впоследствии постепенно снижается к утру [1]. Уменьшение продукции мелатонина ночью с нормальной продукцией днем отмечается у пациентов с высоким АД, а также у больных АГ без снижения АД в ночное время — нон-дипперов [10—12]. Дефицит мелатонина также обнаружен у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [13, 14]. Мелатонин может снижать АД через несколько механизмов. Доказано, что сосудосуживающий и сосудорасширяющий эффекты мелатонина функционально связаны с воздействием на сосудистые мелатонинергические рецепторы [15]. Другие нейрогуморальные свойства мелатонина, такие как торможение симпатической части вегетативной нервной системы (СВНС), также могут способствовать его кардиопротективному эффекту [16]. Нарушение снижения активности СВНС в ночное время отмечалось у нон-дипперов [17, 18]. Таким образом, введение мелатонина может способствовать подавлению активности СВНС в ночное время. Снижение активности окислительных ферментов, миелопероксидазы может также способствовать вазопротективным и гипотензивным эффектам мелатонина [19]. Мелатонин также может расширять периферические артерии напрямую [7—9], уменьшая периферическое сопротивление, и способствовать снижению ночного А.Д. Кроме того, мелатонин стимулирует высвобождение ингибитора пути тканевого фактора (tissue factor pathway inhibitor — TFPI) из эндотелия сосудов, который может подавлять тромбоз и рестеноз артерий [20]. Отсутствие снижения АД в ночной период ассоциируется с повышением жесткости аорты у пациентов с ночной А.Г. Скорость распространения пульсовой волны (СРПВ), прямое измерение жесткости аортальной стенки становятся все более важными для оценки общего риска развития ССО [21, 22]. У пациентов с нормальным снижением АД в ночное время (дипперов) уровень ночного АД более тесно коррелирует со СРПВ, чем уровень дневного АД [23]. Недавно обнаружено, что повышение уровня мелатонина ночью вызывало снижение СРПВ наряду со снижением АД [24]. Кроме того, применение мелатонина по сравнению с плацебо уменьшало СРПВ и систолическое АД (САД) в положении лежа у здоровых молодых мужчин [25]. Экзогенный мелатонин быстро метаболизируется, период полувыведения составляет 40—50 мин [26, 27]. После перорального приема препаратов мелатонина с быстрым высвобождением (МБВ) максимальный уровень в плазме достигается через 20—30 мин, сохраняется в течение 90 мин и затем быстро снижается [28]. Таким образом, препараты МБВ не могут обеспечить потребность в мелатонине во вторую половину ночи. Препараты мелатонина с контролируемым высвобождением (МКВ) обеспечивают уровень мелатонина в крови, который в большей степени соответствует нормальному физиологическому высвобождению мелатонина. Таким образом, чтобы уровень мелатонина сохранялся в крови на протяжении всей ночи, необходимо использовать препараты с контролируемым высвобождением либо с быстрым высвобождением неоднократно и в высоких дозах. МКВ на протяжении последних лет используется для лечения бессонницы. Однако следует отметить, что положительное влияние на ночную АГ оказывается благодаря не снотворному эффекту, а механизму действия МКВ. Так, агонисты бензодиазепиновых рецепторов, которые эффективны в отношении бессонницы, не оказывают благотворного влияния на уровень А.Д. Золпидем — один из широко применяемых снотворных препаратов, не снижает и даже может повышать ночное АД в ранние утренние часы, в момент, когда повышение АД влечет за собой особый риск развития ССО [29—31]. Суточная вариабельность АД и секреция мелатонина в эпифизе обусловлены влиянием биологических часов. В нескольких исследованиях показано возможное влияние экзогенного мелатонина на уровень ночного А.Д. Тем временем остается неясной взаимосвязь уровня эндогенного мелатонина, который значительно ниже экзогенного, с уровнем ночного АД. K. Obayashi и соавт. [32] исследовали взаимосвязь эндогенного мелатонина и уровня ночного АД у пожилых пациентов. В данном исследовании оценивались ночная экскреция мелатонина с мочой как показатель продуцируемого мелатонина, и уровень А.