Melatonin: Possibilities for use in the treatment of asthma

Full Text

БА — бронхиальная астма ИЛ — интерлейкин ИНФ — интерферон OФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду УМСК — уровень мелатонина в сыворотке крови ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких α-ФНО — α-фактор некроза опухоли SP-D — суфрактантный белок Бронхиальная астма (БА) представляет серьезную проблему здравоохранения, затрагивая все возрастные группы[1]. Мелатонин или его агонисты в отдельных случаях используются в качестве дополнительного компонента в комплексной терапии некоторых заболеваний (десинхроноз, нарушения сна, артериальная гипертония и др.) [2, 3], но, к сожалению, в вопросе терапии БА есть противоречивые данные. В первую очередь это обусловлено сложностями лечения больных с неконтролируемой БА, а также отсутствием анализа долгосрочной эффективности терапии (через 3—6 мес после начала лечения, как указано в рекомендациях GINA, в целях определения наилучшего личного показателя для пациента [1]). В статье приведен анализ научных исследований, посвященных вопросу возможности применения мелатонина в терапии БА. Эффекты мелатонина при воспалении. Нормальные уровни мелатонина в плазме крови человека составляют 2,5—50 пг/мл, но они увеличиваются до 1700 пг/мл (7 нМ) в течение 60 мин после перорального введения 5 мг мелатонина [3]. Известно, что у разных людей отмечается разная чувствительность иммунных клеток к мелатонину [4]. Днем уровень мелатонина в большей степени зависит от рациона, а ночью — от освещения [5]. Снижение уровня мелатонина с возрастом совпадает с изменениями в иммунной системы и атрофии тимуса [4]. Мелатонин является одновременно мощным антиоксидантом и сосудорасширяющим веществом, но в некоторых экспериментах может вести себя как прооксидант и вазоконстриктор, что может зависеть от продолжительности приема [6]. Иммуностимулирующие и антиапоптотические свойства мелатонина реализуются главным образом через его действие на Т-лимфоциты-хелперы (Th). Мелатонин увеличивает пролиферацию Т-лимфоцитов; улучшает презентацию антигена макрофагами Т-клеткам путем повышения экспрессии сложных молекул главного комплекса гистосовместимости II класса; стимулирует антителозависимую клеточную цитотоксичность, а также стимулируют выработку интерлейкина (ИЛ) 2, интерферона (ИНФ) γ и ИЛ-6. Мелатонин активирует моноциты человека, что приводит к синтезу ИЛ-1 и ИЛ-12. Ночной пик уровня мелатонина и высокое отношение ИНФ-γ/ИЛ-10 в крови свидетельствуют, что ритм выработки мелатонина коррелирует с ритмичностью в отношении Th1/Th2. В начале ночного сна наблюдается индуцированный сдвиг цитокинового баланса Th1/Th2 в сторону повышенной активности Th1 (активируются Т-киллеры, развивается клеточный иммунитет), в то время как ответ Th2 доминирует в конце сна (активируются В-лимфоциты, развивается гуморальный иммунитет) [4]. Активация мелатонином провоспалительных клеток (нормальные киллеры, Т- и В-лимфоциты, гранулоциты, моноциты и тучные клетки) приводит к индуцированию синтеза медиаторов воспаления, в том числе гистамина, повышающего проницаемость сосудов, синтеза цитокинов, протеаз, простагландинов, лейкотриенов и кортикотропин-рилизинг-гормона, участвующих в активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы [7]. Мелатонин уменьшает инфильтрацию нейтрофилами при панкреатите, способствует уменьшению адгезивной способности эндотелиальных клеток (на фоне индуцированой гиперадгезивной реакции путем введения лейкотриена B4), что предполагает снижение способности этих клеток взаимодействовать с нейтрофилами. Отмечено, что устойчивое снижение во время сна количества клеток CD8+, продуцирующих α-фактор некроза опухоли (α-ФНО), указывает на корреляцию между уровнем мелатонина и ответом Th2 [4]. В сочетании с провоспалительными цитокинами мелатонин может играть роль в воспалении дыхательных путей до момента включения в эти процессы эотаксина и RANTES (Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted, хемокин, выделяемый T-клетками при активации, хемоаттрактант для моноцитов и T-клеток фенотипа CD4 /CD45RO) эпителиальных клеток легких [8]. Позитивный эффект мелатонина при БА. Уровень мелатонина в сыворотке крови (УМСК) у пациентов с БА значительно ниже, чем у здоровых людей. Можно предположить, что реакция на мелатонин будет различаться у пациентов с частыми ночными симптомами («ночной» БА) и у пациентов с БА, у которых симптомы преобладают в дневное время. Тем не менее