Risk of type 2 diabetes mellitus in the Kyrgyz population in the presence of ADIPOQ (G276T), KCNJ11 (Glu23Lys), TCF7L2 (IVS3C>T) gene polymorphisms


Cite item

Full Text

Abstract

Aim. To analyze the association of genotype combinations of the polymorphic markers G276T in the ADIPOQ gene, Glu23Lys in the KCNJ11 gene, and IVS3C>T in the TCF7L2 gene with the development of type 2 diabetes mellitus (T2DM) in the Kyrgyz population. Subjects and methods. The investigation enrolled 23 Kyrgyz people, of whom there were 114 patients with T2DM and 109 without T2DM (a control group). T2DM was diagnosed in accordance with the WHO criteria (1999). The genotypes of ADIPOQ (G276T), KCNJ11 (Glu23Lys), and TCF7L2 (IVS3C>T) gene polymorphisms were identified using the restriction fragment length polymorphism analysis. Results. When typing at the polymorphic loci G276T in the ADIPOQ gene, Glu23Lys in the KCNJ11 gene, and IVS3C>T in the TCF7L2 gene, the development of T2DM in the Kyrgyz population was associated with the T allele (odds ratio (OR), 1.68; p=0.025), the heterozygous G276T genotype (OR 1,8; p=0.036) in the ADIPOQ gene; the 23Lys allele (OR, 1.62; p=0.019) in the KCNJ11 gene; a two-locus genotype combination in the genes ADIPOQ/KCNJ11: G276T/Glu23Lys (OR, 4.88; p=0.0013), G276G/Lys23Lys (OR, 4.65; p=0.019), G276T/Glu23Glu (OR, 3.10; p=0.022), a two-locus genotype combination in the genes ADIPOQ/TCF7L2: G276T/СС (OR, 1.97; p=0.04); two-locus genotype combinations in the genes KCNJ11/TCF7L2: Lys23Lys/CC (ОR, 2.65; p=0.042), Glu23Lys/CT (OR, 3.88; p=0.027); and a three-locus genotype combination in the genes ADIPOQ/KCNJ11/TCF7L2: G276T/Glu23Lys/CT (OR, 14.48; p=0.02). Conclusion. The development of T2DM in the Kyrgyz population is genetically determined by ADIPOQ (G276T) gene, KCNJ11 (Glu23Lys), and TCF7L (IVS3C>T) gene polymorphisms with the predisposing value of the T allele of the heterozygous G276T genotype in the ADIPOQ gene; the 23Lys allele in the KCNJ1 gene; as well as by genotype combinations in the genes ADIPOQ/KCNJ11 (G276T/Glu23Lys, G276G/Lys23Lys, G276T/Glu23Glu); ADIPOQ/TCF7L2 (G276T/SS); KCNJ11/TCF7L2 (Lys23Lys/CC, Glu23Lys/CT); ADIPOQ/KCNJ11/TCF7L2 (G276T/Glu23Lys /CT). The IVS3C>T locus in the TCF7L2 gene is not independently statistically significantly associated with the development of T2DM; however, its predisposing effect has been identified in its combination with the variant genotypes of the polymorphic loci G276T in the ADIPOQ gene and Glu23Lys in the KCNJ11 gene.

Full Text

АО — абдоминальное ожирение АТФ-КК — зависимый от АТФ калиевый канал ДАД — диастолическое артериальное давление ДИ — доверительный интервал ИМТ — индекс массы тела ИР — инсулинорезистентность ЛПВП — липопротеиды высокой плотности ЛПНП — липопротеиды низкой плотности М — маркер молекулярной массы ДНК МС — метаболический синдром ОБ — окружность бедер ОТ — окружность талии ОХС — общий холестерин ОШ — отношением шансов ПЖ — поджелудочная железа ПЦР — полимеразная цепная реакция САД — систолическое артериальное давление СД-2 — сахарный диабет 2-го типа ТГ — триглицериды УГК — уровень глюкозы в крови ХС — холестерин Сахарный диабет 2-го типа (СД-2) — одно из самых распространенных неинфекционных заболеваний XXI века [1]. Проблема СД-2 существует и в Кыргызской Республике. Согласно данным Республиканского медико-информационного центра Министерства здравоохранения в Кыргызстане в 2013 г. зарегистрировано 15 566 случаев СД-2 у мужчин и 26 506 у женщин. В 2014 г. заболеваемость СД-2 выросла, составив у мужчин 16 997, у женщин 27 218 случаев. СД-2 — многофакторное заболевание, возникающее в результате взаимодействия комплекса внешнесредовых и генетических факторов [1]. В настоящее время на различных хромосомах выделено более 100 генов, ассоциированных с высоким риском развития СД-2, среди которых наибольший интерес представляют полиморфные локусы G276T гена адипонектина (ADIPOQ), Glu23Lys гена KCNJ11 (potassium channel, inwardly rectifying subfamily J, member 11) и IVS3C>T гена TCF7L2 (transcription factor 7-like 2), ассоциированные с инсулинорезистентностью и дисфункцией β-клеток поджелудочной железы (ПЖ) [2, 3]. Ген ADIPOQ кодирует секретирующийся преимущественно адипоцитами жировой ткани полифункциональный белок адипонектин, который участвует в нескольких физиологических процессах, в том числе в регуляции уровня глюкозы в крови (УГК) посредством повышения чувствительности тканей к инсулину [4]. Ген KCNJ11 кодирует белок kir6.2, являющийся одной из субъединиц зависимого от АТФ калиевого канала (АТФ-КК), который участвует в секреции инсулина, стимулированной глюкозой [5]. Ген TCF7L2 кодирует транскрипционный фактор, который, являясь составной частью сигнального пути Wnt, участвует в экспрессии генов, продукты которых вовлечены в процессы роста и развития β-клеток ПЖ [6]. Структурное и функциональное состояние генов ADIPOQ, KCNJ11и TCF7L2 могут определять генетическую предрасположенность к СД-2 [1]. Варианты аллелей и генотипов полиморфных локусов G276T гена ADIPOQ, Glu23Lys гена KCNJ11 и IVS3C>T гена TCF7L2, кодируя пептиды, обладающие различной биологической активностью и участвующие на различных этапах метаболизма углеводов и жиров, могут определять метаболические различия между людьми и индивидуальную предрасположенность к СД-2. Цель работы — изучить генетический профиль кыргызской популяции по полиморфизмам генов ADIPOQ, KCNJ11 и TCF7L2 и провести анализ ассоциации комбинаций генотипов полиморфных локусов G276T гена ADIPOQ, Glu23Lys гена KCNJ11 и IVS3C>T гена TCF7L2 с развитием СД-2 в кыргызской популяции. Материалы и методы В исследование включили давших добровольное письменное информированное согласие на участие 223 представителя кыргызской национальности, из которых у 114 имелся СД-2 и у 109 СД-2 отсутствовал (контрольная группа) (табл. 1). Таблица 1.КлиническаяхарактеристикабольныхСД-2 иконтрольной группы Примечание. ОТ — окружность талии; ОБ — окружность бедер; ИМТ — индекс массы тела; АО — абдоминальное ожирение; АГ — артериальная гипертония; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ОХС — общий холестерин; ХС — холестерин; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; ТГ — триглицериды; МС — метаболический синдром. Всем обследованным измеряли САД и ДАД, а также антропометрические показатели (масса тела, рост, ОТ и ОБ). ИМТ рассчитывали по формуле: ИМТ= масса тел (кг)/рост2 (м); отношение ОТ/ОБ. Ожирение констатировали при ИМТ ≥30 кг/м2. АО диагностировали у мужчин при ОТ более 102 см, а у женщин — более 88 см, при отношении ОТ/ОБ у мужчин >0,95 и у женщин >0,85. Кровь для биохимических исследований брали утром натощак, после 14-часового ночного голодания. УГК, уровни ОХС, ТГ, ХС ЛПВП определяли на биохимическом анализаторе Beckman (США). Содержание Х.С. ЛПНП вычисляли по формуле Фридвальда. Уровень иммунореактивного инсулина натощак в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом. Индекс инсулинорезистентности (ИР) рассчитывали по формуле: HOMA-IR=инсулин · глюкоза/22,5. ИР считали при индексе НОМА-IR 2,77 и выше. Геномную ДНК выделяли из периферической крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции. Идентификацию генотипов полиморфизмов G276T гена ADIPOQ, Glu23Lys гена KCNJ11 и IVS3C>T гена TCF7L2 проводили методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов с использованием пары специфичных праймеров. Продукты амплификации подвергали гидролизу соответствующими эндонуклеазами. Электрофорез проводили в 3% агарозном геле. Для амплификации полиморфного локуса G276T гена ADIPOQ использовали праймеры 5’-GGCCTCTTTCATCACAGACC-3’ и 5’-AGATGCAGCAAAGCCAAAGT-3’ и рестриктаза BsmI согласно протоколу исследования (рис. 1). Рис. 1. Электрофореграмма продуктов ПЦР полиморфизма G276Т гена ADIPOQ, гидролизованной эндонуклеазой BsmI. ПЦР — полимеразная цепная реакция; М — маркер молекулярной массы ДНК. Гомозиготный генотип GG — фрагмент ДНК размером 148 и 48 п.н., гетерозиготный генотип GT выявляли по наличию на электрофореграммах 3 фрагментов, размером 196,148 и 48 п.н. Определение на электрофореграмме одного фрагмента размером 196 п.н. свидетельствовало о наличии нормального генотипа TT. Для амплификации полиморфного локуса Glu23Lys гена KCNJ11 использовали нуклеотидные последовательности 5`-GACTCTGCAGTGAGGCCCTA-3` (прямой праймер) и 5`-ACGTTGCAGTTGCCTTTCTT-3` (обратный праймер). В соответствии с протоколом исследования после проведения ПЦР продукты амплификации (размер 210 п.н.) обрабатывали эндонуклеазой Ban II (рис. 2). Рис. 2. Электрофореграмма продуктов ПЦР полиморфизма Glu23Lys гена KCNJ11, гидролизованных эндонуклеазой Ban II. Гомозиготный распространенный генотип Glu/Glu — 150+32+28 п.н.; гомозиготный редкий генотип Lys/Lys — 178+32 п.н.; гетерозиготный генотип Glu/Lys — 178+150+32+28 п.н. Фрагменты длиной 32 и 28 п.н. не видны из-за низкой молекулярной массы. Амплификацию полиморфного локуса IVS3C>T гена TCF7L2 проводили с использованием олигонуклеотидных праймеров: прямой 5-ACAATTAGAGAGCTAAGCACTTTTTAAATA-3 и обратный 5-CTAACCTTTTCCTAGTTATCTGACATTG-3. Для идентификации генотипов после проведения ПЦР продукты амплификации обрабатывали эндонуклеазой SspI (рис. 3). Рис. 3. Электрофореграмма продуктов амплификации и рестрикции для полиморфизма IVS3C>T гена TCF7L2. Генотип СС — 139 п.