Д. Среди 863 пациентов (средний возраст 72,1 года) 386 получали антигипертензивную терапию (АГТ). При увеличении экскреции мелатонина с мочой на 25% САД статистически значимо снижалось в группе пациентов, не получающих гипотензивные препараты (р=0,01), в то время как в группе больных, получающих лечение, статистически значимых эффектов не наблюдалось (р=0,87). Множественный регрессионный анализ показал, что повышенная экскреция мелатонина с мочой связана со снижением уровня ночного АД вне зависимости от возраста, пола, индекса массы тела, курения, наличия сахарного диабета (СД), уровня физической активности в течение дня (коэффициент регрессии –2,21 при 95% доверительном интервале — ДИ от –4,38 до –0,05; р=0,045). Увеличение экскреции мелатонина с мочой с 4,2 до 10,5 мкг соответствовало снижению уровня ночного САД на 2 мм рт.ст. По результатам этого исследования авторы предположили, что мелатонин влияет на уровень ночного АД среди пожилых пациентов, не получающих гипотензивные препараты. В другом исследовании те же авторы оценивали возможность ассиметричного диметиларгинина (аsymmetric dimethylarginine — ADMA) препятствовать воздействию мелатонина на уровень ночного АД, исходя из предположения, что мелатонин снижает ночное АД, увеличивая содержание молекул NO в эндотелии, а ADMA — является эндогенным ингибитором NO-синтазы [33]. В данном исследовании участвовали 852 пациента, измерялись такие показатели, как содержание ADMA в сыворотке, 6-сульфатоксимелатонина в моче и уровень А.Д. Средний уровень ADMA составил 0,46±0,06 мкмоль/л. Повышение уровня 6-сульфатоксимелатонина тесно коррелировало со снижением АД в группах с низким содержанием ADMA (р=0,004 и 0,002 соответственно), но не в группах с высоким содержанием ADMA (р=0,75 и 0,12 соответственно). Таким образом, сделан вывод, что ADMA снижает влияние эндогенного мелатонина на уровень ночного АД. J. Forman и соавт. [34] в своем исследовании задались целью установить связь между уровнем эндогенного мелатонина в утренней моче и риском развития гипертонической болезни (ГБ), так как ранее не сообщалось, является ли более низкий уровень физиологического мелатонина фактором риска развития ГБ. В их исследовании участвовали 554 молодые здоровые женщины без АГ, которые находились под наблюдением на протяжении 8 лет. За указанный период наблюдения у 125 из них развилась А.Г. Относительный риск развития АГ среди пациентов с наиболее высоким уровнем экскретируемого мелатонина (>27 нг/мг креатинина) по сравнению с пациентами с наиболее низким уровнем (<10,1 нг/мг креатинина) составлял 0,49 (при 95% ДИ от 0,28 до 0,85; р<0,001). Таким образом, уровень экскретируемого мелатонина оказался независимо взаимосвязан с развитием А.Г. Снижение секреции мелатонина может являться патофизиологическим фактором в развитии ГБ. H. Cui и соавт. [35] пытались выявить взаимосвязь между секрецией мелатонина и изменениями АД у пациентов с АГ (дипперов и нон-дипперов). Измеряли А.Д. на протяжении 24 ч, уровень 6-сульфатоксимелатонина (днем и ночью) в контрольной группе (n=20), группе нон-дипперов (n=32) и группе дипперов (n=36). Как и ожидалось, снижение ночного АД у нон-дипперов оказалось значительно меньше, чем у дипперов и контрольной группы. Уровень ночного 6-сульфатоксимелатонина был значительно выше, чем дневного, во всех группах, а уровень ночного 6-сульфатоксимелатонина и отношение ночного уровня к дневному — значительно ниже у нон-дипперов, чем в других группах (р<0,01). Более того, отношение ночного уровня 6-сульфатоксимелатонина к дневному положительно коррелировало со снижением уровня ночного АД во всех группах (р<0,05). Следовательно, несмотря на сохранение суточных ритмов секреции мелатонина во всех группах, у нон-дипперов отмечалось снижение ночной секреции мелатонина. В нескольких исследованиях оценивали влияние экзогенного мелатонина на ночное АД [36—42]. Результаты оказались неоднозначными, в некоторых исследованиях мелатонин снижал АД, в других не давал эффекта или даже увеличивал ночное А.Д. Так, в исследовании Р. Lusardi и соавт. [38] АД повышалось на фоне приема мелатонина у пациентов с АГ, принимавших нифедипин в качестве монотерапии, что представляет особый интерес, так как блокаторы кальциевых каналов достаточно часто применяются в терапии А.Г. По истечении 4 нед приема мелатонина в дозе 5 мг у пациентов отмечалось повышение САД в среднем на 6,5 мм рт.ст. (p<0,001), диастолическое АД (ДАД) на 4,9 мм рт.