Alirocoumab: new perspectives of lipid-lowering therapy

Full Text

Abstract

Alirocoumab (Praluent) is a fully human monoclonal antibody against proprotein covertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). The data of ODYSSEY Phases II and III clinical trials demonstrate the high efficacy of alirocoumab in lowering the level of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia, with a considerable advantage over control groups (placebo, ezetimibe or modified statin therapy) in both monotherapy and combination therapy with statins and other lipid-lowering agents. Alirocoumab provides additional lipid-lowering effects against other atherogenic fractions of cholesterol, including non-high-density lipoprotein cholesterol, apolipoprotein B and lipoprotein (a). The agent show high safety and good tolerability and it can be considered as the drug of choice for patients who have not reached their target LDL cholesterol levels after statin therapy and have statin intolerance and familial heterozygous hypercholesterolemia. There are now the preliminary results of a secondary analysis of data from the ODYSSEY LONG TERM study, suggesting that alirocoumab therapy may be accompanied by a lower risk of cardiovascular events. The final results will be provided after the data of a study of cardiovascular outcomes after therapy with alirocoumab versus placebo (ODYSSEY OUTCOMES) are published.

Full Text

ГСГХС — гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия ГХС — гиперхолестеринемия ДИ — доверительный интервал ИМ — инфаркт миокарда ЛПНП — липопротеины низкой плотности ЛСЛП — липидснижающие лекарственные препараты ЛСТ — липидснижающая терапия ОХС — общий холестерин р-ЛПНП — рецепторы к холестерину ЛПНП СГХС — семейная ГХС ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ССО — сердечно-сосудистые осложнения ТГ — триглицериды ХС — холестерин apoB — аполипопротеин B PCSK9 — пропротеинконвертаза субтилизин/кексин 9-го типа Хорошо известна прямая связь риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), остающихся одной из ведущих причин развития инвалидности и смерти в большинстве экономически развитых стран [1], и сердечно-сосудистых осложнений (ССО) с уровнем общего холестерина (ОХС) и холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [2, 3]. В современных практических руководствах по лечению дислипидемии пациентам очень высокого риска развития ССЗ рекомендуется интенсивная липидснижающая терапия (ЛСТ) с достижением низкого уровня ХС ЛПНП или его снижением более чем на 50% [4—6]. Несмотря на наблюдающуюся интенсификацию ЛСТ, достижение целевых уровней липидов далеко от идеала. Существует значительная вариабельность в ответе на терапию ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим-А редуктазы (статинами), применение которых положено в основу ЛСТ [7—11]. Как минимум 2/3 пациентов из группы очень высокого риска развития ССО не достигают целевых уровней липидов даже при высокодозном режиме терапии статинами [7—9]. К группе «трудных» пациентов, нуждающихся в ЛСТ, также относятся лица с непереносимостью статинов. Выявлено, что 10—16% пациентов, получавших высокие дозы статинов, имели непереносимость, вследствие которой не могли достичь целевых уровней липидов [12, 13]. При этом примерно каждый десятый пациент прекращал прием статинов из-за нежелательных явлений, наиболее частыми из которых были миалгии [13—15]. Отдельно стоит отметить сложность достижения целей ЛСТ у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГСГХС), обладающих высоким риском развития преждевременной ишемической болезни сердца. Приблизительно 80% пациентов с семейной гиперхолестеринемией (СГХС) не достигают уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л [16]. Представленный спектр проблем ЛСТ стимулировал поиск новых, более эффективных и при этом не менее безопасных, чем статины, препаратов. Одним из направлений в данной области стало изучение генетических детерминант уровня липидов. В 2003 г. открыто регулирующее влияние пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9-го типа (proprotein convertase subtilisin/kexintype 9—PCSK9) на содержание ХС ЛПНП в сыворотке крови, когда французскими исследователями были обнаружены ответственные за наследуемую по аутосомно-доминантному типу гиперхолестеринемию (ГСХ) мутации, приводящие к повышению функции данного фермента [17]. Через несколько лет учеными США были выявлены мутации, которые, напротив, приводили к утрате функции PCSK9. У пациентов с данными мутациями отмечались чрезвычайно низкие уровни ХС ЛПНП, сопровождающиеся значительным снижением риска развития ССЗ по сравнению с общей популяцией и не приводящие к отрицательным последствиям для здоровья [18—20]. Полученные данные послужили толчком к интенсивному изучению функций и регуляции PCSK9 и поиску практического применения их в фармакологии. В настоящее время известно, что PCSK9 влияет на клиренс ХС ЛПНП и синтезируется преимущественно клетками печени, а также выявлена его экспрессия в почках и кишечнике. При элиминации ХС ЛПНП его частицы связываются рецепторами на поверхности клеток и путем эндоцитоза транспортируются в нее, после чего