возможные изменения уровня мелатонина у больных БА нуждаются в изучении [7]. Преобладание симптомов БА в ночное время встречается довольно часто и наблюдается в период времени с 4 до 6 ч [6]. УМСК, активность супероксиддисмутазы эритроцитов, а также форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (OФВ1) у пациентов с БА значительно ниже, чем в контрольной группе. Наблюдалась отрицательная корреляция между пиковой скоростью выдоха и УМСК [9]. Известно, что окислительный стресс в период обострений БА увеличивается, в то время как уровень мелатонина и антиоксидантных ферментов уменьшается [7, 10]. Мелатонин не только является мощным акцептором свободных радикалов, но и ингибирует выработку некоторых компонентов бронхиального секрета путем подавления экспрессии соответствующих генов [7]. У некоторых пациентов с БА наблюдается преимущественно нейтрофильное воспаление дыхательных путей, которое ассоциируется с более тяжелым вариантом течения заболевания. Мелатонин ингибирует инфильтрацию нейтрофилами, в связи с его антиоксидантными свойствами может противодействовать супероксиду нейтрофилов, активность которого связывают с патогенезом ночных симптомов БА. В связи с этим мелатонин может быть эффективным для лечения больных с хроническими воспалительными заболеваниями, в том числе БА [7]. Известно, что включение антиоксидантной терапии в схемы лечения больных БА дает положительный эффект [11]. Благодаря своей хронотропной и иммуномодулирующей активности мелатонин, включенный в лечение пациентов с БА (в дозе 0,003 г ежедневно в 21 ч в течение 3 нед), частично восстанавливал суточный ритм содержания субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, фагоцитирующих клеток, цитокинов, что ассоциируется с выраженным клиническим эффектом и указывает на обратимость десинхроноза[12]. Мелатонин может способствовать улучшению качества сна у пациентов с БА, но необходимы дальнейшие исследования, изучающие долгосрочное влияние мелатонина на воспаление дыхательных путей, прежде чем мелатонин может быть рекомендован данным пациентам [10]. Факторы не в пользу использования мелатонина в терапии БА. Поскольку экзогенный мелатонин ингибирует В-клеточный апоптоз [13], а также пероксидазу эозинофилов, которая стимулирует дегрануляцию тучных клеток [3], то чрезмерное количество этого гормона может привести к усилению воспаления. Так, обнаружено, что мелатонин содержится в более высоких концентрациях в участках воспаления [14]. Мелатонин модулирует суточные воспалительные изменения у пациентов с преобладанием симптомов БА в ночное время, в результате чего усиливается производство мононуклеарных клеток периферической крови, провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и α-ФНО) [7]. Несколько исследований показали существование связи между плохим качеством сна, вызванного симптомами БА в ночное время, плохим контролем БА и качеством жизни. Основываясь на результатах исследований, показавших негативный эффект мелатонина в экспериментальных моделях БА и более высокие уровни мелатонина у пациентов с симптомами БА в ночное время, в настоящее время использование экзогенного мелатонина в качестве модулятора сна не рекомендуют для больных БА [7]. В недавно проведенном исследовании у пациентов с ночными приступами БА (n=7), без ночных приступов БА (n=13) и здоровых лиц (n=11), у которых наблюдался регулярный режим сна и бодрствования в течение предшествующих 7 дней, на 8-й день каждые 2 ч измеряли УМСК с помощью радиоиммуноанализа и проводили спирометрию. У пациентов с «ночной» БА по сравнению со здоровыми лицами пиковые уровни УМСК были увеличены (67,6±5,0 и 53,5±4,0 пг/мл соответственно; р=0,03). Акрофаза УМСК была задержана при «ночной» БА — 02:54 по сравнению с 01:58 у здоровых людей (p=0,003) и 02:15 у пациентов без ночных приступов (p=0,01). У пациентов с «ночной» БА увеличение УМСК достоверно обратно коррелировало с изменением ОФВ1 в течение ночи (r=–0,79; p=0,04) в отличие от других групп исследования. Таким образом, у пациентов с симптомами БА в ночное время наблюдались увеличение и фазовая задержка пиковых УМСК [15]. Однако эти результаты противоречат описанным данным о снижении уровня мелатонина у пациентов при БА [16]. Другие факторы взаимосвязи уровня мелатонина и развития БА. Показано, что при БА уровень сурфактантного белка (SP-D) в несколько раз превышает таковой у пациентов без БА. В настоящее время повышение концентрации SP-D в легких у больных БА и соответственно этому программирование фенотипа М2 альвеолярных макрофагов и развитие иммунного ответа Th2 рассматриваются как один из основных молекулярных механизмов развития этого заболевания. Однако при обострении БА уровень SP-D резко снижается. Возможно, факторы, провоцирующие развитие БА, нарушают синтез SP-D или увеличивают поступление SP-D в системный кровоток. Можно также предположить, что снижение уровня SP-D при обострении БА обусловлено абсорбцией молекул SP-D на поверхности аллергенов. Кроме того, вне зависимости от механизма снижение SP-D приводит к тому, что воспаление «выходит» из-под зависимого от SP-D контроля и провоцирует приступ БА [17, 18]. При БА увеличен уровень серотониновых рецепторов. Лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина улучшают клинические симптомы БА [19]. Синтез серотонина гипотетически зависит от продолжительности инсоляции в предшествующем летнем сезоне [20]. Важно отметить, что у детей с БА часто отмечается меньшее воздействия солнечных лучей, а их рацион обеднен витамином D. Таким образом, контроль БА можно рассматривать с позиций здорового образа жизни и достаточности витамина D [21]. С увеличением объема жировой клеточной массы возрастает продукция лептина, резистина, адипонектина, провоспалительных цитокинов. Установлена прямая корреляция между степенью ожирения и концентрацией α-ФНО и лептина в крови [22]. Лептин служит независимым предиктором развития БА и играет большую роль, с одной стороны, в нормальном развитии легких, выступая как медиатор дифференцировки липофибробластов в нормальные фибробласты и синтеза фосфолипидов сурфактанта легких, с другой стороны — иммуномодуляторную роль, обусловливая, в частности, провоспалительный эффект наряду с такими провоспалительными молекулами, как α-ФНО, ИЛ-6, трансформирующий фактор роста β1 и С-реактивный белок [23]. Повышенный уровень холестерина в сыворотке крови является потенциальным фактором риска возникновения БА, независимо от ожирения [24]. Амплитуда пикового уровня (ночью) и базовый уровень (в дневное время) мелатонина в слюне значительно ниже у больных Б.А. Механизм, лежащий в снижение УМСК у больных с БА, неизвестен. Есть предположение, что снижение УМСК у крыс может быть следствием или прямого тормозящего действия кортикостерона на пинеалоциты, или более быстрого метаболизма мелатонина при стрессе, обусловленном развитием патологического состояния. Кортизол оказывает противовоспалительное действие и эффективен в отношении снижения воспалительной реакции дыхательных путей и улучшения функции легких у больных Б.А. Поэтому низкий уровень кортизола наряду с неупорядоченностью его ритмического высвобождения у больных БА может способствовать ухудшению течения БА и снижению функции легких. Высказано предположение, что коррекцию суточных ритмов у больных БА следует применять для оптимизации желаемых эффектов лекарств и снижения выраженности нежелательных эффектов. Неупорядоченные суточные ритмы уровня мелатонина и кортизола в слюне обнаруживаются у больных БА и могут быть вовлечены в патогенез БА [25]. В связи с этим мелатонин нельзя рассматривать в качестве биологически активной добавки, а его использование следует ограничивать по медицинским показаниям [26]. Заключение Несмотря на то что мелатонин является гормоном с отличным профилем биологической безопасности и отсутствием серьезных побочных эффектов или осложнений, его использование в терапии БА недостаточно изучено. В доступных источниках литературы нам не встретилось комплексного исследования, в котором были бы учтены максимально возможные факторы: рацион с учетом употребления кофеина, алкоголя, режим сна—бодрствования, качество сна и наличие сонливости в течение дня, социальная нагрузка, уровень тревожности и стрессоустойчивости, исследование уровня эндогенного мелатонина или его производных, иммунного статуса, интенсивности окислительного стресса, а также отсутствие клинически значимых нежелательных явлений, изменений в лабораторных анализах и электрокардиограмме, функции дыхания и оценка переносимости мелатонина у лиц, страдающих Б.А. Очевидно, применение мелатонина в терапии БА возможно рассматривать при персонифицированном подходе. Для решения этого вопроса необходимо дальнейшие исследование, структура которого охватывала бы максимально возможные аспекты метаболизма мелатонина и развития БА. Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

L N Tsvetikova

A V Budnevsky

E S Ovsyannikov

E A Kudashova

References

Supplementary files