н.; генотип ТТ — 111 п.н.; гетерозиготный генотип СТ — 139, 111 п.н. Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета программ Statistica v.8.0. (StatSoft) и GraphPad Prism v 5.0. Количественные данные, имеющие нормальное распределение, представлены в виде среднего ± стандартное отклонение, данные, распределение которых отличается от нормального, представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (25-й процентиль; 75-й процентиль). Качественные данные представлены в виде числа больных с указанным признаком и процента от их числа в группе. Для сравнения частот аллелей и генотипов исследуемых полиморфных маркеров в группах с наличием и отсутствием СД-2 использовали критерий χ2 с поправкой Йетса на непрерывность. Силу ассоциации выражали отношением шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Распределение частот аллелей и генотипов в исследуемых популяциях проверяли на соответствие распределению Харди—Вайнберга. Результаты и обсуждение Для исследования предрасположенности к СД-2 в кыргызской популяции нами выбраны 3 классических гена (ADIPOQ, KCNJ11, TCF7L2), для которых доказана ассоциация с СД-2, а также с сосудистыми осложнениями при СД-2 в других популяциях [5—7], в том числе в Российской Федерации [8—10]. Ген ADIPOQ картирован на 3-й хромосоме (3q27) и кодирует многофункциональный белок адипонектин, участвующий в регуляции УГК посредством повышения чувствительности тканей к инсулину [7]. Секреция адипонектина стимулируется инсулином, а его концентрация в крови колеблется от 2 до 20 мкг/мл [8]. У больных с ожирением, ИР, СД-2, МС и ишемической болезнью сердца выявлено снижение в крови уровня адипонектина [11—17]. Предполагают, что однонуклеотидный полиморфизм G276T (rs1501299), локализованный во 2-м интроне гена ADIPOQ, влияет на экспрессию адипонектина [12, 13]. В ряде исследований пониженный уровень экспрессии гена ADIPOQ и низкое содержание адипонектина в плазме крови связывают с аллелем Т [12, 13], а в других работах, наоборот, с носительством аллеля G [14—17]. Результаты крупных метаанализов [18] и отдельных исследований, проведенных в азиатских [17—20], европейских [15, 18] и арабских популяциях [13], свидетельствуют об ассоциации полиморфного маркера G276Т гена ADIPOQ с СД-2, что указывает на роль адипонектина в патогенезе СД-2. В кыргызской популяции полиморфный локус G276Т гена ADIPOQ также ассоциирован с развитием СД-2. В нашем исследовании у больных с СД-2 по сравнению с контрольной группой статистически значимо чаще выявлялись гетерозиготный генотип G276T (χ²=6,65; р=0,036) и аллель Т (χ²=5,008; р=0,025) (табл. 2). При расчете ОШ выявлено, что при наличии гетерозиготного генотипа G276T риск развития СД-2 повышается почти в 2 раза (ОШ 1,8 при 95% ДИ от 1,05 до 3,05; p=0,036), а при аллеле 276T в 1,68 раза (ОШ 1,68 при 95% ДИ от 1,09 до 2,60; p=0,025). C пониженным риском развития СД-2 ассоциирован гомозиготный генотип G276G (ОШ 0,51 при 95% ДИ от 0,30 до 0,86; p=0,036) и аллель G (ОШ 0,59 при 95% ДИ от 0,38 до 0,92; p=0,025). Таким образом, у кыргызов аллель Т и гетерозиготный генотип G276T полиморфного маркера G276T гена ADIPOQ могут рассматриваться в качестве прогностических маркеров повышенного риска развития СД-2. Таблица 2. Распределение вариантов генотипов и аллелей полиморфных локусов G276T гена ADIPOQ, Glu23Lys гена KCNJ11 и IVS3C>T гена TCF7L2 у больных с CД-2 и контрольной группы Ген KCNJ11 локализован на хромосоме 11p15.1 и кодирует белок Kir6.2., являющийся составной частью АТФ-КК, который участвует в секреции инсулина, стимулированной глюкозой [21]. В 1-м экзоне гена KCNJ11 выявлена миссенс-мутация в позиции 67 G→A (rs5219), приводящая к замене глутаминовой кислоты на лизин в позиции 23 (Glu23→Lys) белка Kir 6.2 [21]. Исходя из комбинации аллелей возможны 3 варианта генотипа, кодирующие соответственно 3 варианта белка Kir 6.2 (Glu23Glu, Glu23Lys, Lys23Lys), которые определяют функциональную активность АТФ-КК и процесс экзоцитоза инсулина из β-клеток ПЖ. При исследовании полиморфного локуса Glu23Lys гена KCNJ11 выяснилось, что у китайцев [22], японцев [23], корейцев [24], тайванцев [25], тунисцов [26], а также русских [27], англичан [21], иранцев [28] и арабов [29], имеющих в генотипе редкий аллель 23Lys, повышен риск развития СД-2. Предполагают, что при варианте белка Kir 6.2., имеющего в своей структуре