ст. (p<0,01), а также частоты сердечных сокращений в среднем на 3,9 уд/мин (p<0,01). Согласно данным экспериментального исследования на крысах [43], в котором противоаритмический эффект мелатонина объясняется его возможностью блокировать поступление ионов Са2+ в кардиомиоциты, можно предположить, что мелатонин способен конкурировать с нифедипином за кальциевые каналы клеточных мембран, ослабляя тем самым эффекты блокаторов кальциевых каналов. В разных исследованиях использовались различные лекарственные формы мелатонина: в одних — препараты с быстрым высвобождением, в других — с контролируемым высвобождением. Таким образом, появилось предположение, что противоречивые результаты в различных исследованиях могут быть обусловлены разными лекарственными формами мелатонина, в связи с чем E. Grossman и соавт. [44] провели в базе данных РubMed поиск рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых эффекты мелатонина оценивались у пациентов и основным критерием оценки являлось АД, а результаты опубликованы в период с 1980 по 2010 гг. Для поиска использованы такие термины, как «мелатонин», «артериальное давление» и «клиническое исследование». Отобраны только те исследования, в которых сравнивался эффект мелатонина с плацебо, которые содержали данные о ночном САД и ДАД, в которых осуществлялось 24-часовое амбулаторное мониторирование А.Д. Из каждой публикации взяты данные о пациентах, форме и дозе мелатонина, продолжительности лечения, исходном АД и ночных значениях АД после лечения. Кроме того, взяты данные о числе пациентов в группах плацебо и группах, получающих мелатонин. Найдено 63 статьи, в которых исследовалась взаимосвязь уровня мелатонина и А.Д. После тщательной оценки только 7 исследований подошли под критерии выбора. Из 7 плацебо-контролируемых исследований в 6 принимали участие 200 взрослых и в одном исследовании — 21 подросток. Из всех пациентов 60 страдали ИБС, 11 — СД 1-го типа, у 51 пациента АД сохранялось в норме и у 99 имелась АГ. В одном исследовании результаты представлены отдельно для пациентов с нормальным АД и отдельно для пациентов с СД, поэтому они включены в метаанализ как 2 отдельных исследования [36]. В 3 исследованиях пациенты получали мелатонин или плацебо параллельно, в других 3 исследованиях с участием взрослых и в одном исследовании, включавшем подростков, лечение осуществлялось перекрестным способом. В 3 исследованиях с параллельным приемом мелатонина и плацебо длительность лечения колебалась от 28 до 90 дней. В 2 из 3 перекрестных исследований с участием взрослых пациенты получали лечение на протяжении последовательных 2 периодов длительностью по 3 нед беспрерывно. В другом перекрестном исследовании взрослые пациенты получали лечение в течение последовательных 2 этапов (по 4 нед каждый) с перерывом 4 нед. В перекрестном исследовании, включавшем подростков, мелатонин назначался на протяжении последовательных 2 этапов (каждый длительностью 1 нед) с перерывом 7 дней. В 4 исследованиях (n=149) применялся МБВ в дозе 5 мг. В 3 исследованиях (n=72) использовался МКВ в дозе 2—3 мг. Анализ данных в зависимости от лекарственной формы показал, что МКВ оказывал значительное влияние на уровень ночного АД, в то время как при использовании МБВ снижения АД в ночное время не наблюдалось. Так, САД снизилось на 6,1 мм рт. ст. (при 95% ДИ от –10,69 до –1,50; p=0,009) на фоне приема МКВ, а при приеме МБВ снижение ночного АД отмечалось всего на 0,27 мм рт.ст. (при 95% ДИ от –5,88 до 5,33; р=0,92) (табл. 1). Таблица 1. Влияние мелатонина с быстрым и контролируемым высвобождением на уровень САД Примечание. Здесь и в табл. 2: Мd — среднее изменение АД по сравнению с группой плацебо, мм рт.ст. В свою очередь ДАД снизилось на 3,51 мм рт.ст. (при 95% ДИ от –6,14 до –0,86; р=0,009) на фоне приема МКВ, в то время как на фоне приема МБВ — лишь на 0,24 мм рт.ст. (при 95% ДИ от –3,76 до 3,28; р=0,89) (табл. 2). Таблица 2. Влияние мелатонина с быстрым и контролируемым высвобождением на уровень ДАД Немаловажно, что доза МБВ (5 мг) превосходила дозы препаратов МКВ (2—3 мг); таким образом, отсутствие эффекта при применении МБВ нельзя оправдать более низкой дозировкой. Чтобы оценить клиническое значение снижения САД на 6 мм рт.