Factors for the development of persistent postoperative cognitive dysfunction in patients undergoing coronary artery bypass surgery under extracorporeal circulation

Full Text

АД — артериальное давление ИБС — ишемическая болезнь сердца ИК — искусственное кровообращение ИМТ — индекс массы тела КН — когнитивные нарушения КС — когнитивный статус КШ — коронарное шунтирование ЛПВП — липопротеины высокой плотности ЛПНП — липопротеины низкой плотности ЛТ — личностная тревожность ОХС — общий холестерин ПОКД — послеоперационная когнитивная дисфункция СА — сонные артерии СТ — ситуационная тревожность ТГ — триглицериды УКР — умеренные когнитивные расстройства ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка ХС — холестерин FAB — Frontal Assessment Battery MMSE — Mini mental state examination Priv — степень соблюдения пациентами схемы назначенного лечения («приверженность» к лечению) Когнитивные нарушения (КН) все чаще рассматриваются как обычное явление после тяжелых хирургических вмешательств, особенно операций на открытом сердце [1]. Клиническое значение нарушений когнитивного статуса (КС) велико, так как исследования показали, что снижение повседневной активности, преждевременная потеря трудоспособности и зависимость от государственной поддержки после выписки из стационара являются следствием развивающегося после хирургических вмешательств КН [1, 2]. Известно, что ранние послеоперационные КН у пациентов, перенесших коронарное шунтирование (КШ) в условиях искусственного крово-обращения (ИК), могут носить характер краткосрочных, однако именно они могут служить причиной снижения качества жизни в ближайшее время после операции, а также могут быть предиктором снижения когнитивных функций в отдаленный период после КШ [3, 4]. Кроме того, низкий уровень образования, возраст старше 70 лет и наличие депрессии на предоперационном этапе могут способствовать сохранению послеоперационного когнитивного дефицита [5, 6]. Большинство исследований, направленных на изучение послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД) и ее причин у пациентов, перенесших КШ, посвящены факторам ранней ПОКД [7, 8], тогда как исследований, касающихся изучения факторов, определяющих развитие неблагоприятных когнитивных исходов в отдаленный период после КШ, выполненного в условиях ИК, недостаточно. В то же время понимание причин и определение предикторов отдаленных неблагоприятных когнитивных исходов после КШ позволят длительно сохранить как эффект самой операции, так и качество жизни пациента. Целью настоящего исследования явился анализ факторов, способствующих увеличению риска развития стойкой ПОКД у пациентов, перенесших КШ в условиях ИК. Материалы и методы План исследования одобрен локальным этическим комитетом института. Все пациенты дали информированное добровольное согласие на участие в исследовании. В исследование включили 257 пациентов мужского пола с ишемической болезнью сердца (ИБС). Критериями включения в исследование служили возраст 45—69 лет, проведение КШ в условиях ИК, праворукость пациента, согласие на проведение исследования. Критериями исключения являлись возраст пациента 70 лет и старше, стенозы сонных артерий (СА) 50% и более, наличие тяжелых нарушений ритма, хроническая сердечная недостаточность IIБ стадии, хронические обструктивные заболевания легких, онкологические заболевания, болезни центральной нервной системы, травмы головного мозга, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, оценка по шкале Mini-mental State Examination (MMSE) менее 24 баллов и/или менее 11 баллов по шкале Frontal Assessment Battery (FAB), оценка по шкале депрессии Бека более 8 баллов, отказ пациента от начала или продолжения исследования. Пациенты получали до и после операции базисную и симптоматическую терапию, согласно национальным рекомендациям (2009, 2008): ограничение употребления поваренной соли (<5 г/сут), гипохолестериновая диета, прием β-адреноблокаторов (бисопролола фумарата), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (эналаприла малеата), статинов (розувастатина), дезагрегантов (ацетилсалициловая кислота). По показаниям использовали непрямые антикоагулянты, антагонисты Са2+ (амлодипин), нитраты (изосорбида динитрат). Операция КШ у всех пациентов выполнена планово. ИК осуществляли в условиях нормотермии. Длительность И.К. составила 87,2±34,5 мин, время пережатия аорты — 66,7±28,3 мин, число наложенных шунтов — 2,5±0,8. Анестезию и перфузию проводили по стандартной схеме c использованием комбинированной эндотрахеальной анестезии [9]. Во время операции осуществляли инвазивный контроль гемодинамики, эпизоды артериальной гипотонии не отмечались. По показателям мониторинга оксигенации коры головного мозга в реальном времени (INVOS 3100; Somanetics, Troy, MI, США) на всех этапах операции гипоксии не наблюдалось. До операции всем пациентам выполняли скрининговое нейропсихологическое исследование с помощью стандартизованных шкал MMSE и FAB. Синдром умеренных когнитивных расстройств (УКР) диагностировали на основании критериев, разработанных S. Artero и соавт. [10]. Уровень личностной тревожности (ЛТ) оценивали по шкале Спилбергера—Ханина. Вторым этапом осуществляли тестирование с помощью программного психофизиологического комплекса Status PF. Подробно методика нейрофизиологического тестирования описана ранее [11]. Тестирование проводили за 3—5 дней до операции, на 7—14-е сутки и через 1 год после К.Ш. На основании данных нейропсихологических тестов выполняли анализ индивидуальной динамики и расчет интегрального показателя К.С. Процент изменений рассчитывали по формуле: (исходное значение – послеоперационное значение показателя)/исходное значение·100%. Наличие ранней ПОКД диагностировали у пациента при снижении послеоперационных показателей на 20% по сравнению с дооперационными в 20% тестах из всей тестовой батареи на 7—14-е сутки после КШ, стойкой — через 1 год после операции [12]. Статистическую обработку данных исследования осуществляли с помощью статистических пакетов Statistica 6.0 («StatSoft, Tulsa», OK, США), SPSS 17 (Statistical Package for the Social Sciences). Количественные клинико-анамнестические показатели представлены в виде Me (25-й процентиль; 75-й процентиль), интраоперационные показатели в виде М±σ. Для оценки изменений, произошедших в средних уровнях показателей, использовали непараметрический критерий Вилкоксона. Качественные показатели анализировали с помощью критерия χ2 Пирсона с поправкой Йетса. cтатистически значимыми считали различия, выявленные при р<0,05. Комплексные оценки КС и степени соблюдения пациентами схемы назначенного лечения («приверженности» к лечению — Priv) рассчитывали путем построения интегральных показателей, основанных на расчете расстояния от данного пациента до эталонного. Для выбора группы факторов, определяющих возможность прогнозирования развития стойкой ПОКД, применяли регрессионный анализ в виде бинарной логистической регрессии. Для построения бинарной логистической модели использовали статистический пакет SPSS 17, модуль бинарную логистическую регрессию, метод пошагового включения на основе максимального правдоподобия (forward likelihood ratio). Проверку адекватности моделей выполняли на основе результатов ROC-анализа, путем оценки площади под ROC-кривой и значений специфичности и чувствительности. Повышение прогностической способности модели осуществляли с помощью ROC-анализа путем поиска наиболее оптимального порога классификации. Результаты Первоначально отобраны факторы, которые потенциально могли бы повлиять на развитие неблагоприятного когнитивного исхода через 1 год после КШ, и проведен их сравнительный анализ в группах в зависимости от наличия стойкой ПОКД. Проанализированы данные клинических, лабораторных и инструментальных исследований (табл. 1). У пациентов со стойкой ПОКД частота регистрации ранней ПОКД оказалась выше, чем у пациентов без стойкого когнитивного дефицита (p=0,023). Выявлено, что пациенты, у которых развилась стойкая ПОКД, через 1 год после операции имели более высокие уровни артериального давления (АД), измеренного на приеме у врача (p=0,03), более высокие уровни общего холестерина (ОХС) (p=0,048), холестерина (ХС), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (p=0,027) по сравнению с таковыми у пациентов без стойкой ПОКД. Кроме того, в группе пациентов со стойкой ПОКД дооперационный интегральный показатель КС был значимо выше, чем у пациентов без стойкой ПОКД (p=0,025). Таблица 1. Клинические и лабораторно-инструментальные характеристики пациентов через 1 год после КШ в зависимости от наличия стойкой ПОКД Примечание. ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка. Такой фактор, как прогрессирование атеросклероза СА, также учитывался как возможный предиктор стойкой ПОКД. Прогрессированием атеросклероза СА считали в случае, если при контрольном дуплексном сканировании через 1 год после КШ наблюдался переход из одной степени выраженности стеноза в другую с более значительным процентом в соответствии с классификацией [13]. Анализ прогрессирования стенозов СА после проведения КШ в условиях ИК показал, что частота прогрессирования за год в группе пациентов со стойкой ПОКД составила 30%, тогда как у пациентов без стойкой ПОКД — 12% (p=0,04). Дополнительно среди факторов, которые возможно могли бы влиять на развитие стойкой ПОКД, выделена Priv. Оценка Priv основывалась на принципе соблюдения врачебных рекомендаций по снижению массы тела, отказу пациента от курения и соблюдению 4-компонентной схемы лечения (антиагрегантами, β-адреноблокаторами, статинами и ингибиторами АПФ), а также достижения целевых уровней показателей липидного обмена (ОХС, триглицериды — ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП) и АД через 1 год после операции (ВНОК и ESC/EAS Guidelines, 2011). Анализ достижения целевых значений показателей липидного обмена у пациентов через 1 год после КШ, выполненного в условиях ИК, показал, что у пациентов со стойкой ПОКД процент достижения целевых уровней ОХС (p=0,049), ТГ (p<0,001) и ХС ЛПНП (p=0,04) статистически значимо ниже, чем у пациентов без стойкой ПОКД (табл. 2). Таблица 2. Достижение целевых уровней показателей липидного обмена, АД и соблюдение рекомендаций врача у пациентов через 1 год после КШ в условиях ИК в зависимости от наличия стойкой ПОКД Более того, через год после хирургического вмешательства у пациентов со стойкой ПОКД выявлена статистически значимо меньшая частота достижения целевых уровней АД (p=0,04), снижения массы тела (p=0,04) и соблюдения 4-компонентной схемы лечения (p=0,04) по сравнению с таковыми у пациентов, у которых не развилась стойкая ПОКД. Затем проведена комплексная оценка Priv. Степень соблюдения схемы назначенного лечения представлена в виде интегрального показателя, учитывающего вклад всех входящих в него составляющих. Значения всех показателей, характеризующих Priv (достижение целевых уровней ОХС, ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, а также снижение массы тела, курение, достижение целевых уровней АД и соблюдение 4-компонентной схемы лечения), переведены в дихотомическую шкалу: 0 и 1, где 0 — целевой уровень показателя не достигнут, 1 — целевой уровень показателя достигнут. После перекодировки значений показателей для каждого уровня (0 и 1) факторов соблюдения схемы назначенного лечения рассчитали относительные частоты неблагоприятного исхода, характеризующие риск формирования стойкой ПОКД. На основе этих данных производили расчет относительных рисков как отношение риска возникновения ПОКД при достигнутом и недостигнутом целевом значении показателя. Весовые коэффициенты факторов (ωj) рассчитывали с учетом значений относительных рисков. Чем больше отношение вероятности неблагоприятного исхода для разных уровней фактора, тем больший весовой коэффициент присваивали данному фактору. Для построения интегрального показателя каждый пациент представлен в виде точки в k-мерном пространстве. В рассмотрение введен виртуальный эталонный пациент, т. е. пациент с максимально возможным значением Priv, у которого по всем компонентам достигнуты целевые значения. Для каждого пациента оценивали расстояние (Ri) до эталонного пациента по формуле: где ωj — весовой коэффициент j-го фактора, 1 — значение координаты эталонного пациента, xij — преобразованное значение j-й компоненты для i-го пациента. При этом исходили из того, что чем меньше значение Ri, тем ближе пациент находится к эталонному и соответственно тем большей Priv он обладает. Таким образом, Priv пациента оценивали по формуле: Аналогичный подход применяли для построения интегрального показателя, характеризующего комплексную оценку КС пациента. Отличие данного подхода от подхода к комплексной оценке Priv заключалось в других алгоритмах перекодировки значений составляющих К.С. Значения всех показателей переводили с помощью метода стандартизации по соответствующим алгоритмам [14] в диапазон (0; 1). Данный диапазон отражает близость показателя к условным нормам здоровых пациентов. Значениям показателей, соответствующих уровню здоровых людей, присваивали значение, равное 1. Чем дальше значение находилось от данного уровня, тем меньшее значение ему приписывали. Для каждого показателя, входящего в состав комплексной оценки КС, по выборке здоровых людей определены минимально возможные или максимально возможные значения, начиная с которых принадлежность значений к понятию нормы являлась нулевой. Поэтому всем значениям показателей, принимающих значение ниже (выше) этих минимальных (максимальных) значений, присваивали значение, равное 0. Для построения модели прогноза стойкой ПОКД применяли бинарную логистическую регрессию, в которую, помимо интегрального показателя Priv, включены следующие факторы: дооперационный КС, наличие ранней ПОКД, уровень ЛТ, наличие УКР до операции, ФВ ЛЖ через 1 год после операции, прогрессирование стенозов СА, концентрация глюкозы в крови, оцененная через 1 год. Построение бинарной регрессионной модели осуществляли методом пошагового включения. Данный метод в качестве наиболее прогностически значимых факторов, влияющих на развитие стойкой ПОКД, включил: Priv (Х1), интегральный показатель КС до операции (Х2), наличие ранней ПОКД (Х3) и прогрессирование стенозов СА (Х4). Основные результаты регрессионного анализа представлены в табл. 3. Таблица 3. Основные результаты бинарной логистической регрессии, прогнозирующей развитие стойкой ПОКД у пациентов после КШ Анализ результатов, представленных в табл. 3, позволяет сделать вывод, что высокий КС пациента до операции, низкая его Priv, а также развитие ранней ПОКД и прогрессирование стенозов СА повышают вероятность развития у данного пациента стойкой ПОКД. В дальнейшем на основе полученных результатов рассчитывали вероятность развития (Р) стойкой ПОКД по формуле: где Y — когнитивный исход (Y=1 означает развитие у пациента стойкой ПОКД; Y=0 — отсутствие стойкой ПОКД); e — экспонента. Проведенный ROC-анализ позволил повысить чувствительность модели до 85%, при специфичности модели, равной 81,4%. При этом площадь под ROC-кривой составила 0,861 (см. рисунок). ROC-кривая для прогноза стойкой ПОКД у пациентов, перенесших КШ в условиях ИК. Таким образом, у пациентов, перенесших КШ в условиях ИК, идентифицированы следующие прогностически значимые факторы риска развития стойкой ПОКД: дооперационное состояние нейропсихологического статуса, Priv, оцененная через 1 год после операции, наличие у пациента ранней ПОКД, прогрессирование стенозов СА. Обсуждение Как показали результаты нашей работы, стойкая ПОКД наблюдалась более чем у 50% пациентов, перенесших КШ. В проведенных ранее исследованиях сообщается о сохранении стойкого когнитивного дефицита у 10—50% пациентов [15, 16]. Возможным объяснением широкого диапазона частоты развития ПОКД могут быть неоднородность выборки пациентов, различные сроки наблюдения и выбор нейропсихологических методик. Тем не менее большинство исследователей признают важность проблемы стойкой ПОКД как маркера неблагоприятного прогноза у пациентов, перенесших кардиохирургические вмешательства [2]. Важным результатом в нашем исследовании является роль Priv в развитии стойкой ПОКД. Установлено, что низкая Priv у пациентов после КШ в условиях ИК повышает вероятность ее развития. Большинство исследователей считают Priv важным фактором снижения прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний и риска развития их осложнений [17—19]. Л.А. Бокерия и соавт. [20] показали, что причина ранних госпитализаций после перенесенного КШ в большинстве случаев несоблюдение пациентами рекомендаций врача. В исследование REACH выявлено, что несоблюдение пациентами после КШ врачебных рекомендаций в 2 раза повышало риск развития инфаркта миокарда и смерти в течение 1 года [21]. Несмотря на то что более 70% пациентов со стойкой ПОКД соблюдали 4-компонентную схему лечения, целевые уровни ОХС не достигнуты у 61%, ТГ — у 66% и ХС ЛПНП — у 93% пациентов. Это согласуется с данными С.А. Помешкиной и соавт. [18], которые продемонстрировали, что, несмотря на Priv (прием рекомендованных препаратов), через год после КШ только у 50% из них наблюдалось достижение целей вторичной профилактики. Среди причин низкой Priv выделяют недостаточный уровень информированности, склонность к самолечению, а также несоблюдение режима приема препаратов [22]. Наблюдается достаточно часто несвоевременная коррекция и прием недостаточно адекватных доз рекомендуемых препаратов. Помимо указанных причин наличие у пациентов КН также отрицательно влияет на Priv [23]. Необходимо отметить, что значительную роль в развитии стойкой ПОКД в настоящем исследовании сыграло дооперационное состояние нейропсихологического статуса. Причем чем выше нейропсихологический статус до операции, тем выше вероятность развития стойкой ПОКД. Это можно объяснить так называемым эффектом пола, при котором дальнейшее снижение исходно невысоких когнитивных показателей после операции не столь выражено по сравнению с пациентами, у которых изначально наблюдался высокий К.С. Проведенные ранее исследования по изучению влияния дооперационного КС на развитие послеоперационных КН противоречивы. Так, одни авторы утверждают, что предоперационные КН у пациентов, перенесших КШ в условиях ИК, связаны с повышенным риском развития ранней и стойкой ПОКД [24]. Другие авторы свидетельствуют, что высокий исходный КС пациентов, перенесших КШ, связан с более сильным снижением когнитивных функций после операции [25], что согласуется с полученными в настоящем исследовании результатами. Другим фактором, определяющим развитие стойкой ПОКД у пациентов, перенесших КШ в условиях ИК, оказалось прогрессирование стенозов С.А. Стенотическое поражение СА является не только фактором риска нарушений мозгового кровообращения, но и рассматривается как независимый предиктор внезапной коронарной смерти [26]. Более того, стенозы СА более 70% служат фактором рискa ишемического повреждения головного мозга при КШ [27]. Роль малых и умеренных стенозов в развитии послеоперационных КН у пациентов, перенесших КШ в условиях ИК, мало изучена. Тем не менее, как показало настоящее исследование, 35% пациентов, планируемых на КШ, имеют малые и умеренные стенозы С.А. Существуют доказательства, что пациенты с атеросклерозом СА имеют повышенный риск гипоперфузии и атрофии мозга, когнитивного ухудшения [28]. По данным E. Mathiesen и соавт. [29], пациенты с бессимптомными стенозами имели значительно более низкий уровень производительности в тестах внимания и памяти, а также скорости психомоторных реакций, что сопровождалось большим количеством лакунарных инфарктов по сравнению с пациентами без стенозов. Однако в указанных исследованиях пациенты не подвергались кардиохирургическому вмешательству. Можно предполагать, что у пациентов с бессимптомными стенозами СА после эпизодов гипоперфузии и микроэмболии головного мозга во время операции происходит срыв адаптационных механизмов, и это усугубляет когнитивный дефицит. Кроме того, у пациентов со стойкой ПОКД наблюдался большой процент отсутствия достижения целевых значений показателей липидного обмена, что свидетельствует о сохраняющихся его нарушениях и, следовательно, прогрессировании атеросклеротического процесса, в том числе в С.А. Из причин прогрессирования стенозов СА нельзя также исключить, что реконструктивная операция на коронарных артериях приводит к повышению активности системного воспаления, а это является основой прогрессирования атеросклеротического процесса [30]. Помимо перечисленного среди прогностически значимых факторов развития стойкой ПОКД определена ранняя ПОКД, ее наличие у пациентов повышает вероятность развития стойкой ПОКД в течение 1 года после КШ в условиях И.К. Существует мнение, что развитие ранней ПОКД не имеет значения, поскольку в течение 3 мес после операции она может разрешиться. Однако это мнение поддерживается не всеми исследователями. Показано, что состояние КС у пациента после КШ при выписке из стационара является предиктором отдаленной (через 5 лет) когнитивной дисфункции [31]. С этих позиций диагностика ранней ПОКД и своевременная реабилитация пациента после КШ могут уменьшить риск развития стойкой ПОКД. Результаты, полученные в настоящем исследовании, свидетельствуют, что стойкая ПОКД имеет многофакторное происхождение. В развитии стойкой ПОКД значительную роль играют не только предоперационное состояние КС, но и факторы послеоперационного периода. Заключение Наличие у пациентов исходного высокого КС, развитие ранней ПОКД, низкий уровень Priv, прогрессирование стенозов СА через 1 год после операции позволяют с высокой долей вероятности (85%) прогнозировать развитие стойкой ПОКД после КШ, выполненного в условиях ИК. Авторы заявляют об отсутствии конфликтаинтересов.

About the authors

O A Trubnikova

I V Tarasova

O V Maleva

E S Kagan

O L Barbarash

L S Barbarash

References

Supplementary files