аминокислоту лизин (23Lys), нарушается функция АТФ-КК и секреция инсулина из β-клеток ПЖ в кровоток, что способствует развитию СД-2 [21, 23, 24]. В нашем исследовании у больных СД-2 по сравнению с лицами контрольной группой статистически значимо чаще встречались аллель 23Lys, генотипы Glu23Lys и Lys23Lys (χ²=5,54; р=0,019) (см. табл. 2). У лиц, имеющих аллель 23Lys, риск развития СД-2 повышен в 1,62 раза (ОШ 1,62 при 95% ДИ от 1,10 до 2,38; p=0,019). В то же время носители распространенного аллеля Glu23 (ОШ 0,62 при 95% ДИ от 0,42 до 0,91; p=0,019) и генотипа Glu23Glu (ОШ 0,51 при 95% ДИ от 0,29 до 0,87; p=0,045) имели пониженный риск развития СД-2. Таким образом, в популяции кыргызов полиморфный маркер Glu23Lys гена KCNJ11 ассоциирован с СД-2, что полностью согласуется с функциональным значением этого гена, продукт которого — белок Kir 6.2., являясь структурным компонентом АТФ-КК и влияя на экзоцитоз инсулина из β-клеток ПЖ, может играть роль в патогенезе СД-2. Ген TCF7L2 локализован на хромосоме 10q25.3 и кодирует транскрипционный фактор (TCF-4), который является одним из структурных компонентов сигнального пути Wnt (Wingless type), контролирующего экспрессию генов, белковые продукты которых участвуют в механизмах роста и пролиферации β-клеток ПЖ, в секреции глюкагонподобного пептида и в механизмах превращения проинсулина в инсулин [6, 30]. Ген TCF7L2 считают одним из основных генов предрасположенности к СД-2 [2, 3]. В 3-м интроне этого гена есть полиморфный участок IVS3C>T (rs7903146) с двумя аллельными вариантами: С и Т [30]. У представителей европеоидной расы распространенность редкого аллеля Т выше (22—36%) [30—36], чем у представителей монголоидной расы (3—6%) [37—42]. При исследовании полиморфного локуса IVS3C>T гена TCF7L2 выявлено, что у европейцев [30—36], американцев мексиканского происхождения [43], южных азиатов [44] и представителей Западной Африки [45] аллель Т ассоциирован с повышенным риском развития СД-2. В азиатских популяциях — у японцев [38, 39] полиморфный маркер IVS3C>T гена TCF7L2 ассоциирован с СД-2, тогда как у китайцев [40, 41], корейцев [42] и персов из города Джехро́м из Ирана [46] ассоциации этого маркера с СД-2 не выявлено. У кыргызов, по результатам нашего исследования, полиморфный маркер IVS3C>T гена TCF7L2 самостоятельно статистически значимо не ассоциирован с развитием СД-2, однако его предрасполагающее влияние выявлялось в составе комбинации с вариантами генотипов полиморфных локусов G276T гена ADIPOQ и Glu23Lys гена KCNJ11. В результате анализа межгенных взаимодействий выявлены двух- и трехлокусные комбинации генотипов генов ADIPOQ, KCNJ11, TCF7L2, статистически значимо ассоциированные с высоким риском развития СД-2. Статистически значимые комбинации вариантов генотипов генов ADIPOQ, KCNJ11 и TCF7L2 в группе больных СД-2 и контроля приведены в табл. 3. Таблица 3. Значимые комбинации генотипов полиморфных локусов G276T гена ADIPOQ, Glu23Lys гена KCNJ11 и IVS3C>Tгена TCF7L2 в прогнозировании риска развития CД-2 в кыргызской популяции При анализе сочетаний генотипов полиморфных локусов G276T гена ADIPOQ и Glu23Lys гена KCNJ11 3 генотипа из 9 возможных комбинаций в разной степени ассоциированы с повышенным риском развития СД-2. При комбинации генотипов G276T/Glu23Lys риск развития СД-2 повышался в 4,88 раза (ОШ 4,88 при 95% ДИ от 1,93 до 12,35; р=0,0013), при комбинации G276G/Lys23Lys — в 4,65 раза (ОШ 4,65 при 95% ДИ от 1,42 до 15,21; р=0,019), при комбинации G276T/Glu23Glu — 3,10 раза (ОШ 3,10 при 95% ДИ от 1,27 до 7,59; р=0,022). При попарном сравнении комбинаций генотипов полиморфных локусов G276T гена ADIPOQ и IVS3C>T гена TCF7L2 между группой больных СД-2 и контрольной группой выявлено, что среди больных СД-2 лица с комбинацией генотипов G276T/СС (42%) встречаются статистически значимо чаще, чем среди лиц контрольной группы (31%) (см. табл. 3). Комбинация генотипов G276T/СС повышала риск развития СД-2 почти в 2 раза (ОШ 1,97 при 95% ДИ от 1,07 до 3,61; р=0,04). ОШ для носителей генотипа G276T полиморфизма гена ADIPOQ составило 1,8, а для генотипа СС гена TCF7L2 — 0,89. Предполагается, что ген оказывает однонаправленное влияние и самостоятельно, и в комбинации. Однако в литературе имеются многочисленные подтверждения того, что некоторые полиморфные варианты генов, не проявляющие свойств самостоятельно, в составе межгенных взаимодействий могут демонстрировать синергичный эффект и как следствие способствовать развитию тех или иных заболеваний [47]. При сравнении частот комбинации генотипов полиморфных локусов Glu23Lys гена