рецепторы возвращаются на плазматическую мембрану, а частицы ХС ЛПНП разрушаются в лизосомах. PCSK9 способна связываться с рецепторами к ХС ЛПНП (р-ЛПНП), при этом ингибируя их и приводя к транспорту образовавшегося комплекса в лизосому с его последующим разрушением (включая сами рецепторы). Таким образом, PCSK9 предотвращает рециркуляцию рецепторов на плазматическую мембрану и снижает деструкцию ХС ЛПНП [21, 22]. Открытие механизма действия PCSK9 определило разработку стратегий для ее ингибирования. Наиболее перспективным и успешным оказалось создание моноклональных антител к данному ферменту. В настоящее время доступны данные по трем препаратам группы: алирокумаба, эволокумаба и бокоцизумаба. Данная статья посвящена недавно одобренному в качестве альтернативной или дополнительной ЛСТ алирокумабу (Пралуэнт). Фармакодинамика. Алирокумаб является полностью человеческим моноклональным антителом (IgGl), которое обладает высоким сродством и специфичностью к PCSK9. Ингибируя циркулирующие в крови свободные PCSK9, алирокумаб предотвращает индуцированное ими разрушение р-ЛПНП, увеличивая тем самым их количество на поверхности клетки и снижая уровень ХС ЛПНП в крови. Поскольку р-ЛПНП также связываются с триглицеридами (ТГ), алирокумаб способен снижать уровни аполипопротеина B (apoB), ХС-неЛПВП и ТГ в крови. Алирокумаб может также влиять на уровень липопротеина (а), несмотря на то что р-ЛПНП обладают низким сродством к ним. Точный механизм данного эффекта пока неизвестен [23]. Выраженность снижения свободных PCSK9 зависит от концентрации алирокумаба в крови. Максимальная супрессия PSCK9 развивается в течение 4—8 ч после однократного подкожного введения алирокумаба; выраженное снижение уровня ХС ЛПНП отмечается через несколько дней. Количество свободных PCSK9 возвращается к исходному, когда алирокумаб не определяется в крови [23, 24]. Длительность и выраженность гиполипидемического эффекта зависят от дозы [25]. У мышей алирокумаб приводил также к замедлению развития атеросклероза, при этом более выраженные гиполипидемические и антиатерогенный эффекты отмечались в случае комбинированной терапии с аторвастатином [26]. Фармакокинетика. Биодоступность алирокумаба при подкожном введении составляет 85%, максимальная концентрация алирокумаба в крови отмечается в среднем через 3—7 дней от инъекции. При внутривенном введении объем распределения алирокумаба составлял около 0,04—0,05 л/кг, что свидетельствует о его преимущественном распределении в системном кровотоке [23]. Считается, что алирокумаб, как и все антитела, разрушается в организме до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот. У пациентов, получавших алирокумаб 75 или 150 мг 1 раз в 2 нед, средний период полувыведения препарата составил 17—20 дней [23, 27]. Фармококинетика алирокумаба не зависит от места введения препарата (подкожная жировая клетчатка плеча, бедра или живота), а также от возраста, массы тела, пола, расовой принадлежности и клиренса креатинина. Однако ввиду отсутствия данных о применении алирокумаба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек алирокумаб следует применять с осторожностью у пациентов данной категории [23, 28]. При сочетанном применении алирокумаб не влияет на концентрацию статинов в крови. Однако в связи с тем, что терапия статинами увеличивает продукцию PCSK9, сочетанное введение статина сокращает период полувыведения алирокумаба, увеличивая его опосредованную мишенями элиминацию. Тем не менее данный эффект клинически незначим и не влияет на рекомендации по дозировке [23, 25]. Экспозиция алирокумаба снижается примерно на 40, 15 и 35% при сочетанном применении со статинами, эзетимибом или фенофибратом соответственно. Однако при этом снижение уровня ХС ЛПНП держится на стабильном уровне в течение периода между инъекциями алирокумаба при его введении 1 раз в 2 нед [23]. Эффективность терапии алирокумабом. Исследования II фазы. Эффективность алирокумаба в снижении уровня ХС ЛПНП при назначении его в дополнение к статинам продемонстрирована в 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях II фазы длительностью 8 [29] или 12 [30—32] нед. Для исследований выбраны 2 режима терапии: подкожные инъекции каждые 2 или каждые 4 нед [29—32]. В 12-недельном исследовании с наблюдением 183 пациентов, получавших аторвастатин в стабильных дозах 10, 20 или 40 мг/сут, отмечалось зависимое от дозы и частоты введения алирокумаба снижение уровня ХС ЛПНП, причем наиболее эффективным был режим 150 мг 1 раз в 2 нед (снижение уровня ХС ЛПНП на 72% от исходного). Выраженность снижения уровня ХС ЛПНП не зависела от дозы аторвастатина (10, 20 или 40 мг/сут). Частота введения алирокумаба 1 раз в 2 нед характеризовалась стабильным уровнем ХС ЛПНП в интервале между инъекциями, в то время как при режиме терапии 200 или 300 мг 1 раз в 4 нед отмечалось снижение уровня ХС ЛПНП на 60—70% через 2 нед от инъекции с уменьшением выраженности гиполипидемического эффекта на 4-й неделе (снижение ХС ЛПНП на 43,2 и 47,7% от исходного для доз 200 и 300 мг соответственно). Кроме того, наблюдалось значительное снижение других атерогенных фракций ХС: ХС-неЛПВП, apoB и липопротеина (a) на 62,5, 56,1 и 28,6% соответственно на фоне терапии алирокумабом 150 мг 1 раз в 2 нед. У всех пациентов, получавших алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед, отмечалось достижение целевого уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л [30]. Схожие данные получены в исследовании терапии алирокумабом в комбинации со статинами у пациентов с ГСГХС. Алирокумаб эффективно снижал уровень ХС ЛПНП в зависимости от дозы. Стабильность гиполипидемического эффекта зависела от частоты инъекций. Режим дозирования 1 раз в 4 нед приводил к пилообразной динамике уровня ХС ЛПНП со снижением выраженности эффекта на 50—60% через 2 нед после инъекции [31]. В проведенном в Японии исследовании II фазы пациенты с ГСХ, получавшие аторвастатин 5—20 мг/сут, были рандомизированы в группы: алирокумаб 50 мг 1 раз в 2 нед, 75 мг 1 раз в 2 нед или 150 мг 1 раз в 2 нед и плацебо. На 12-й неделе терапии разница в уровнях ХС ЛПНП по сравнению с плацебо в среднем составила –52,2, –59,6 и –69,1% для доз 50, 75 и 150 мг соответственно (р<0,0001 во всех случаях). Кроме того, на фоне терапии алирокумабом при всех режимах дозирования отмечалось достоверное снижение ряда других показателей липидного состава крови, включая ОХС, ХС-неЛВП, ароВ и липопротеин (а) [32]. В последнем рассматриваемом нами исследовании II фазы пациенты, получавшие в период стабилизации аторвастатин 10 мг/ сут, были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы: аторвастатин 80 мг/сут + алирокумаб 150 мг 1 раз в 2 нед, аторвастатин 10 мг/сут + алирокумаб 150 мг/сут и аторвастатин 80 мг/сут + плацебо 1 раз в 2 нед. Увеличение дозы аторвастатина до 80 мг в сочетании с плацебо привело к ожидаемому дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 17,3%. Добавление алирокумаба 150 мг 1 раз в 2 нед к терапии аторвастатином 10 мг/сут вызывало дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП на 66,2%. Сочетание алирокумаба 150 мг 1 раз в 2 нед с увеличением дозы аторвастатина до 80 мг/сут привело к дополнительному снижению уровня ХСЛПНП на 73,2% [29]. Примечательно, что дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП не различалось существенно между группами, получавшими алирокумаб в сочетании с аторвастатином 10 и 80 мг/сут, что отражает ограничение регуляции уровня р-ЛПНП индуцированным статинами увеличением секреции PCSK9. Таким образом, оптимальным режимом терапии зарекомендовало себя подкожное введение 150 мг алирокумаба 1 раз в 2 нед. Эффективность режимов 200 и 300 мг 1 раз в 4 нед не была выше, чем эффективность режима 150 мг 1 раз в 2 нед; кроме того, гиполипидемический эффект был нестабилен в интервале между инъекциями при введении алирокумаба 1 раз в 4 нед. Однако с учетом того, что не всем пациентам может потребоваться снижение уровня ХС ЛПНП, наблюдаемого при введении алирокумаба 150 мг 1 раз в 2 нед, для большинства исследований III фазы выбраны режимы терапии 75 и 150 мг 1 раз в 2 нед. Отдельные исследования III фазы разработаны для получения дополнительной информации об эффективности режима 1 раз в 4 нед. Исследования III фазы. В 13 рандомизированных двойных слепых многонациональных исследованиях III фазы программы ODYSSEY изучалась эффективность подкожного введения алирокумаба у взрослых пациентов с ГСХ в качестве монотерапии или в комбинации с другой ЛСТ (статином и/или альтернативным препаратом) [33—48]. В настоящее время все рассматриваемые исследования завершены. Сравнительный анализ дизайнов исследований III фазы представлен в табл. 1—3. Таблица 1. Обзор исследований III фазы программы ODYSSEY у пациентов с высоким риском развития ССО Примечание. ФР — факторы риска.Таблица 2. Обзор исследований III фазы программы ODYSSEY у пациентов с ГСГХС Таблица 3. Обзор исследований III фазы программы ODYSSEY у пациентов с непереносимостью статинов Примечание. * — без сравнения эффективности с группой аторвастатина, ** — алирокумаб 75 мг 1 раз в 2 нед. В 12 исследованиях основным оцениваемым показателем было процентное снижение уровня ХС ЛПНП от исходного на 24-й неделе терапии, в одном — выраженное в процентах изменение частоты аферезов ХС ЛПНП. Монотерапия алирокумабом в исследованиях III фазы. Эффективность монотерапии алирокумабом 75 или 150 мг 1 раз в 2 нед у пациентов с ГСХ и умеренным риском развития ССО оценивалась в исследовании ODYSSEY MONO (103 пациента, длительность двойной слепой фазы 24 нед, средний исходный уровень ХС ЛПНП 2,6—4,9 ммоль/л). На 24-й неделе терапии алирокумаб значительно снижал уровень ХС ЛПНП по сравнению с эзетимибом (межгрупповая разница 36,9%; p<0,0001). Преимущество гиполипидемического действия алирокумаба было очевидным уже на 4-й неделе терапии и сохранялось на протяжении всего периода наблюдения. При этом его выраженность не зависела от возраста, пола, индекса массы тела, географического региона и исходных уровней липидов. Кроме того, алирокумаб приводил к достоверному снижению таких показателей липидного состава крови, как ОХС, ХС-неЛВП и ароВ (p<0,0001) [34]. Эффективность алирокумаба в комбинации со статинами у пациентов из группы высокого риска развития ССО. В исследовании LONG TERM (см. табл. 1) в группе алирокумаба по сравнению с плацебо среднее снижение уровня ХС ЛПНП составило 61,9% от исходного на 24-й неделе и 56% на 78-й неделе. При этом на 24-й неделе 79,3% пациентов, получавших алирокумаб, достигли целевого уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л. Кроме того, на фоне терапии алирокумабом отмечалось выраженное снижение уровней ХС-неЛВП и ароВ, а уровень липопротеина (а) снизился на 25,6% по сравнению с таковым в группе плацебо (р<0,0001) [33]. Согласно результатам вторичного анализа данных, проведенного в рамках продолжающегося исследования ODYSSEY OUTCOMES, в группе алирокумаба также наблюдалась меньшая, чем в группе плацебо, частота развития ССО (1,7 и 3,3% соответственно) отношение шансов 0,52 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,31 до 0,90 (р=0,02) [45, 49]. Примечательно, что сходные данные получены в рандомизированном открытом расширении исследования OSLER со снижением частоты развития ССО на 53% у пациентов, получавших терапию эволокумабом [50]. Однако доказательная база эффективности в группе пациентов очень высокого риска больше у алирокумаба, чем у эволокумаба [51]. В исследования COMBO I и COMBO II (см. табл. 1) алирокумаб назначался в начальной дозе 75 мг 1 раз в 2 нед. В дальнейшем лишь 16,8 и 18,4% пациентов (в исследованиях COMBO I и COMBO II соответственно), получавших алирокумаб, потребовалось повышение дозы на 12-й неделе. Следовательно, достигнутое снижение уровня ХС ЛПНП на 24-й неделе (–45,9% по сравнению с плацебо в COMBO I и –29,8% по сравнению с эзетимибом в COMBO II) отражало преимущественно гиполипидемический эффект дозы 75 мг 1 раз в 2 нед. В исследовании COMBO I уровень ХС ЛПНП ниже 1,8 ммоль/л достигли 75% пациентов в группе алирокумаба, в то время как в группе плацебо — 9% (р<0,0001). В исследовании COMBO II достижение указанной цели ЛСТ также достоверно чаще отмечалось на фоне терапии алирокумабом, чем эзетимибом (77 и 45,6% соответственно; р<0,0001) [35, 36]. В исследованиях OPTIONS I и II проводилось сравнение разных подходов к ЛСТ (см. табл. 1). Добавление алирокумаба к терапии статинами демонстрировало значительное превосходство в снижении уровня ХС ЛПНП над такими стандартными тактиками, как добавление к терапии эзетимиба, удвоение дозы статина и замена аторвастатина 40 мг/сут на розувастатин 40 мг/сут. Единственное недостоверное различие с группами сравнения наблюдалось в подгруппе, исходно получавшей розувастатин 20 мг/сут. Аналогично ряду рассмотренных ранее исследований в OPTIONS I и II на фоне терапии алирокумабом помимо ХС ЛПНП отмечалось достоверное снижение уровней ОХС, ХС-неЛВП и ароВ [37, 38, 43]. Эффективность алирокумаба у пациентов с ГСГХС. Масштабное изучение эффективности алирокумаба исключительно у пациентов с ГСГХС проводилось в трех плацебо-контролируемых исследованиях FH I, FH II и HIGH-FH (см. табл. 2). Абсолютное снижение уровней ХС ЛПНП было сопоставимо во всех трех исследованиях и составляло приблизительно 1,8 ммоль/л. В FH I и FH II примерно у 40% пациентов доза алирокумаба была увеличена с 75 до 150 мг 1 раз в 2 нед на 12-й неделе, а достигнутый уровень ХС ЛПНП в среднем составил около 1,8 ммоль/л [39, 40, 42, 46]. В дополнение к данной большой программе по оценке эффективности алирокумаба у пациентов с ГСГХС проведено особое исследование у редкой категории больных ГСГХС с мутацией и повышением функции в гене PCSK9. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом 14-недельном исследовании пациенты с данной мутацией были рандомизированы для терапии алирокумабом 150 мг 1 раз в 2 нед или плацебо. На 2-й неделе снижение уровня ХС ЛПНП по сравнению с таковым в группе плацебо составило –53,7% (p=0,0009). Через 8 нед терапии алирокумабом среднее снижение уровня ХС ЛПНП составило –73,3% (p<0,0001); почти все пациенты достигли уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л [47]. В исследовании ESCAPE изучалось влияние алирокумаба в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед на потребность пациентов с ГСГХС в аферезе ХС ЛПНП (см. табл. 2). С 1-й по 6-ю неделю исследования пациентам проводился аферез ХС ЛПНП по графику с ранее установленной индивидуальной частотой. Начиная с 7-й недели и до конца исследования аферез ХС ЛПНП проводился в зависимости от выраженности снижения его уровня на фоне медикаментозной терапии. В качестве основного показателя эффективности выбрано процентное отношение аферезов, проведенных за последние 6 нед, к проведенным в первые 6 нед исследования. Алирокумаб достоверно снизил уровень ХС ЛПНП в среднем на 53,7% (p<0,0001) и продемонстрировал убедительное превосходство над плацебо при оценке основного показателя эффективности (критерий Ходжеса—Лемана 0,75 при 95% ДИ от 0,67 до 0,83; p<0,0001). У 92,7% пациентов, получавших алирокумаб 150 мг 1 раз в 2 нед, число аферезов ХС ЛПНП уменьшилось как минимум в 2 раза, при этом 63,7% проведение афереза не потребовалось [48]. Эффективность алирокумаба у пациентов с непереносимостью статинов. В исследовании ALTERNATIVE оценивалась эффективность комбинации алирокумаба с ЛСЛП, альтернативными статинам (секвестранты желчных кислот, фенофибрат, никотиновая кислота, омега-3 ненасыщенные жиры) у пациентов с непереносимостью статинов (см. табл. 3). Группа аторвастатина (n=63) формировалась исключительно с целью учета и сравнения безопасности препаратов. Сравнение эффективности между аторвастатином и алирокумабом не проводилось [41]. У пациентов, включенных в исследование, отмечался высокий средний исходный уровень ХС ЛПНП (4,9 ммоль/л), чем объясняется то, что почти 50% пациентов из группы алирокумаба на 12-й неделе потребовалось увеличение дозы с 75 до 150 мг 1 раз в 2 нед. Разница в снижении уровня ХС ЛПНП между группами алирокумаба и эзетимиба составила –30,4%, что сопоставимо с результатами исследования COMBO II [36, 41]. Преимущество гиполипидемического эффекта алирокумаба наблюдалось уже на 4-й неделе и сохранялось на протяжении всего периода наблюдения. Процент достижения целевых уровней ХС ЛПНП также был достоверно выше при терапии алирокумабом по сравнению с эзитимибом (41,9 и 4,4% соответственно; р<0,0001). На 24-й неделе на фоне терапии алирокумабом также отмечалось достоверное снижение уровней apoB, ХС-неЛВП, ОХС и липопротеина (а) [41]. В исследованиях CHOICE I и CHOICE II оценивалась эффективность терапии алирокумабом при разных дозах (150 и 300 мг) и частотах введения (1 раз в 2 и 4 нед; см. табл. 3). В исследовании CHOICE II только у 50% пациентов изменен режим терапии на 150 мг 1 раз в 2 нед. Изменение дозы не потребовалось пациентам, не принимающим статины при среднем исходном уровне ХС ЛПНП около 3,4 ммоль/л. В данной подгруппе на фоне терапии алирокумабом 150 мг 1 раз в 4 нед отмечалось снижение уровня ХС ЛПНП примерно до 1,8 ммоль/л. В исследовании CHOICE I изменение режима терапии алирокумабом с 300 мг 1 раз в 4 нед на 150 мг 1 раз в 2 нед для достижения целевого уровня ХС ЛПНП проведено лишь у 19,3% пациентов, получавших статины до добавления алирокумаба (средний исходный уровень ХС ЛПНП около 3,4 ммоль/л), и у 14,7% пациентов, не принимавших статины (средний исходный уровень ХС ЛПНП около 4,4 ммоль/л). Согласно полученным результатам указанные дозы и кратность введения алирокумаба могут рассматриваться для подбора режима терапии по индивидуальным показаниям с учетом базовой ЛСТ статинами, исходного уровня ХС ЛПНП и риска развития ССО [44]. Дополнительные исследования эффективности алирокумаба. В настоящее время продолжается крупное исследование III фазы ODYSSEY OUTCOMES по изучению влияния алирокумаба на частоту развития ССО (смерть от ишемической болезни сердца, нефатальный инфаркт миокарда — ИМ, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, фатальный и нефатальный ишемический инсульт) более чем у 18 тыс. пациентов, перенесших острый коронарный синдром в течение 52 нед до рандомизации, с уровнем ХС ЛПНП выше целевого. В исследование включали пациентов старше 40 лет без верхней границы по возрасту, что позволило оценить эффективность и безопасность препарата и в особой группе пациентов — старше 85 лет. Кроме того, в данном исследовании оцениваются переносимость и безопасность алирокумаба и его влияние на уровни различных фракций ХС [45]. Одновременно с данным исследованием изучалась эффективность другого ингибитора PCSK9 эволокумаба в снижении частоты развития ССО у пациентов с ССЗ (перенесенными в течение 4 лет до включения в исследования ИМ или ишемическим инсультом либо клинически проявляющимся атеросклерозом артерий нижних конечностей) в возрасте 40—85 лет (FOURIER) [52]. В сочетании с результатами недавно завершившегося исследования FOURIER данные ODYSSEY OUTCOMES, предположительно, изменят представления о целевых уровнях липидов у пациентов из группы очень высокого риска развития ССО и значительно расширят знания о безопасности снижения уровня ХС ЛПНП до чрезвычайно низких и ранее недостижимых значений в данной группе пациентов. Безопасность и переносимость. Согласно данным перечисленных исследований, зафиксированных в официальной инструкции по применению алирокумаба, при терапии дозами 75 и 150 мг 1 раз в 2 нед более чем у 2% пациентов и чаще, чем в группе плацебо, отмечались следующие нежелательные явления: назофарингит (частота 11,3 и 11,1% в группе алирокумаба и плацебо соответственно), местные постинъекционные реакции (7,2 и 5,1%), гриппоподобный симптомокомплекс (5,7 и 5,1%), инфекция мочевыводящих путей (4,8 и 4,6%), диарея (4,7 и 4,4%), бронхиты (4,3 и 3,8%), миалгия (4,2 и 3,4%), мышечные спазмы (3,1 и 2,4%), синуситы (3 и 2,7%), кашель (2,5 и 2,3%). Кроме того, в плацебо-контролируемых исследованиях аллергические реакции возникали чаще в группе алирокумаба (8,6 против 7,8% в группах плацебо), при этом выраженные аллергические реакции наблюдались редко. Среди местных реакций отмечались гиперемия/эритема, зуд, локальная отечность, боль и инфильтрат. Нежелательные явления, приведшие к отмене препарата, отмечены у 5,3% пациентов, получавших алирокумаб, и у 5,1% получавших плацебо [23]. Преимущественно к отмене терапии приводили нежелательные реакции мышечной ткани. Наибольшая частота таких нежелательных явлений отмечалась в исследовании ALTERNATIVE (32,5% в группе алирокумаба и 41,1% в группе эзетемиба; межгрупповые различия недостоверны), что объясняется структурой исследования с определенными критериями включения (см. табл. 1). При сравнении с группой аторвастатина алирокумаб реже приводил к данным нежелательным явлениям (32,5 и 41,1% соответственно; р=0,042). За период двойной слепой фазы исследования ALTERNATIVE 15,9% пациентов, получавших алирокумаб, и 20,2%, получавших эзетимиб, прекратили терапию вследствие нежелательных реакций скелетной мускулатуры. Примечательно, что в открытую фазу исследования отмена алирокумаба в связи с миалгией произошла лишь у 2 пациентов из 281, а на вводном этапе по той же причине прекратили прием плацебо 25 пациентов. В то же время многим пациентам в группе аторвастатина не потребовалась отмена препарата [41]. Данные результаты ярко демонстрируют трудность диагностики истинной непереносимости статинов в клинической практике. Большинство данных по нежелательным явлениям на фоне терапии алирокумабом получены из исследования LONG TERM. При этом следует отметить, что среди всех зафиксированных нежелательных явлений достоверное различие по частоте по сравнению с группой плацебо выявлено только для миалгии (5,4% у пациентов, получавших алирокумаб (n=1550), 3,1% в подгруппе алирокумаба с уровнем ХС ЛПНП <0,65 ммоль/л (n=575) и 2,9% в группе плацебо (n=788) (p=0,006), нефатального ИМ (0,9% в группе алирокумаба и 2,3% в группе плацебо; р=0,01) и комбинированному показателю частоты развития всех ССО (1,7 и 7,3% соответственно; р=0,02) [33]. При изучении влияния алирокумаба на когнитивные функции не обнаружено негативного действия даже при снижении уровня ХС ЛПНП менее 0,65 и 0,4 ммоль/л [33, 49]. Анализ данных также не выявил достоверного влияния алирокумаба на уровень креатинфосфокиназы и ассоциированных с приемом алирокумаба клинически значимых изменений в уровне кортизола, половых гормонов и жирорастворимых витаминов [33, 34, 36—41]. При оценке иммуногенности антитела к алирокумабу выявлялись у 2,5—11,5% пациентов в исследованиях программы ODYSSEY, в абсолютном большинстве случаев выработка данных антител носила транзиторный характер, не была связана со специфическими нежелательными явлениями и не влияла на эффективность снижения уровня ХС ЛПНП [34, 35, 37, 38, 40]. Заключение Алирокумаб демонстрирует убедительную эффективность в снижении уровня ХС ЛПНП у пациентов с первичной ГСХ до значений, ранее не достижимых на фоне стандартной гиполипидемической терапии. Кроме того, он приводит к снижению уровня ряда других атерогенных фракций ХС, таких как ХС-неЛВП, ароВ и липопротеин (а), и обладает высокой безопасностью и хорошей переносимостью. В настоящее время недостаточно данных, подтверждающих эффективность алирокумаба в снижении заболеваемости и смертности от ССЗ, однако некоторые предварительные результаты клинических исследований носят обнадеживающих характер [33, 45]. Окончательные результаты будут предостав-лены после публикации данных продолжающегося исследования ODYSSEY OUTCOMES. Алирокумаб (под торговым названием Пралуэнт) одобрен Администрацией по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA), Европейским агентством лекарственных средств (EMA — European Medicines Agence) и Министерством здравоохранения РФ. В США препарат рекомендован для применения в комбинированной терапии со статинами и гиполипидемической диетой у нуждающихся в дополнительном снижении уровня ХС ЛПНП пациентов с ГСГХС или клиническими проявлениями атеросклероза. В Евросоюзе и России алирокумаб рекомендован пациентам с первичной ГСХ или смешанной дислипидемией в качестве дополнения к гиполипидемической диете и статинам ± другим ЛСЛП в отсутствие достижения целевых уровней ХС ЛПНП на фоне максимально переносимых дозах статинов, а также в качестве альтернативной монотерапии или комбинации с другими ЛСЛП при непереносимости или наличии противопоказаний к статинам [5, 6, 23]. Таким образом, алирокумаб открывает новые перспективы для так называемых трудных пациентов с уровнем ХС ЛПНП выше целевого: пациентов из группы очень высокого риска развития ССО, лиц с ГСГХС и непереносимостью статинов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтаинтересов. Сведения об авторах Кобалава Жанна Давидовна — д.м.н., проф., зав. каф. внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики, зав. каф. внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН. Воробьева Мария Александровна — асп. каф. внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики Виллевальде Светлана Вадимовна — д.м.н., проф. каф. внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики; e-mail: villevaldes@mail.ru
×

References

  1. World Health Organization (WHO). Cardiovascular diseases (CVDs) Fact Sheet No. 317. Geneva, Switzerland: WHO; 2015. Reviewed September 2016. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/
  2. Olsson AG, Lindahl C, Holme I, et al. LDL cholesterol goals and cardiovascular risk during statin treatment: the IDEAL study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2011;18:262-269. https://doi.org/10.1177/1741826710389391
  3. Martin SS, Blumenthal RS, Miller M. LDL cholesterol: the lower the better. Med Clin North Am. 2012;96:13-26. https://doi.org/10.1016/j.mcna.2012.01.009
  4. Кухарчук В.В., Коновалов Г.А., Галявич А.С. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2012;4:5-61.
  5. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129:S1-S45. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000437738.63853.7a
  6. Catapano AL, De Backer G, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw272
  7. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Воробьева М.А. Предикторы раннего ответа на стартовую высокодозовую липидснижающую терапию у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска. Клиническая фармакология и терапия. 2016; 25(3):37-41.
  8. Zhao S, Wang Y, Mu Y, et al. Prevalence of dyslipidaemia in patients treated with lipid-lowering agents in China: results of the DYSlipidemia International Study (DYSIS). Atherosclerosis. 2014; 235(2):463e9. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2014.05.916
  9. Gitt AK, Drexel H, Feely J, et al. Persistent lipid abnormalities in statin-treated patients and predictors of LDL-cholesterol goal achievement in clinical practice in Europe and Canada. Eur J Prevent Cardiol. 2012;19:221-230. https://doi.org/10.1177/1741826711400545
  10. Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S, et al. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol. 2014;64:485-94. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.02.615
  11. Оганов Р.Г., Кухарчук В.В., Арутюнов Г.П., и др. Сохраняющиеся нарушения показателей липидного спектра у пациентов с дислипидемией, получающих статины, в реальной клинической практике в Российской Федерации (российская часть исследования DYSIS). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012;11(4):70-78.
  12. Arca M, Pigna G. Treating statin-intolerant patients. Diabetes Metab Syndr Obes. 2011;4:155-166. https://doi.org/10.2147/DMSO.S11244.
  13. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med. 2008;359:2195-2207. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0807646
  14. Abd TT, Jacobson TA. Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin Drug Saf. 2011;10:373-387. https://doi.org/10.1517/14740338.2011.540568
  15. Cohen JD, BrintonEA, ItoMK, et al. Understanding Statin Use in America and Gaps in Patient Education (USAGE): an internet-based survey of 10,138 current and former statin users. J Clin Lipidol. 2012;6:208-215. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2012.03.003
  16. Stein, E, Stender, S, Mata P, et al. Achieving lipoprotein goals in patients at high risk with severe hypercholesterolemia: efficacy and safety of ezetimibe co-administered with atorvastatin. Am Heart J. 2004;148:447-455. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2004.03.052
  17. Abifadel M, Varret M, Rabes JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34: 154-156. https://doi.org/10.1038/ng1161
  18. Cohen J, Pertsemlidis A, Korowski IK, et al. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet. 2005;37:161-165. https://doi.org/10.1038/ng1509
  19. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272. https://doi.org/10.1056/NEJMoa054013
  20. Benn M, Nordestgaard BG, Grande P, et al. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease: 3 independent studies and meta-analyses. J Am Coll Cardiol. 2010;55: 2833-2842. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.02.044
  21. Goldstein J L, Brown M S. History of discovery: the LDL receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.108.179564
  22. Horton J D, Cohen J C, Hobbs H H. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177. https://doi.org/10.1194/jlr.R800091-JLR200
  23. Praluent prescribing information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/125559Orig1s000lbledt.pdf
  24. Roth EM, Diller P. Alirocumab for hyperlipidemia: physiology of PCSK9 inhibition, pharmacodynamics and phase I and II clinical trial results of a PCSK9 monoclonal antibody. Future Cardiol. 2014;10:183-199. https://doi.org/10.2217/fca.13.107
  25. Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GD, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol. N Engl J Med. 2012; 366(12):1108-1118. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1105803
  26. Kűhnast S, van der Hoorn JWA, Pieterman EJ, et al. Alirocumab inhibits atherosclerosis, improves the plaque morphology, and enhances the effects of a statin. J Lipid Res. 2014;55(10):2103-2112. https://doi.org/10.1194/jlr.M051326
  27. Waldmann TA, Strober W. Metabolism of immunoglobulins. Prog Allergy. 1969;13:1-110.
  28. Lunven C, Paehler T, Poitiers F, et al. A randomized study of the relative pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of alirocumab, a fully human monoclonal antibody to PCSK9, after single subcutaneous administration at three different injection sites in healthy subjects. Cardiovasc Ther. 2014;32(6):297-301. https://doi.org/10.1111/1755-5922.12093
  29. Roth EM, McKenney JM, Hanotin C, et al. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2012;367(20):1891-900. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1201832
  30. McKenney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ, et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proproteinconvertasesubtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll Cardiol. 2012;59(25):2344-2353. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.03.007
  31. Stein EA, Gipe D, Bergeron J, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2012; 380(9836):29-36. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60771-5
  32. Teramoto T, Kobayashi M, Uno K, et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Japanese Subjects (Phase 1 and 2 Studies). Am J Cardiol. 2016;118(1):56-63. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2016.04.011
  33. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. for the ODYSSEY LONG TERM investigators. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372:1489-1499. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1501031
  34. Roth EM, Taskinen MR, Ginsberg HN, et al. Monotherapy with the PCSK9 inhibitor alirocumab versus ezetimibe in patients with hypercholesterolemia: results of a 24 week, double-blind, randomized phase 3 trial. Int J Cardiol. 2014;176(1):55-61. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2014.06.049
  35. Kereiakes DJ, Robinson JG, Cannon CP, et al. Efficacy and safety of the proproteinconvertasesubtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk patients on maximally tolerated statin therapy: the ODYSSEY COMBO I study. Am Heart J. 2015;169(6):906-915.e13. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2015.03.004
  36. Cannon CP, Cariou B, Blom D, et al. Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins: the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial. Eur Heart J. 2015;36(19):1186-1194. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv028
  37. Bays H, Gaudet D, Weiss R, et al. Alirocumab as add-on to atorvastatin versus other lipid treatment strategies: ODYSSEY OPTIONS I randomized trial. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(8):3140-3148. https://doi.org/10.1210/jc.2015-1520
  38. Farnier M, Jones P, Severance R, et al. Efficacy and safety of adding alirocumab to rosuvastatin versus adding ezetimibe or doubling the rosuvastatin dose in high cardiovascular-risk patients: the ODYSSEY OPTIONS II randomized trial. Atherosclerosis. 2016; 244:138-146. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2015.11.010
  39. Ginsberg HN, Rader DJ, Raal FJ, et al. Efficacy and safety of alirocumab in patients with severe heterozygous familial hypercholesterolemia. Cardiovasc Drugs Ther. 2016;30(5):473-483. https://doi.org/10.1007/s10557-016-6685-y
  40. Kastelein JJ, Ginsberg HN, Langslet G, et al. ODYSSEY FH I and FH II: 78 week results with alirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J. 2015;36(43):2996-3003. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv370
  41. Moriarty PM, Thompson PD, Cannon CP, et al. Efficacy and safety of alirocumab versus ezetimibe in statin-intolerant patients, with a statin rechallenge arm: the ODYSSEY ALTERNATIVE randomized trial. J Clin Lipidol. 2015;9(6):758-769. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2015.08.006
  42. Kastelein JJ, Robinson JG, Farnier M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholes- terolemia not adequately controlled with current lipid-lowering therapy: design and rationale of the ODYSSEY FH studies. Cardiovasc Drugs Ther. 2014;28(3):281-9. https://doi.org/10.1007/s10557-014-6523-z
  43. Robinson JG, Colhoun HM, Bays HE, et al. Efficacy and safety of alirocumab as add-on therapy in high-cardiovascular-risk patients with hypercholesterolemia not adequately controlled with atorvastatin (20 or 40 mg) or rosuvastatin (10 or 20 mg): design and rationale of the ODYSSEY OPTIONS Studies. Clin Cardiol. 2014; 37(10):597-604. https://doi.org/10.1002/clc.22327
  44. Stroes E, Guyton JR, Farnier M, et al. for the ODYSSEY CHOICE II investigators. Efficacy and safety of alirocumab 150 mg every 4 weeks in patients with hypercholesterolemia not on statin therapy: the ODYSSEY CHOICE II study. J Am Heart Assoc. 2016; 5(9):e003421. https://doi.org/10.1161/JAHA.116.003421
  45. Schwartz GG, Bessac L, Berdan LG, et al. Effect of alirocumab, a monoclonal anti-body to PCSK9, on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: rationale and design of the ODYSSEY outcomes trial. Am Heart J. 2014;168:682-689. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2014.07.028
  46. Kastelein JJP, Farnier M, Hovingh GK, et al. Efficacy and safety of the PCSK9 monoclonal antibody alirocumab vs placebo in 1254 patients with heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH): analyses up to 78 weeks from four ODYSSEY trials. Presented at European Society of Cardiology Sessions; 2014 Sept; London, UK; abstract. http://congress365.escardio.org/Search-Results?vgnextkeyword=C365PRESENTATION124437#.WbLu2LJJaUk
  47. Hopkins PN, Defesche J, Fouchier SW, et al. Characterization of autosomal dominant hypercholesterolemia caused by PCSK9 gain of function mutations and its specific treatment with alirocumab, a PCSK9 monoclonal antibody. Circ Cardiovasc Genet. 2015; 8(6): 823-831. https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.115.001129
  48. Moriarty PM, Parhofer KG, Babirak SP, et al. Alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia undergoing lipoprotein apheresis: the ODYSSEY ESCAPE trial. Eur Heart J. 2016; 37 (48): 3588-3595. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw388
  49. Robinson J, Farnier M, Chaudhari U, et al. Adverse events in patients with low-density lipoprotein cholesterol levels <25 or <15 mg/dL on at least two consecutive visits in fourteen randomized, controlled, clinical trials of alirocumab. Presented at American College of Cardiology Sessions; 2015 Mar 17; San Diego, CA; abstract 1164M-05. http://www.athero.org/isa2015/ClinicalBreak/Robinson.pdf
  50. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. for the open-label study of long-term evaluation against LDL-cholesterol (OSLER) investigators. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372:1500-1509. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1500858
  51. McDonagh M, Peterson K, Holzhammer B, Fazio S. A Systematic Review of PCSK9 Inhibitors Alirocumab and Evolocumab. J Manag Care Spec Pharm. 2016;22(6):641-653. https://doi.org/10.18553/jmcp.2016.22.6.641
  52. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech A, et al. Rationale and design of the Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk trial. AmHeart J.2016;173:94-101. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2015.11.015

Copyright (c) 2017 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

© 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies