Неврологические расстройства, ассоциированные с чувствительностью к глютену

Аннотация

Аннотация В обзорной статье рассматриваются патогенетические, клинические и терапевтические аспекты неврологических нарушений, ассоциированных с чувствительностью к глютену. Наиболее часто встречаются глютеновая атаксия и полиневропатия. Приводится описание особенностей клинической картины неврологических расстройств у больных с чувствительностью к глютену и влияние аглютеновой диеты.

Полный текст

АГА — антиглиадиновые антитела АГД — аглютеновая диета АтТГ — антитела к тканевой трансглутаминазе АЭА— антиэндомизиальные антитела ГА — глютеновая атаксия ГМ — головной мозг МРТ — магнитно-резонансная томография НГ — непереносимость глютена ПНП — полиневропатия СОТК — слизистая оболочка тонкой кишки Чувствительность к глютену появляется в результате неправильного ответа иммунной системы на употребление в пищу продуктов, содержащих пшеницу, рожь, ячмень и овес. Иммунная реакция, осуществляемая с участием иммуноглобулина Е, характерна для аллергии к глютену. Ответ иммунной системы у людей с генетически детерминированной непереносимостью глютена, не связанный с иммуноглобулином Е, характерен для целиакии. У больного появляются антиглиадиновые антитела (АГА), антитела к тканевой трансглутаминазе (АтТГ), антиэндомизиальные антитела (АЭА) и патогистологические изменения слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК), свойственные целиакии. У некоторых людей с кишечными (вздутие живота, дискомфорт в животе, диарея) и внекишечными симптомами, наблюдаемыми при целиакии (головные боли и мигрень, сонливость и чувство усталости, дефицит внимания и гиперактивность, шизофрения, мышечные нарушения, а также боли в костях и суставах и др.), отсутствует характерные для целиакии патогистологические изменения СОТК. В то же время у них может быть повышен титр АГА. После перехода на диету, не содержащую глютен, у них улучшается самочувствие, постепенно исчезают желудочно-кишечные и другие клинические симптомы. Отсутствие связи с аллергией к глютену и целиакией подтверждают отрицательные анализы крови на антитела к иммуноглобулину E, АтТГ, АЭА и отсутствие гетеродимеров HLA DQ 2 и DQ8, свойственных целиакии. В этих случаях применимо понятие «непереносимость глютена» (НГ) [1]. С начала XX века известно, что при целиакии может поражаться нервная система. Неврологические нарушения встречаются, по различным данным, у 6—50% больных целиактей и НГ [2—5]. У детей, больных целиакией, поражение нервной системы диагностируется реже, чем у взрослых [6]. Кроме того, у 50—57% людей с неврологическими расстройствами неясной природы при иммунологическом исследовании выявляются положительные АГА [2, 7]. Одним из самых часто встречающихся и ярких неврологических осложнений целиакии и НГ является глютеновая атаксия (ГА), или идиопатическая спорадическая атаксия, ассоциирующаяся с АГА (IgG, IgA, IgG + IgA). На долю ГА приходится 15% всех атаксий и 40% идиопатических спорадических атаксий [8]. ГА выявлялись в 41% случаев среди больных со спорадической атаксией, в 14% при наследственной атаксии, в 15% при мультисистемной атрофии (для сравнения, в контрольной группе АГА выявлялись в 12% случаев) [9]. Атаксия преимущественно определяется в нижних конечностях во время ходьбы [8, 10, 11]. Кроме того, к типичным проявлениям ГА следует отнести дизартрию, дисфонию, пирамидный синдром, глазодвигательные нарушения [3, 7]. ГА нередко сочетается с сенсомоторной аксональной полиневропатией (ПНП) [12—16]. В редких случаях ГА сопровождается фокальными миоклониями, тремором мягкого неба или опсоклонусом [11]. Возможно также быстрое прогрессирование атаксии, напоминающее по течению паранеопластический процесс [5]. Заболевание обычно начинается незаметно, в возрасте 50 лет, и медленно прогрессирует. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), приблизительно у 60% больных выявляется атрофия мозжечка [2, 13], при магнитно-резонансной спектроскопии практически всегда изменения выявляются в области червя мозжечка [8]. В этой связи следует отметить, что само поражение червя мозжечка примерно в 40% случаев проявляется только туловищной атаксией и не сопровождается атаксией в конечностях, дизартрией или нистагмом. Патоморфологические изменения при ГА находят не только в мозжечке (потеря клеток Пуркинье и астроцитов Бергманна), но и в базальных ганглиях, ядрах краниальных нервов [7, 17]. Изменениям подвержены также задние столбы спинного мозга и кора больших полушарий головного мозга (ГМ) [2, 17, 18]. Полученные в последнее время данные свидетельствуют, что только у 40% больных ГА определяются характерные для целиакии изменения в СОТК [11]. Специфические изменения СОТК могут послужить причиной развития Т-клеточной лимфомы кишечника с последующими метастазами в ГМ и мозжечок, что важно учитывать при проведении дифференциальной диагностики с ГА [19]. Изучается генетически детерминированная связь ГА и нейродегенеративных заболеваний (болезнь Гентингтона, спиноцеребеллярная дегенерация) [20]. ГА может сопровождаться миоклониями по типу синдрома Рамсея Ханта и в крайне редких — экстрапирамидными и вегетативными нарушениями [10, 21]. Миоклония проявляется фокальными, мультифокальными или генерализованными подергиваниями. Начало двигательной активности совпадает с полиспайками по данным электроэнцефалографии. Синдром опсоклонуса-миоклонуса описан у детей с целиакией [22]. При МРТ выявляются неспецифичные изменения в виде атрофии мозжечка и изменений белого вещества полушарий ГМ, а также уменьшение в объеме серого вещества [10, 18, 16]. В то же время в более ранних работах не все авторы подтверждали наличие такой причинно-следственной связи [21, 23, 24]. Кроме того, среди редких клинических проявлений следует отметить развитие церебрального псевдотумора, симптоматика которого регрессировала на фоне соблюдения АГД соблюдения [25], а также сочетания зависимых от стимула миоклоний с нарушениями ходьбы и глазодвигательными расстройствами [26]. Целиакия и НГ рассматриваются как одна из причин развития периферических невропатий, чаще всего протекающих в форме ПНП [4]. ПНП диагностируют у 40—50% больных целиакией, иногда сопровождаясь появлением олигоклональных антител в цереброспинальной жидкости [3]. Для целиакии и НГ характерно развитие дистальной симметричной сенсорной ПНП, а моторные ПНП в процессе прогрессирования приобретают черты смешанной, моторно-сенсорной, ПНП [10]. Течение невропатии хроническое медленно прогрессирующее [17]. К начальным проявлениям ПНП относятся постоянный болевой синдром и снижение чувствительности. Сенсорная ПНП проявляется симметричными болевыми ощущениями и парестезиями в руках и ногах, а также парестезиями, захватывающими лицо, туловище и пояснично-крестцовую область [3, 4]. При нев-рологическом осмотре выявляется снижение болевой и температурной чувствительности при сохранности вибрационной и чувствительности, мышечно-суставного чувства и глубоких рефлексов [27]. Повреждение мелких волокон наряду с сенсорными симптомами характеризуется нарушением вегетативной иннервации, проявляющейся постуральным головокружением, вспышками света в глазах при вставании, липотимическими и синкопальными состояниями, эпизодической ночной диареей, ощущением переполнения брюшной полости, гастропарезом, импотенцией нередко в сочетании с недержанием мочи. Реже невропатия при целиакии и НГ протекает в форме острой демиелинизирующей ПНП, множественной моторной мононевропатии, автономной невропатии, синдрома Гийена—Барре [4]. При сочетании целиакии с лимфомой невропатия может являться паранеопластическим синдромом [28]. В диагностике невропатии ведущую роль играет электрофизиологические методы исследования. Преимущественное поражение мелких слабо- и немиелинизированных нервных волокон может демонстрировать отсутствие изменений по данным обычной электронейромиографии. В этой связи для оценки нарушения чувствительности эффективно использование метода количественного сенсорного тестирования, который опирается на субъективные ощущения пациентом чувства тепла, холода и боли. Кроме того, сенсорная невропатия характеризуется снижением плотности эпидермальных нервных волокон, по данным биопсии кожи. На основании биопсии кожи и икроножного нерва невропатия, обусловленная целиакией, диагностировалась в 2,5% всех случаев поражения периферических нервов [29]. В ряде случав в крови обнаруживаются антитела к ганглиозидам [3]. ГА и невропатия являются самыми частыми, но не единственными вариантами расстройства нервной системы при нарушении чувствительности к глютену. По данным литературы, целиакия и НГ могут ассоциироваться с такими неврологическими и психическими заболеваниями, как мозжечковая дегенерация, шизофрения, депрессия, мигрень, деменция, тревожные расстройства, синдром дефицита внимания и гиперактивности, аутизм, миастения, миопатия, рассеянный склероз и другие очаговые поражения вещества ГМ [7, 30]. Имеются единичные наблюдения, свидетельствующие о связи целиакии с миелопатией, синдромом ригидного человека, системным васкулитом с церебральными проявлениями, а также с эпилепсией [7, 12, 16, 31—33]. В последнем случае эпилепсия на ряду с целиакией и внутримозговыми кальцификатами может входить в состав триады симптомов редко встречающегося (в основном среди жителей Италии, Испании, Аргентины) синдрома. Кальцификаты чаще располагаются в теменно-затылочных отделах обоих полушарий Г.М. Показана генетическая связь между целиакией и кальцинирующей ангиодисплазией, которая проявляется в наличии одних и тех же фенотипов гена HLA даже в отсутствие других характерных для целиакии изменений у пациентов с церебральными кальцинатами [34]. В целом эпилепсия наблюдается при цилиакии в 5,5% случаев. Характерны комплексные парциальные приступы с/без вторичной генерализации [3]. Рассеянный склероз — одна из клинических «масок» глютенчувствительных неврологических расстройств. С момента появления первых симптомов заболевания до установления правильного диагноза может пройти несколько лет [35]. Отмечена связь целиакии и НГ с возникновением характерных для рассеянного склероза очагов демиелинизации в белом веществе полушарий ГМ и спинном мозге, а также с развитием оптического неврита [36] и острого рассеянного энцефаломиелита [37]. Рассматривая патогенез когнитивных и психических расстройств при целиакии и НГ, следует отметить, что имеются данные, свидетельствующие о роли мозжечка и его связей в осуществлении когнитивных и эмоционально-аффективных функций, что не связано с собственно мозжечковым двигательным дефектом. Наиболее значительные когнитивные расстройства возникают при поражении задних отделов и червя мозжечка. Среди встречающихся при поражении мозжечка когнитивных синдромах следует отметить нарушения регуляторных функций, проявляющихся нарушением способности к планированию, абстрактному мышлению, беглости речи, расстройства зрительно-пространственных функций и речевые нарушения (диспросодия, аграмматизм, легкие нарушения называния) [38]. Кроме того, возможно возникновение эмоционально-личностных расстройств, проявляющихся, в частности, вспыльчивостью и несдержанностью аффективных реакций. Деменция может протекать по альцгеймеровскому типу и сопровождаться нарушением памяти, акалькулией, спутанностью, личностными расстройствами [3]. В ряде случаев у больных целиакией возникают эпизодические выраженные головные боли, часто сопровождаемые транзиторным неврологическим дефектом с соответствующими изменениями на МРТ [10]. По данным шведского ретроспективного исследования с участием 28 638 пациентов с целиакией, частота их обращения к врачу с жалобами на головную боль на 67% выше, чем в общей популяции. У лиц с НГ вероятность развития головной боли также увеличена [39]. Установлена прямая корреляция между мигренью и целиакией. Исключение глютена из рациона позволяет снизить частоту и интенсивность приступов мигрени или полностью прекратить их. С помощью метода однофотонной эмиссионной компьютерной томографии показана нормализация регионального церебрального кровотока после перехода на АГД [40]. В последнее время все большее внимание привлекает НГ, не связанная с патологией кишечника. Считается, что в популяции НГ встречается в 0,63—6% случаев [41]. Патогенез ее остается неясным, а клинические проявления могут напоминать синдром раздраженного кишечника или заключаться только в повышенной утомляемости, головной боли, сонливости, болях, напоминающих фибромиалгию, депрессии, тревожности, других нарушений нервной системы, в том числе шизофрении [42]. Остается неясным, помогает ли АГД стабилизации, восстановлению или профилактике неврологических расстройств у больных целиакией и НГ [2, 30, 31]. При ее применении обычно довольно быстро наступает улучшение, однако от 5 до 30% больных не отмечают быстрого улучшения, а симптоматика желудочно-кишечных нарушений может сохраняться более 12 мес от начала лечения. Полученные в последнее время данные свидетельствуют об эффективности АГД в отношение неврологической симптоматики, особенно, если она назначается в начале заболевания [3, 8, 11]. Стабилизация или даже уменьшение выраженности атаксии отмечается примерно спустя год соблюдения АГД [15]. Как правило, АГД существенно не влияет на выраженность ПНП [17]. У больных обычно уменьшаются судороги и мышечная слабость, но сохраняются парестезии и сенсорные нарушения [33]. Ряд данных свидетельствует, что на фоне АГД в течение 2 лет можно добиться уменьшения проявлений как атаксии, так и ПНП [43], хотя эту точку зрения поддерживают не все авторы [2, 12]. Для контроля за тщательностью соблюдения АГД рекомендуется исследовать АтТГ в сыворотке крови, чтобы убедиться в уменьшении их концентрации [15]. Пациенты с миоклональной атаксией рефрактерны к АГД, у них повышен риск развития лимфомы. Поэтому им показана иммуносупрессивная терапия, а для коррекции опсоклонуса-миоклонуса используется только симптоматическое лечение (например, клоназепам) [11]. Применение иммуноглобулинов может положительно влиять на лечение ГА и мультифокальной моторной невропатии при целиакии и НГ [3]. Причиной возникновения атаксии при целиакии и НГ в ряде случаев становится сопутствующий дефицит витаминов Е и В12 [2, 3, 31]. Наличие эписиндрома и внутримозговых кальцинатов у пациентов с целиакией часто сопровождается дефицитом фолиевой кислоты на фоне синдрома мальабсорбции [44]. Данные состояния обусловливают необходимость соответствующей витаминной коррекции. Заключение Наиболее частыми неврологическими проявлениями целиакии и НГ являются мозжечковая ГА и периферическая невропатия. Они могут возникать как при наличии, так и в отсутствие клинических признаков целиакии. Поэтому следует проводить скрининговое обследование всех пациентов с атаксией, дистальной симметричной сенсорной, сенсомоторной или болевой формами ПНП неясной природы для исключения целиакии и НГ, которые являются потенциально курабельными состояниями. Конфликт интересов отсутствует.