KCNJ11 и IVS3C>T гена TCF7L2 у больных СД-2 и лиц контрольной группы выявлены 2 комбинированных генотипа из 9 возможных комбинаций (Lys23Lys/CC и Glu23Lys/CT), которые достоверно чаще встречались у больных СД-2 по сравнению с контрольной выборкой (χ2 4,21; р=0,04). При комбинации генотипов Lys23Lys/CC генов KCNJ11/TCF7L2 риск развития СД-2 повышался в 2,65 раза (ОШ 2,65 при 95% ДИ от 1,12 до 6,28; р=0,042), а при комбинации Glu23Lys/CT — в 3,88 раза (ОШ 3,88 при 95% ДИ от 1,27 до 11,91; р=0,027). ОШ для носителей генотипа Glu23Lys полиморфизма гена KCNJ11 составило 1,49, а для генотипа СТ гена TCF7L2 — 1,24. При сопоставлении 27 различных трехчленных комбинаций генотипов полиморфных локусов 3 генов ADIPOQ (G276T), KCNJ11 (Glu23Lys) и TCF7L2 (IVS3C>T) лишь одна комбинация, представленная гетерозиготными вариантами (G276T/Glu23Lys/CT), статистически значимо ассоциировалась с повышенным риском развития СД-2 (ОШ 14,48; р=0,02). Очевидно, что в риск комбинации гетерозиготных генотипов (G276T/Glu23Lys/CT) вносят вклад отдельные минорные аллели 276T гена ADIPOQ и 23Lys гена KCNJ11, для которых показана ассоциация с СД-2. Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют, что комбинация функционально измененных генотипов, несущих минорные аллели генов ADIPOQ, KCNJ11 и TCF7L2, существенно повышает риск развития СД-2. При анализе ассоциации комбинаций генотипов полиморфных локусов G276T гена ADIPOQ, Glu23Lys гена KCNJ11 и IVS3C>T гена TCF7L2 с развитием СД-2 в кыргызской популяции выявлены следующие закономерности. Сочетание любых «неблагоприятных» генотипов у одного и того же больного существенно повышает риск развития СД-2. Гаплотипы, включающие генотипы, каждый из которых по отдельности ассоциирован с СД-2, повышают риск развития заболевания в большей степени по сравнению с гаплотипами, состоящими из «благоприятных» и «неблагоприятных» генотипов. В нашем исследовании в составе комбинации генотипов, ассоциированных с повышенным риском развития СД-2, преобладали гетерозиготные варианты генотипов, в то время как гомозиготные варианты встречались реже. Комбинации из 2 редких и 2 частых генотипов повышают риск развития заболевания, тогда как гаплотипы, представленные распространенными генотипами, чаще являются протективными. Заключение При типировании по полиморфным локусам G276T гена ADIPOQ, Glu23Lys гена KCNJ11 и IVS3C>T гена TCF7L2 с развитием СД-2 у кыргызов ассоциированы аллель Т (ОШ 1,68; р=0,025), гетерозиготный генотип G276T (ОШ 1,79; p=0,036) гена ADIPOQ; аллель 23Lys (ОШ 1,62; p=0,019) гена KCNJ11; а также двухлокусные комбинации генотипов генов ADIPOQ/KCNJ11: G276T/Glu23Lys (ОШ 4,88; p=0,0013), G276G/Lys23Lys (ОШ 4,65; p=0,019), G276T/Glu23Glu (ОШ 3,10; p=0,022), двухлокусная комбинация генотипов генов ADIPOQ/TCF7L2: G276T/СС (ОШ 1,97; p=0,04); двухлокусные комбинации генотипов генов KCNJ11/TCF7L2: Lys23Lys/CC (ОШ 2,65; p=0,042), Glu23Lys/CT (ОШ 3,88; p=0,027); трехлокусная комбинация генотипов генов ADIPOQ/KCNJ11/TCF7L2: G276T/Glu23Lys/CT (ОШ 14,48; p=0,02). Среди генов, вошедших в эти комбинации, чаще встречаются варианты генотипов генов ADIPOQ и KCNJ11, ассоциированные с СД-2 самостоятельно, в комбинации друг с другом, а также с вариантами гена TCF7L2. Это позволяет предположить, что в популяции кыргызов в развитии СД-2 основную роль играют гены ADIPOQ и KCNJ11, влияющие преимущественно на развитие ИР, чем ген TCF7L2, ассоциированный в большей степени с дисфункцией β-клеток ПЖ. Результаты нашего исследования согласуются с данными литературы и показывают, что одни и те же аллели и генотипы в разных этнических группах могут по-разному влиять на развитие многофакторных заболеваний; возможно, это обусловлено состоянием аллелей, присутствующих в других полиморфных локусах. Исследование ассоциации комбинации генотипов генов — кандидатов СД-2 способствует лучшему пониманию механизмов развития СД-2 и важны для прогноза риска развития заболевания, проведения индивидуальной профилактики и лечения больных СД-2. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
×

References

  1. Дедов И.И. Сахарный диабет — опаснейший вызов мировому сообществу. Вестник Российской академии медицинских наук. 2012;67(1):7-13. https://doi.org/10.15690/vramn.v67i1.103
  2. Бондарь И.А., Шабельникова О.Ю. Генетические основы сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2013;(4):11-16. https://doi.org/10.14341/DM2013411-16
  3. Singh S. Genetics of Type 2 Diabetes: Advances and Future Prospect. J Diabetes & Metabolism. 2015; 6:4. https://doi.org/10.4172/2155-6156.1000518