ст. и ДАД на 3 мм рт.ст. для снижения риска развития ССО у больных АГ, исходя из проанализированных данных, можно обратиться к данным Spanish Society of Hypertension Ambulatory Blood Pressure Monitoring Registry [45, 46]. По данным этого регистра число нон-дипперов среди нелеченых пациентов с АГ в Испании за оцениваемый период составляло 41%. Среди пациентов, получавших АГТ, у 53% имелось повышение ночного АД, несмотря на фармакотерапию [45]. Это указывает на то, что АГТ, несмотря на общий гипотензивный эффект, не сопровождалось восстановлением суточных ритмов А.Д. Изменение риска развития ССО при снижении САД на 5 мм рт.ст. у пациентов 55 лет и старше составляло 0,92 (при 95% ДИ от 0,88 до 0,96), а снижение на 5 мм рт.ст. ночного ДАД — 0,82 (при 95% ДИ от 0,77 до 0,88) [39]. Таким образом, снижение среднего САД во время сна на 5 мм рт.ст. или ДАД на 2,1 мм рт.ст. спасает 1585 на 100 000 пациентов в год [46]. Использование мелатонина у больных АГ безопасно и предполагается, что его добавление к АГТ сопровождается значительным риском негативного лекарственного взаимодействия с основными группами препаратов, используемых для лечения больных А.Г. Такой вывод можно сделать по данным проанализированных 7 исследований. Ни в одном из них не сообщалось о серьезных побочных эффектах. В 3 исследованиях упоминались такие побочные эффекты, как головная боль, сонливость, слабость, ночные кошмары [36, 38, 40]. Не отмечено существенных побочных эффектов в 4 других исследованиях. На основании имеющихся исследований и клинического использования мелатонина он считается безопасным [47, 48]. Из недавних исследований, не вошедших в метаанализ E. Grossman и соавт. [44], но соответствующих их критериям отбора, можно выделить работу М. Mozdzan и соавт. [49], в которой оценивалось влияние экзогенного мелатонина на уровень АД у дипперов и нон-дипперов (получающих АГТ), а также с наличием СД 2-го типа. Исследование продолжалось 8 нед. На протяжении 4 нед пациенты принимали мелатонин в дозе 3 мг. Пациентов разделили на 4 группы — 1-я группа включала 32 «диппера», 2-я — 34 нон-диппера, получавших лечение мелатонином, и 2 контрольные группы: 3-я, включавшая 28 дипперов и 4-я — 30 нон-дипперов. Спустя 1 мес на протяжении последующих 4 нед пациенты принимали мелатонин в дозе 5 мг/сут. Исследовали уровни САД, ДАД, а также средний уровень дневного и ночного А.Д. По результатам наблюдений, 10 (29,5%) нон-дипперов, получавших мелатонин в дозе 3 мг/сут, достигли снижения ночного АД по сравнению с контрольной группой (p<0,05). Пероральный прием мелатонина в дозе 5 мг/сут восстановил нормальный суточный ритм АД у 11 (32,4%) нон-дипперов (p<0,05). У нон-дипперов, получавших лечение мелатонином, отмечалось существенное снижение САД, ДАД и среднего ночного АД (p<0,05). Таким образом, более чем у 30% нон-дипперов, получающих лечение мелатонином, восстановился нормальный суточный ритм А.Д. Эффект мелатонина в обеих дозах (3 и 5 мг) был статистически значимым только для нон-дипперов. Таким образом, имеющиеся результаты исследований позволяют сделать следующие выводы: 1) уровень эндогенного мелатонина может влиять на уровень АД и риск развития ГБ; 2) применение мелатонина может восстанавливать нормальный суточный ритм АД у нон-дипперов, 3) добавление МКВ к основной АГТ может улучшить контроль над ночным АД. С учетом оказываемого эффекта на ночное АД, благодаря добавлению МКВ ожидается уменьшение риска развития ССО у пациентов с ночной АГ [48]. Так как проанализированные исследования были относительно небольшими и кратковременными, необходимы дальнейшие дополнительные крупные исследования с длительным применением МКВ для обоснования значения мелатонина в снижении риска развития осложнений у пациентов с АГ. Авторы заявляют об отсутствии конфликтаинтересов. Сведения об авторах Будневский Андрей Валериевич — д.м.н., проф., зав. каф. факультетской терапии ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Резова Надежда Викторовна — асп. каф. факультетской терапии ВГМУ им. Н.Н.Бурденко. Шкатова Янина Сергеевна — ординатор каф. факультетской терапии ВГМУ им. Н.Н. Бурденко. Овсянников Евгений Сергеевич — к.м.н., доцент каф. факультетской терапии ВГМУ им. Н.Н. Бурденко; e-mail: ovses@yandex.ru