ACOS: Clinical and functional features The Russian formulation mesalazine (kansalazine) in the therapy of ulcerative colitis

Full Text

БА — бронхиальная астма ВГО — внутригрудной объем ГКС — глюкокортикостероиды ИКЧ — индекс курящего человека ИМТ — индекс массы тела ИПЛ — индекс пачка-лет КДБА — короткодействующие β2-агонисты ОЕЛ — общая емкость легких ООЛ — остаточный объем легких ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду СДП — сопротивление дыхательных путей СДПвд. — СДП на вдохе СДПвыд. — СДП на выдохе ФВД — функция внешнего дыхания ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких ФОЕЛ — функциональная остаточная емкость легких ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких ACOS-синдром (asthma — COPD overlap syndromе) — синдром перекрывания БА — ХОБЛ Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — два самостоятельных заболевания респираторной системы, наиболее часто встречающихся в клинической практике [1]. Для данных нозологий характерно наличие обструкции бронхов, хронического воспаления и ремоделирования дыхательных путей, что может быть обусловлено генетическими совпадениями и общими механизмами [2]. Указанные сходства позволяют рассматривать определенный фенотип, объединяющий в себе признаки БА и ХОБЛ, для обозначения которого в последние годы используют термин ACOS-синдром (asthma — COPD overlap syndromе — синдром перекрывания БА — ХОБЛ). Согласно определению «ACOS-синдром характеризуется персистирующим ограничением воздушного потока, рядом признаков, ассоциированных с БА и с ХОБЛ» [3]. Прогрессирующее ухудшение функции легких при overlap-синдроме обусловливает выраженность клинической симптоматики, наряду с которой отмечается снижение качества и продолжительности жизни больных данной категории [4]. Именно поэтому пациенты с ACOS-синдромом нуждаются в интенсивном использовании ресурсов здравоохранения и назначении персонифицированной фармакотерапии [5]. Оценка выраженности респираторных нарушений с учетом клинической картины у больных БА, ХОБЛ с ACOS-синдромом является обязательной. «Золотым стандартом» диагностики служит спирометрия, показатели которой лучше воспроизводятся и стандартизируются. Однако скоростные параметры лишь косвенно характеризуют проходимость бронхов, поскольку ее снижение может быть обусловлено действием внелегочных причин. Кроме того, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) как показатель тяжести заболевания имеет слабую корреляцию с клиническими параметрами, структурными изменениями легочной паренхимы [6]. Именно поэтому необходимо применение дополнительных диагностических методик, в частности бодиплетизмографии (БПГ), позволяющих оценить сопротивление бронхов, воздухонаполненность, эластические свойства легких [7]. Комплексное изучение респираторных показателей во взаимосвязи с клиническими особенностями будет способствовать пониманию патофизиологических изменений дыхательной системы и позволит упростить дифференциальную диагностику бронхообструктивных заболеваний. Цель работы: изучить клинико-функциональные параметры у больных с ACOS-синдромом по сравнению с пациентами, страдающими ХОБЛ и БА. Материалы и методы В исследовании приняли участие 129 человек, которых разделили на 3 группы. В 1-ю группу включен 51 пациент с ACOS-синдромом, 2-ю группу составили 38 больных БА тяжелого течения, в 3-ю группу вошли 40 пациентов с ХОБЛ тяжелого течения. Контрольную группу составили 40 респондентов в возрасте 48 (42; 58) лет, среди которых 20 женщин и 20 мужчин. Группы были сопоставимы по возрасту (табл. 1). Таблица 1. Основные клинико-анамнестические данные обследованных больных Примечание. Здесь и далее: данные представлены в виде медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль) или абсолютного числа больных (%). Значимость различий качественных показателей оценивали при помощи непараметрического критерия χ2, значимость различий при исследовании количественных показателей между исследуемыми группами — с использованием непараметрического критерия Манна—Уитни. ИМТ — индекс массы тела. В 1-й и 2-й группах преобладали женщины (84,3 и 57% соответственно), среди пациентов 3-й группы чаще встречались мужчины (92,5%; р<0,05). Следует подчеркнуть, что ACOS-синдром у больных, включенных в исследование, сформировался на фоне длительного течения Б.А. При этом общая продолжительность заболевания у пациентов с overlap-синдромом составила 12 (5; 20) лет, что существенно не отличалось от пациентов с БА — 13,5 (6; 23) года (р=0,652). У больных ХОБЛ давность заболевания оказалась наименьшей и составила 3 (2; 5) года (р<0,001), что может быть связано с несвоевременной диагностикой и поздней обращаемостью пациентов. Курение как фактор риска развития ХОБЛ регистрировалось в 100% случаев в 3-й группе, при этом показатели интенсивности курения (индекс курящего человека — ИКЧ и индекс пачка/лет — ИПЛ) статистически значимо превышали таковые у больных 1-й и 2-й групп (р<0,001). При ACOS-синдроме факт курения зарегистрирован в 50,9% случаев, что оказалось значительно реже, чем у больных БА, — 13,1% (р<0,001) (табл. 2). Таблица 2. Интенсивность курения в исследуемых группах Критериями включения в исследование служили БА тяжелого течения; ХОБЛ соответствующий спирометрическому классу GOLD III [8]; возраст >35 и <65 лет; возможность правильного использования базисных препаратов; адекватно оценивать свое состояние (по мнению исследователя); получение информированного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения: БА легкой и средней степени тяжести; ХОБЛ соответствующий спирометрическому классу GOLD I, II и IV; наличие цереброваскулярных заболеваний (инсульт, транзиторные ишемические атаки), заболевания сердца (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, коронарная реваскуляризация, хроническая сердечная недостаточность II и III стадии); злокачественные новообразования; тяжелая почечная и печеночная недостаточность; беременность и кормление грудью у женщин; сахарный диабет. В настоящий момент ACOS-синдром может быть диагностирован при наличии 3 признаков, характерных для БА, и 3 признаков, характерных для ХОБЛ [3]. Признаки, характерные для БА: возраст начала заболевания моложе 20 лет; проявления гиперреактивности (симптомы варьируют по минутам, часам и дням); ухудшение ночью или в ранние утренние часы; симптомы появляются во время нагрузки, эмоций, контакта с аллергеном; вариабельные ограничения воздушного потока; нормальная функция легких между симптомами; ранее диагностировалась БА; отягощенная по БА или другим атопическим заболеваниям наследственность; течение заболевания характеризуется отсутствием прогрессирования симптомов или наличием сезонной вариабельности; возможно спонтанное улучшение или быстрый эффект на бронхолитики или в течение нескольких недель в ответ на ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС); нормальная рентгенологическая картина. Признаки характерные для ХОБЛ: возраст дебюта заболевания старше 40 лет; персистирование симптомов, несмотря на лечение; наличие «хороших и плохих» дней, на фоне ежедневных симптомов; хронический кашель с мокротой, обычно предшествующие одышке и не связанные с триггерами; персистирующее ограничения воздушного потока; сниженная функция легких между симптомами; ранее диагностировалась ХОБЛ; интенсивное воздействие факторов риска (курение, органическое топливо); медленное прогрессирование симптомов (год от года); ограниченное облегчение от короткодействующих бронхолитиков; рентгенологически определяемая избыточная воздушность легочной ткани. Диагноз БА верифицирован у больных, имеющих менее 3 признаков ХОБЛ. Исследование открытое, сравнительное проспективное с периодом наблюдения 52 нед. Всем пациентам проводили клиническое обследование, включающее сбор анамнеза, физическое обследование, оценку симптомов заболевания. Функциональное состояние респираторной системы оценивали c помощью методов спирометрии с бронходилатационным тестом (400 мкг сальбутамола) и БПГ. Исследование выполняли на установке фирмы «Master Screen E. Jaeger» (Германия) с соблюдением всех требований стандартизации методических приемов. Оценку результатов проводили на основе общепринятых критериев определения степени отклонения от должной величины в соответствии с рекомендациями Европейского респираторного общества по стандартизации легочных функциональных тестов. Статистическую обработку полученных данных выполняли при помощи программы Statistica версии 7,0. Количественные значения представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала (25-й процентиль; 75-й процентиль). Качественные переменные описаны абсолютными и относительными частотами (процентами). При сравнительном анализе групп по количественным признакам использовали непараметрический критерий U Манна—Уитни (не зафиксировано нормальное распределение выборок, определяемое по методу Колмогорова—Смирнова и критерию Шапиро—Уилка). Повторные измерения анализировали посредством непараметрического критерия Вилкоксона. Для оценки связи признаков применяли корреляционный анализ с расчетом корреляции по Спирмену. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Результаты и обсуждение При оценке клинических симптомов вне зависимости от периода наблюдения установлено, что по сравнению с больными БА и ХОБЛ пациенты с ACOS-синдромом в течение суток испытывали наибольшее количество приступов удушья, при которых требовались короткодействующие β2-агонисты (КДБА). Вместе с тем, как показывает наше исследование, на фоне регулярного применения противовоспалительной терапии регистрируется уменьшение потребности в препаратах неотложной помощи во всех группах (табл. 3). Таблица 3. Суточная потребность в КДБА при включении в исследование и через 12 мес наблюдения Примечание. * — различия по исследуемым показателям в динамике рассчитаны с использованием критерия Вилкоксона. Одним из признаков, характеризующих тяжесть заболевания, является число обострений и госпитализаций в течение года. Согласно полученным результатам по сравнению с больными БА и ХОБЛ у пациентов с ACOS-синдромом отмечается наибольшее число обострений, обусловливающих необходимость госпитализаций в стационар, что согласуется с данными других клинических исследований [9]. Кроме того, по результатам нашего исследования отмечена тенденция к более частому постоянному использованию системных ГКС в группе больных overlap-синдромом, что составило 57%, против 52,6% среди больных 2-й группы (χ2=2,39; р=0,061) и 25% в 3-й группе (χ2=1,25; р=0,048) (табл. 4). Таблица 4. Число обострений, госпитализаций и постоянного использования СГКС Во всех группах по данным спирометрии регистрировалось нарушение проходимости бронхов, более выраженное в период обострения. Наиболее клинически значимые изменения выявлены у больных ХОБЛ, наименее выраженные — в группе пациентов Б.А. Скоростные показатели пациентов с overlap-синдромом принимали промежуточные значения. При этом, несмотря на проводимую противовоспалительную терапию, при оценке в динамике ОФВ1 не достигал контрольных значений ни в одной из исследуемых групп (табл. 5). Таблица 5. Показатели ФВД по данным спирометрии в исследуемых группах в динамике заболевания Примечание. Различия показателей статистически значимы * — между обследуемыми группами и контролем, ** — внутри обследуе-мых групп в динамике заболевания. ФВД — функция внешнего дыхания; ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких Следует подчеркнуть, что при корреляционном анализе не выявлено связей между клиническими параметрами и скоростными показателями ФВД, и это подтверждает недостаточную диагностическую и прогностическую ценность спирометрии. По данным БПГ, в период обострения во всех исследуемых группах регистрировалось повышение сопротивления дыхательных путей (СДП) как на вдохе, так и на выдохе по сравнению с контролем (табл. 6). Таблица 6. Показатели БПГ в обследуемых группах в динамике заболевания Примечание. Различия статистически значимы (р<0,005) * — между обследованными группами и контролем, ** — между показателями в период включения в исследование и через 12 мес. СДПвд — сопротивление дыхательных путей на вдохе; СДПвыд — сопротивление дыхательных путей на выдохе; ОЕЛ — общая емкость легких; ООЛ — остаточный объем легких; РОвыд — резервный объем выдоха; ВГО — внутригрудной объем; ФОЕЛ — функциональная остаточная емкость легких. Наименьшие отклонения выявлены в группе больных Б.А. Кроме того, в данной группе в динамике заболевания отношение СДПвыд./СДПвд статистически значимо уменьшалось и через 12 мес стало сопоставимым с результатом контрольной группы. Это свидетельствует об обратимости обструкции бронхов в результате противовоспалительной терапии даже при тяжелом течении заболевания. Необходимо отметить, что через 12 мес наблюдения показатели сопротивления бронхов в группе больных с ACOS-синдромом и ХОБЛ не имели тенденции к улучшению и были полностью сопоставимы, что может быть обусловлено клапанным механизмом обструкции бронхов вследствие утраты легкими эластических свойств [10]. При изучении легочных объемов и емкостей выявлены статистически значимые отклонения по сравнению с контролем в группе больных ХОБЛ и с ACOS-синдромом вне зависимости от периода наблюдения, в то время как в группе больных БА только при включении в исследование наблюдалось ОЕЛ за счет остаточного объема и внутригрудного объема — ВГО (см. табл. 6). Высокие показатели ФОЕЛ, ВГО в группе больных с ACOS-синдромом и ХОБЛ свидетельствуют об избыточной воздушности легочной ткани. Увеличение воздухонаполненности легких при обструкции бронхов является следствием не только патологических нарушений, но и компенсаторно-приспособительных реакций. При увеличении ВГО дыхание «смещается» в инспираторную сторону, что приводит к повышению эластической отдачи легких, способствует уменьшению энергозатрат на осуществление выдоха, увеличению поверхности диффузии и улучшению условий газообмена [7]. В группе больных ХОБЛ повышение сопротивления бронхов по данным БПГ ассоциировано с выраженностью клинических проявлений, что подтверждает наличие прямой корреляции между бронхиальным сопротивлением выдоха и суточной потребностью в КДБА (r=0,58; p=0,018). Кроме того, избыточная воздушность легочной ткани взаимосвязана с длительностью заболевания, что подтверждается прямыми корреляциями с ООЛ/ОЕЛ и ООЛ (r=0,59; p=0,015 и r=0,8; p=0,0001 соответственно). У пациентов с ACOS-синдромом выраженность избыточной воздушности легочной ткани ассоциирована с более частой потребностью в препаратах для неотложной помощи, о чем свидетельствует наличие положительной связи между ФОЕЛ и суточной потребностью в КДБА (r=0,59; p=0,015). Мы проанализировали влияние курения на клинико-функциональные особенности в группе больных с ACOS-синдромом (табл. 7). Таблица 7. Клинические особенности в группе больных с ACOS-синдромом в зависимости от курения При этом не выявлено статистически значимых различий по половым и возрастным показателям между курящими и некурящими пациентами с ACOS-синдромом. Среди курящих больных длительность заболевания была наименьшей и составила 6 (14; 15) лет против 14 (12;24) лет в группе некурящих пациентов. В группе некурящих чаще встречались пациенты с ожирением (ИМТ >30 кг/м2; р<0,001). Одним из возможных факторов риска развития АСОS-синдрома у некурящих больных, по нашему мнению, могло быть длительное отсутствие базисной противовоспалительной терапии — 7 (6; 12) лет. При оценке ФВД и дыхательных объемов не выявлено существенных различий между группами. В результате корреляционного анализа установлено, что длительное курение связан с повышением бронхиального сопротивления выдоха (r=0,51; p=0,003) и ВГО (r=0,71; p=0,0001). В группе некурящих пациентов установлены отрицательные корреляции между ОФВ1/ФЖЕЛ, длительностью заболевания и ИМТ (r=–0,63; p=0,001 и r =–0,71; p=0,0034 соответственно). Таким образом, фиксированная обструкция бронхов в группе пациентов с ACOS-синдромом может быть обусловлена интенсивностью и длительностью курения, повышенным ИМТ, длительностью заболевания и поздним началом применения базисной противовоспалительной терапии. Заключение Сравнительный анализ показателей клинического течения ACOS-синдрома, БА и ХОБЛ тяжелого течения продемонстрировал статистически значимые различия между группами по потребности в препаратах неотложной помощи, количеству обращений за медицинской помощью в связи с обострением заболевания и необходимостью госпитализаций в стационар. Более выраженные клинические проявления регистрировались в группе больных с ACOS-синдромом. У больных с ACOS-синдромом, а также пациентов с тяжелым течением БА и ХОБЛ наблюдается ограничение воздушного потока на протяжении всего периода исследования. При обострении БА тяжелого течения регистрируется повышение воздушности легочной ткани, о чем свидетельствует увеличение сопротивления бронхов и ООЛ, которые подвергаются обратному развитию и полностью регрессируют в процессе динамического наблюдения. При ХОБЛ тяжелого течения и при overlap-синдроме отклонения данных показателей более значительны и проявляются повышением ФОЕЛ и ВГО на протяжении всего периода обследования, что свидетельствует о поражении дистальных бронхов и развитии избыточной воздушности легочной ткани. Наличие фиксированной обструкции бронхов с формированием ACOS-синдрома при длительном течении БА может быть обусловлено длительным курением, что подтверждается наличием положительных корреляций между длительностью курения и функциональными показателями респираторной системы: бронхиальным сопротивлением выдоха и ВГО (r=0,51; p=0,003 и r =0,71; p=0,0001). Наличие отрицательной корреляции между ОФВ1/ФЖЕЛ и ИМТ (r =–0,63; p=0,001 и r =–0,71; p=0,0034) может свидетельствовать о влиянии избыточной массы тела на развития ACOS-синдрома при БА. Работа выполнена при поддержке гранта Фонда Бортника/Краевого государственного автономного учреждения КРИТБИ УМНИК. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Сведения об авторах Собко Елена Альбертовна — д.м.н., доц. каф. внутренних болезней №2 с курсом ПО ФГБОУ ВО КГМУ им. В.Ф. Войно-Ясенецкого, зав. отд-нием аллергологии КГБУЗ ККБ Демко Ирина Владимировна — проф., д.м.н., зав. каф. внутренних болезней №2 с курсом ПО ФГБОУ ВО КГМУ им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Локтионова Мария Михайловна — ординатор каф. внутренних болезней №2 с курсом ПО ФГБОУ ВО КГМУ им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Ищенко Ольга Петровна — к.м.н., асс. каф. внутренних болезней № 2 с курсом ПО ФГБОУ ВО КГМУ им. В.Ф. Войно-Ясенецкого, врач-аллерголог КГБУЗ ККБ Соловьева Ирина Анатольевна — к.м.н., асс. каф. внутренних болезней №2 с курсом ПО ФГБОУ ВО КГМУ им. В.Ф. Войно-Ясенецкого, врач-пульмонолог КГБУЗ ККБ Крапошина Ангелина Юрьевна — к.м.н., асс. каф. внутренних болезней №2 с курсом ПО ФГБОУ ВО КГМУ им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Гордеева Наталья Владимировна — к.м.н., асс. каф. внутренних болезней №2 с курсом ПО ФГБОУ ВО КГМУ им. В.Ф. Войно-Ясенецкого, врач-пульмонолог КГБУЗ ККБ Чубарова Светлана Владимировна — к.м.н., асс. каф. внутренних болезней №2 с курсом ПО ФГБОУ ВО КГМУ им. В.Ф. Войно-Ясенецкого, врач-аллерголог КГБУЗ ККБ; e-mail: svetachubarova@mail.ru

About the authors

E A Sobko

S V Chubarova

I V Demko

M M Loktionova

O P Ishchenko

I A Solovyeva

A Yu Kraposhina

N V Gordeeva

References

Supplementary files