  4. Preedy VR, Hunter RJ. Adipokines. 6th ed. Enfield, N.H.: Science Publishers. 2011.
  5. Clement JP, Kunjilwar K, Gonzalez G, Schwanstecher M, Panten U, Aguilar-Bryan L, Bryan J. Association and stoichiometry of K(ATP) channel subunits. Neuron. 1997;18:827-838.
  6. Lyssenko V, Lupi R, Marchetti P, Guerra SD, Orho-Melander M, et al. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes. J Clini Invest. 2007;117:2155-2163. https://doi.org/10.1172/JCI30706
  7. Takahashi M, Arita Y, Yamagata K, Matsukawa Y, Okutomi K, Horie M, Shimomura I, Hotta K, Kuriyama H, Kihara S, Nakamura T, Yamashita S, Funahashi T, Matsuzawa Y. Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, adiponectin. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000;24(7):861-868.
  8. Ходырев Д.С., Никитин А.Г., Бровкин А.Н., Лаврикова Е.Ю., Лебедева Н.О., Викулова О.К., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В., Носиков В.В., Аверьянов А.В. Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов ADIPOQ, ADIPOR1и ADIPOR2 с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет 2015;18(2):5-11. https://doi.org/10.14341/DM201525-11
  9. Железнякова А.В., Лебедева Н.О., Викулова О.К., Носиков В.В., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. Риск развития хронической болезни почек у больных сахарным диабетом 2 типа детерминирован полиморфизмом генов NOS3, APOB, KCNJ11,TCF7L2. Сахарный диабет. 2014;17(3):23-30. https://doi.org/10.14341/DM2014323-30
  10. Zheleznyakova AV., Vikulova OK., Nosikov VV., Shestakova MV. The impact of polymorphisms in NOS3, APOB, KCNJ11, TCF7L2 genes on development of chronic kidney disease in type 2 diabetic patients. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2014; Volume 122, LB16 (IF 2012 1.55). https://doi.org/10.1055/s-0034-1372322
  11. Henneman P, Aulchenko YS, Frants RR, Zorkoltseva IV, Zillikens MC, Frolich M, Oostra BA, van Dijk KW, van Duijn CM. Genetic architecture of plasma adiponectin overlaps with the genetics of metabolic syndrome-related traits. Diabetes Care. 2010;33: 908-913. https://doi.org/10.2337/dc09-1385
  12. Chen H, Montagnani M, Funahashi T, Shimomura I, Quon MJ. Adiponectin stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells. J Biol Chem. 2003;278:45021-45026. https://doi.org/10.1074/jbc.M307878200
  13. Mackawy MH, Alzohairy M, Entisar Abd-Alfarag Ahmed., Badawy E.H. Adiponectin Gene Polymorphism and the Incidence of Type 2 Diabetes Mellitus in Obese Patients in Qassim Region, Saudi Arabia. Journal of American Science. 2011;7(12):432-443. http://www.americanscience.org
  14. Gonzalez-Sanchez JL, Zabena CF, Martinez-Larrad M.T. et al. An SNP in the adiponectin gene is associated with decreased serum adiponectin levels and risk for impaired glucose tolerance. Obes Res. 2005;13(5):807-812. https://doi.org/10.1038/oby.2005.91
  15. Mackevics V, Heid IM, Wagner SA, Cip P, Doppelmayr H, Lejnieks A. The adiponectin gene is associated with adiponectin levels but not with characteristics of the insulin resistance syndrome in healthy Caucasians. European Journal of Human Genetics. 2006;14:349-356. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201552
  16. Li P, Jiang R, Li L, Liu C, Yang F, Qiu Y. Correlation of serum adiponectin and adiponectin gene polymorphism with metabolic syndrome in Chinese adolescents. European Journal of Clinical Nutrition. 2015;69:62-67. https://doi.org/10.1038/ejcn.2014.152
  17. Hara K, Boutin P, Mori Y, Tobe K, Dina C, Yasuda K. Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetes. 2002;51(2):536-540. https://doi.org/10.2337/diabetes.51.2.536
  18. Tu Y, Yu Q, Fan G. et al. Assessment of type 2 diabetes risk conferred by SNPs rs2241766 and rs1501299 in the ADIPOQ gene, a case/control study combined with meta-analyses. Mol Cell Endocrinol. 2014;396(1-2):1-9. https://doi.org/10.1016/j.mce.2014.08.006
  19. Hwang JY, Park JE, Choi YJ. Huh KB, Kim WY. SNP276G>T polymorphism in the adiponectin gene is associated with metabolic syndrome in patients with Type II diabetes mellitus in Korea. European Journal of Clinical Nutrition. 2010;64:105-107. https://doi.org/10.1038/ejcn.2009.94
  20. Tsai MK, Wang HD, Shiang JCh. Sequence Variants of ADIPOQ and Association with Type 2 Diabetes Mellitus in Taiwan Chinese Han Population. Sequence Variants of ADIPOQ and Association with Type 2 Diabetes Mellitus in Taiwan Chinese Han Population. The Scientific World Journal. vol. 2014; Article ID 650393. https://doi.org/10.1155/2014/650393
  21. Gloyn AL, Weedon MN, Owen KR, Turner MJ, Knight BA, Hitman G, Walker M, Levy CJ, Sampson M, Halford S, McCarthy MI, Hattersley AT, Frayling TM. Large-Scale Association Studies of Variants in Genes Encoding the Pancreatic β-Cell K ATP Channel Subunits Kir6.2 (KCNJ11) and SUR1 (ABCC8) Confirm That the KCNJ11E23K Variant Is Associated With Type 2 Diabetes. Diabetes. 2003;52:568-572. https://doi.org/10.2337/diabetes.52.2.568
  22. Zhou D, Zhang D, Liu Y, Zhao T, Chen Z, Liu Zh, Yu L, Zhang Z, Xu H, He L. The E23K variation in the KCNJ11gene is associated with type 2 diabetes in Chinese and East Asian population. Journal of Human Genetics. 2009;54:433-435. https://doi.org/10.1038/jhg.2009.54
  23. Sakamoto Y, Inoue H, Keshavarz P, Miyawaki K, Yamaguch Y, Moritani M, Kunika K, Nakamura N, Yoshikawa T, Yasui N, Shiota H, Tanahashi T, Itakur M. SNPs in the KCNJ11-ABCC8 gene locus are associated with type 2 diabetes and blood pressure levels in the Japanese population. J Hum Genet. 2007;52:781-793. https://doi.org/10.1007/s10038-007-0190-x
  24. Koo B, Cho Y, Park B, Cheong H, Shin H, Jang H, Kim S, Lee H, Park K. Polymorphisms of KCNJ11 (Kir6.2 gene) are associated with Type 2 diabetes and hypertension in the Korean population. Diabet Med. 2007;24:178-186. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2006.02050
  25. Jiang YD, Chuang LM, Pei D, Lee YJ, Wei JN, Sung FC, Chang TJ. Genetic Variations in the Kir6.2 Subunit (KCNJ11) of Pancreatic ATP-Sensitive Potassium Channel Gene Are Associated with Insulin Response to Glucose Loading and Early Onset of Type 2 Diabetes in Childhood and Adolescence in Taiwan. Hindawi Publishing Corporation International Journal of Endocrinology Int J Endocrinol. 2014;983016. https://doi.org/10.1155/2014/983016
  26. Lasram K, Halim NB, Hsouna S, Kefi R, Arfa I, Ghazouani W, Jamoussi H, Benrahma H, Kharrat N, Rebai A, Ammar S.B, Bahri S, Barakat A, Abid A, Abdelhak S. Evidence for Association of the E23K Variant of KCNJ11Gene with Type 2 Diabetes in Tunisian Population: Population-Based Study and Meta-Analysis. Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International. Volume 2014, Article ID 265274,9 pages. https://doi.org/10.1155/2014/265274
  27. Chistiakov D, Potapov V, Khodirev D, Shamkhalova M, Shestakova M, Nosikov V. Replication of association between polymorphisms of the pancreatic ATP-sensitive potassium channel and susceptibility to type 2 diabetes in two Russian urban populations. Cent Eur J Biol. 2010;5(1):67-77. https://doi.org/10.2478/s11535-009-0059-4
  28. Rastegari A, Rabbani M, Sadeghi HM, Imani EF, Hasanzadeh A. Moazen F. Association of KCNJ11 (E23K) gene polymorphism with susceptibility to type 2 diabetes in Iranian patients. Adv Biomed Res. 2015;6:4:1. https://doi.org/10.4103/2277-9175.148256
  29. Ezzidi I, Mtiraoui N, Cauchi S, Vaillant E, Dechaume A, Chaieb M, Kacem M, Almawi W, Froguel P, Mahjoub T, Vaxillaire M. Contribution of type 2 diabetes associated loci in the Arabic population from Tunisia: a case-control study. BMC Medical Genetics 2009;15:10-33. https://doi.org/10.1186/1471-2350-10-33
  30. Duval A, Busson-Leconiat M, Berger R, Hamelin R: Assignment of the TCF-4 gene (TCF7L2) to human chromosome band 10q25.3. Cytogenet Cell Genet. 2000;88(3-4):264-265. https://doi.org/10.1159/000015534
  31. Бондарь И.А, Филипенко М.Л, Шабельникова О.Ю, Соколова Е.А. Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 и rs1801282 гена PPARG (Pro12Ala) с сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области. Сахарный диабет. 2013;(4):17-22. https://doi.org/10.14341/DM2013417-22
  32. Никитин А.Г, Потапов В.А, Бровкин А.Н, Лаврикова Е.Ю, Ходырев Д.С, Шамхалова М.Ш, Сметанина С.А, Суплотова Л.Н, Шестакова М.В, Носиков В.В, Аверьянов А.В. Ассоциация полиморфных маркеров гена TCF7L2 с сахарным диабетом типа 2. Клиническая практика. 2014;1:5-7. http://clinpractice.ru
  33. Guinan KJ. Worldwide distribution of type II diabetes-associated TCF7L2 SNPs: Evidence for stratification in Europe. Biochem Genet. 2012;50:159-179. https://doi.org/10.1007/s10528-011-9456-2.
  34. Scott LJ, Mohlke KL, Bonnycastle LL, Willer CJ, Li Y, Duren WL, et al. A genome wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants. Science. 2007; 316:1341-1345. https://doi.org/10.1126/science.1142382
  35. Damcott CM, Pollin TI, Reinhart LJ, Ott SH, Shen H. et al. Polymorphisms in the transcription factor 7- Like 2 (TCF7L2) gene are associated with type 2 diabetes in the Amish: Replication and evidence for a role in both insulin secretion and insulin resistance. Diabetes. 2006;55:2654-2659. https://doi.org/10.2337/db06-0338
  36. Cauchi S, Meyre D, Dina C, Choquet H, Samson C, Gallina S, Balkau B, Charpentier G, Pattou F, Stetsyuk V, Scharfmann R, Staels B, Fruhbeck G, Froguel P: Transcription factor TCF7L2 genetic study in the French population: expression in human beta-cells and adipose tissue and strong association with type 2 diabetes. Diabetes. 2006;55(10):2903-2908. https://doi.org/10.2337/db06-0474
  37. Dou H, Ma E, Yin L, Jin Y, Wang H. The Association between Gene Polymorphism of TCF7L2 and Type 2 Diabetes in Chinese Han Population: A Meta-Analysis. PLoS ONE. 2015;8(3):e59495. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0059495
  38. Hayashi T, Iwamoto Y, Kaku K, Hirose H, Maeda S. Replication study for the association of TCF7L2 with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population. Diabetologia. 2007;50:980-984. https://doi.org/10.1007/s00125-007-0618-z
  39. Horikoshi M, Hara K, Ito C, Shojima N, Nagai R, Ueki K, Froguel P, Kadowaki T. A genetic variation of the transcription factor 7-like 2 gene is associated with risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetologia. 2007;50:747-751. https://doi.org/10.1007/s00125-006-0588-6
  40. Ren Q, Han XY, Wang F, Zhang XY, Han LC, Luo YY, Zhou XH, Ji L.N. Exon sequencing and association analysis of polymorphisms in TCF7L2with type 2 diabetes in a Chinese population. Diabetologia. 2008;51:1146-1152. https://doi.org/10.1007/s00125-008-1039-3
  41. Chang YC, Chang TJ, Jiang YD, Kuo SS, Lee KC, Chiu KC, Chuang LM. Association Study of the Genetic Polymorphisms of the Transcription Factor 7-Like 2 (TCF7L2) Gene and Type 2 Diabetes in the Chinese Population. http://diabetes.diabetesjournals.org on 19 June 2007. https://doi.org/10.2337/db07-0421
  42. Park SE, Lee WY, Oh KW, Baek KH, Yoon KH, et al. Impact of common type 2 diabetes risk gene variants on future type 2 diabetes in the non-diabetic population in Korea. J Hum Genet. 2012;57:265-268. https://doi.org/10.1038/jhg.2012.16
  43. Lehman DM, Hunt KJ, Leach RJ, Hamlington J, Arya R, Abboud HE, et al. Haplotypes of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) genes and its upstream region are associated with type 2 diabetes and age of onset in Mexican Americans. Diabetes. 2007;56:389-93. https://doi.org/10.2337/db06-0860
  44. Chandak GR, Janipalli CS, Bhaskar S, Kulkarni SR, Mohankrishna P, Hattersley AT, Frayling TM, Yajnik CS. Common variants in the TCF7L2 gene are strongly associated with type 2 diabetes mellitus in the Indian population. Diabetologia. 2007;50:63-67. https://doi.org/10.1007/s00125-006-0502-2
  45. Helgason A, Palsson S, Thorleifsson G, Grant SF, Emilsson V, Gunnarsdottir S, Adeyemo A, Chen Y, Chen G, Reynisdottir I, Benediktsson R, Hinney A, Hansen T, Andersen G, Borch-Johnsen K, Jorgensen T, Schafer H, Faruque M, Doumatey A, Zhou J, Wilensky RL, Reilly MP, Rader DJ, Bagger Y, Christiansen C, Sigurdsson G, Hebebrand J, Pedersen O, Thorsteinsdottir U, Gulcher JR, Kong A, Rotimi C, Stefansson K: Refining the impact of TCF7L2 gene variants on type 2 diabetes and adaptive evolution. Nat Genet. 2007;2:218-225. https://doi.org/10.1038/ng1960
  46. Pourahmadi M, Erfanian S, Moradzadeh M, Jahromi A.S. Non-Association between rs7903146 and rs12255372 Polymorphisms in Transcription Factor 7-Like 2 Gene and Type 2 Diabetes Mellitus in Jahrom City, Iran. Diabetes Metab J. 2015;39:512-517. https://doi.org/10.4093/dmj.2015.39.6.512
  47. Авраменко Т.В., Грибанов А.В., Россоха З.И. Генетические маркеры в прогнозировании ранних и поздних форм преэклампсии у беременных с сахарным диабетом 1-го типа. Научно-практический медицинский журнал. Репродуктивная эндокринология. 2015;6(26):56-65. www.REPRODUCT-ENDO.COM/WWW.REPRODUCT-ENDO.COM.UA

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2017 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

 © 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies