Differentiation therapy for non-acidic gastroesophageal reflux disease

Full Text

ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ДГР — дуоденогастральные рефлюксы ДГЭР — дуоденогастроэзофагеальные рефлюксы ЖК — желчные кислоты ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ИПН — ингибиторы протонного насоса НЭРБ — неэрозивная рефлюксная болезнь ПБ — пищевод Барретта РЭ — рефлюкс-эзофагит СОЖ — слизистая оболочка желудка СОП — слизистая оболочка пищевода УДХК — урсодезоксихолевая кислота ФГДС — фиброгастродуоденоскопия В настоящее время гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) лидирует среди всех заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Крупные эпидемиологические исследования демонстрируют, что ГЭРБ страдают 20—40% населения западных стран [1]. Высокая распространенность ГЭРБ, рецидивирующий характер ее течения и развитие осложнений приводят к огромным затратам на лечение таких пациентов [2]. Терапия ГЭРБ — это длительный и многокомпонентный процесс. Основными целями терапии больных ГЭРБ являются быстрое устранение клинической симптоматики заболевания, полное заживление эрозий и язв слизистой оболочки пищевода (СОП), предотвращение или ликвидация осложнений, профилактика рецидивов и повышение качества жизни пациентов [3—6]. В настоящее время базисным лекарственным средством терапии ГЭРБ остаются ингибиторы протонного насоса (ИПН). Однако при применении данных препаратов достигнуть желаемого результата удается не во всех случаях. Согласно исследованиям M. Vaezi [7] и J. Richter [8] у 5—17% пациентов с ГЭРБ двойная доза ИПН является недостаточно эффективной. Рефрактерности к ИПН в последнее время посвящено большое количество исследований. Важная причина рефрактерности к стандартной терапии — гетерогенность ГЭРБ, базирующаяся на разнородности этиопатогенеза заболевания, в частности характере рефлюктата по составу. Так, одной из причин гетерогенности ГЭРБ служат дуоденогастроэзофагеальные рефлюксы (ДГЭР), диагностика которых стала возможной после появления методики суточной рН-импедансометрии [9, 10]. Важно отметить, что с точки зрения медицины, базирующейся на доказательствах, достоверных данных об эффективности применяемых препаратов при ДГЭР недостаточно. Возможность проведения в последние десятилетия суточной рН-импедансометрии позволила выяснить характер ГЭР; с помощью данной методики возможно регистрировать не только «кислые», но и «некислые» ГЭР [11—13]. С помощью суточной рН-импедансометрии ГЭР разделяется на «кислый» с рН <4, «слабокислый» с рН 4—7, «слабощелочной» с рН>7 [14, 15]. В связи с этим ГЭРБ можно разделить на «кислую», «некислую» и сочетанную (комбинация патологических «кислых» и «некислых» ГЭР) формы. Классификация представлена на рис. 1. Рис. 1. Гетерогенность ГЭРБ в зависимости от преобладания рефлюктата. Понимание характера состава рефлюктата и патогенетических механизмов «некислой» формы ГЭРБ необходимо для правильного подбора лекарственных средств и обусловливает индивидуализацию терапии. Для профилактики и лечения ДГЭР необходимы нормализация эзофагогастродуоденальной моторики, функции желчевыводящей системы и антисекреторная терапия. С этой целью лекарственными средствами, рекомендованными РГА (2014 г.) для лечения ДГЭР, являются прокинетики, ИПН, препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), антациды, энтеросорбенты [16—19]. На кафедре терапии и клинической фармакологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова проведено клиническое исследование, цель которого — изучение клинико-патогенетических особенностей «некислых» вариантов ГЭРБ, оценка влияния комбинированной и монотерапии на течение данной патологии. Материалы и методы На этапе скрининга 126 пациентам с ГЭРБ проведена суточная рН-импедансометрия. У 62 (49,2%) пациентов диагностированы «некислые» формы ГЭРБ. В исследование вошли 24 (38,7%) мужчины и 38 (61,3%) женщин. Средний возраст обследованных составил 52,6±13,5 года. Распределение пациентов по результатам фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) следующее: у 72% пациентов со «слабокислыми» ГЭР эндоскопически негативная форма гастроэзофагеальной болезни (неэрозивная рефлюксная болезнь — НЭРБ), у 22% — эрозивно-язвенное повреждения пищевода и у 6% — гистологически доказанная кишечная метаплазия. В группе со «слабощелочными» рефлюксами 64% пациентов по данным ФГДС имели НЭРБ, у 15,5% больных диагностирован пищевод Барретта (ПБ) и у 20,5% — эрозивно-язвенное поражение пищевода. После этого участников исследования разделили на 2 группы: пациенты со «слабокислыми» ГЭР (pH рефлюктата от 4 до 7) и со «слабощелочными» ГЭР (pH >7). Затем путем распределения больных сформировали 4 группы: 1-я — 19 пациентов со «слабокислыми» ГЭР, получающие монотерапию рабепразолом в дозе 20 мг/сут, 2-я группа — 21 пациент со «слабокислыми» ГЭР, получающие комбинированную терапию рабепразолом 20 мг и итопридом, 3-я группа — 8 пациентов со «слабощелочными» ГЭР, получающие монотерапию УДХК, и 4-я группа — 14 пациентов со «слабощелочными» ГЭР, получающие комбинированную терапию УДХК и итопридом. Длительность наблюдения за больными составила 6 нед. В динамике проводили оценку клинических симптомов заболевания, эндоскопической картины слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, гистологических изменений СОП и слизистой оболочки желудка (СОЖ), показателей рН-импедансометрии (среднее рН в кардиальном отделе желудка, регистрировались дуоденогастральные рефлюксы (ДГР), общее число ГЭР, число проксимальных рефлюксов, нахождение болюса (общего, «кислого», «слабокислого» и «слабощелочного») в пищеводе, средний клиренс болюса, число «кислых и «некислых» ГЭР, индекс DeMeester и др. (рис. 2). Рис. 2. Структура исследования. Анализ клинической картины заболевания показал, что выраженность изжоги зависит от варианта ГЭРБ. Так, изжога, возникающая ежедневно и негативно влияющая на образ жизни (тяжелые формы), наблюдалась в группе со «слабокислыми» ГЭР у 48,3% и лишь у 16,3% пациентов со «слабощелочными» ГЭР (р<0,05). В то же время у пациентов со «слабощелочными» ГЭР достоверно чаще встречались синдромы диспепсии (72,4 и 46,2% соответственно; p<0,05). Среди внепищеводных жалоб у обследованных пациентов наиболее частым сухой кашель — у 38,8% пациентов со «слабощелочными» рефлюксами, но различия между группами не достигали статистической значимости. При оценке ассоциации симптома и рефлюкса (SAP ≥95%) у 41 пациента из 62 он имел положительное значение достоверно чаще для таких симптомов, как отрыжка и кашель в группе со «слабощелочными» рефлюксами (31,6 и 25,4% соответственно). Обращает внимание наличие у 72,3% пациентов со «слабокислыми» и «слабощелочными» рефлюксами ДГР, диагностированного при суточной 24-часовой рН-импедансометрии пищевода. ДГР регистрировался у 100% пациентов с «некислыми» формами ГЭРБ и холецистэктомией в анамнезе и у 56% без холецистэктомии (р<0,05). Больные с рефлюкс-эзофагитами (РЭ) имели более выраженные моторные нарушения, чем пациенты с неэрозивной формой рефлюксной болезни, что проявлялось большим количеством рефлюксов за сутки: 112 (88; 126) против 84 (64,5; 98,6; p<0,05); большим количеством «кислых» ГЭР — 64 (44; 82), увеличением длительности нахождения «кислого» болюса: 1,7 (0,9; 2,5)% против 0,6 (0,1; 1,5)% (p<0,05); увеличением индекса DeMeester 26,6 (15,4; 34,2) против нормальных референсных значений при НЭРБ; обращало внимание увеличение длительности нахождения «некислого» болюса до 1,6% (0,4; 2,7) против 0,9% (0,4; 2,1) (р<0,04). Дифференцированная терапия.Группа пациентов со «слабокислыми» рефлюксами. Ключевым средством при лечении данной категории пациентов остаются ИПН [20, 21]. Необходимость их назначения обусловлена несколькими причинами. В большинстве случаев у одного и того же пациента наблюдаются эпизоды «кислых» и желчных рефлюксов. Рефлюксный болюс часто имеет смешанный характер и состоит из компонентов желудочного и дуоденального содержимого. В таких случаях устранение кислотного фактора существенно снижает объем и агрессивные свойства рефлюктата. Кроме того, для препаратов данной группы необходимо наличие потенциального противовоспалительного эффекта, который не зависит от их кислотосупрессивного действия. Он связан с подавлением индуцируемой желчными кислотами (ЖК) продукции в эпителиоцитах пищевода провоспалительного интерлейкина-8 [21, 22]. В ряде клинических исследований у пациентов с РЭ и ПБ на фоне терапии ИПН зарегистрировано статистически значимое уменьшение частоты желчных рефлюксов (с 25—32 до 4—7%) [23, 24]. В то же время данные литературы свидетельствуют об отсутствии полного контроля ДГЭР на фоне стандартной кислотосупрессивной терапии. В ряде работ указывается, что ИПН не всегда рекомендованы для лечения «некислой» ГЭРБ [14, 15]. М. Vela и соавт. [25] с помощью рН-импеданса у больных с рефрактерностью к дневной дозе ИПН продемонстрировали изменение характера рефлюксов до начала и во время терапии. ИПН, подавляя активность протонных насосов, трансформируют «кислые» рефлюксы в «некислые» — более чем 90% рефлюксных эпизодов, развивающихся во время проведения терапии ИПН, являются слабокислыми. Это подтверждено и в другом исследовании с использованием рН-импедансометрии. Показано, что 68 эпизодов изжоги у больных ГЭРБ, резистентной к ИПН, связаны со «слабокислыми» рефлюксами, при этом «слабокислые» рефлюксы вызывают такие же жалобы (изжогу, регургитацию), как и «кислые» [25]. Несмотря на противоречивость имеющихся данных, необходимость применения ИПН при ГЭРБ, ассоциированной с ДГЭР, не вызывает сомнений. Следует помнить, что желчные рефлюксы наиболее часто возникают у лиц с тяжелым РЭ и ПБ, а это обусловливает необходимость применения быстрой, эффективной и длительной кислотосупрессивной терапии [26—28]. В нашем клиническом исследовании одна из групп пациентов со «слабокислыми» рефлюксами получала монотерапию рабепразолом в дозе 20 мг. На фоне лечения выявлена высокая клиническая эффективность: купирование изжоги, уменьшение отрыжки, улучшение эндоскопической картины (заживление эрозий при РЭ), повышение среднего внутрижелудочного рН с 1,86 до 4,41, уменьшение экспозиции «кислого» болюса с 1,7 (1,2; 2,6)% до 1,0 (0,5; 2,0)% и общего процентного времени 2,8 (1,4; 3,7)% до 1,9 (1,0; 3,5)%. При наличии ДГЭР патогенетически обосновано назначение прокинетиков. На отечественном рынке в качестве прокинетиков используются метоклопрамид, домперидон и итоприда гидрохлорид. В настоящее время из средств, способных достоверно корригировать нарушенную гастродуоденальную моторику, противодействуя ДГЭР, препаратом выбора является итоприда гидрохлорид, обладающий двойным механизмом действия (блокатор дофаминовых рецепторов и ингибитор ацетилхолинэстеразы) [16, 19]. Итоприд эффективен при изжоге и других регургитационных пищеводных симптомах. Он ускоряет опорожнение желудка и усиливает барьерную функцию нижнего пищеводного сфинктера, содействуя устранению любых вариантов рефлюкса. Итоприда гидрохлорид ингибирует преходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера — одного из важнейших патофизиологических маркеров патологического механизма регургитации [29]. Существенным подтверждением пользы назначения пациентам с симптомами регургитации прокинетика итоприда является высокий профиль безопасности препарата, позволяющий применять его длительными курсами, не опасаясь возникновения побочных эффектов. Кроме того, итоприда гидрохлорид — это идеальное лекарственное средство для комбинации с ИПН, так как эффективность данного препарата не зависит от рH желудка и двенадцатиперстной кишки. Он метаболизируется без участия системы цитохрома Р-450, не конкурируя с ИПН. Все это делает итоприд препаратом выбора для включения в комплексную терапию ГЭРБ, в том числе при ассоциации с ДГЭР [30]. Согласно полученным нами данным у пациентов со «слабокислыми» ГЭР на фоне комбинации антисекретолитической терапии с прокинетиком итоприда гидрохлоридом, как и в группе монотерапии рабепразолом, улучшаются клиническая симптоматика (достоверное снижение числа больных, испытывающих изжогу, диспепсию), эндоскопическая картина. При оценке рН-импедансометрических показателей получено достоверное снижение общего процентного рефлюксного времени (с 2,1 до 1,4%), экспозиции «кислого» (с 1,6 до 0,62%) и «слабокислого» болюса (с 0,76 до 0,4%), значительное уменьшение проксимальных ГЭР (рис. 3). Рис. 3. Группа со «слабокислыми» рефлюксами на фоне терапии рабепразолом 20 мг и итомедом 150 мг/сут. По сравнению с группой монотерапии рабепразолом в группе комбинированной терапии меньшее число пациентов испытывали диспепсию (тошноту, горечь во рту). В остальном различий в динамике клинической и эндоскопической картины нет, но по результатам рН-импедансометрии, на фоне комбинированной терапии достоверно уменьшились число проксимальных ГЭР (с 24,5 до 13,5), экспозиция «некислого» болюса (с 0,76 до 0,4%; р<0,005). Это свидетельствует об улучшении моторных функций пищевода и НПС на фоне терапии итомедом. Сравнительная оценка динамики клинико-эндоскопической картины и показателей рН-импедансометрии на фоне терапии в группах со «слабокислыми» ГЭР представлена в таблице. Показатели рН-импедансометрии на фоне терапии в группах со «слабокислыми» ГЭР Группа пациентов со «слабощелочными» ГЭР. При лечении эзофагита, вызванного рефлюксами, в которых содержится желчь, рекомендуется кроме ИПН назначать препараты УДХК (урсосан). Их применение обосновано тем, что под воздействием препаратов ЖК, содержащиеся в рефлюктате, переходят в водорастворимую форму, которая в меньшей степени раздражает СОЖ и СОП [31, 32]. Урсосан снижает содержание токсичных первичных и вторичных ЖК в желчи (становится доминирующей ЖК) и снижает повреждающее действие желчного рефлюктата [33, 34]. Доказано, что этот препарат образует смешанные мицеллы с токсичными ЖК, как бы обволакивая их снаружи, и способен встраиваться в фосфолипидный слой клеточных мембран, таким образом осуществляется его цитопротективный эффект. Вытеснение гидрофобных ЖК и предотвращение индуцированного ими апоптоза эпителиоцитов ведет к редукции клинической симптоматики и эндоскопических признаков повреждения СОЖ и СОП [35]. В последнее время доказан еще один механизм действия УДХК при ДГЭР. При забросе рефлюктата (соляная кислота и дезоксихолевая кислота) значительно увеличивается экспрессия мРНК протеина CDX-2 и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [36]. При приеме УДХК экспрессия этих факторов не повышается, что снижает риск малигнизации. Однако УДХК не только дает цитопротективный, противовоспалительный и антиапоптотический эффекты, под ее влиянием снижается литогенность желчи, что приводит к улучшению ее эвакуации из желчного пузыря, тем самым нормализуется моторно-эвакуаторная функция желчевыводящей системы, что тесно связано с работой антродуоденальной зоны [16, 18, 37]. Таким образом, УДХК можно назвать препаратом выбора, который отвечает принципам многоцелевой патогенетической терапии ДГЭР, обладая высоким уровнем безопасности при длительном приеме. Во время лечения пациентов со «слабощелочными» ГЭР УДХК в нашем исследовании достоверно уменьшалось число больных, испытывающих жалобы диспепсического характера. При контрольной рН-импедансометрии наблюдалась тенденция к уменьшению количества «слабощелочных» ГЭР с 26,5±9,5 до 15,4±4,3 (p<0,05), процента времени нахождения «некислого» болюса в пищеводе с 2 до 0,7% (p<0,05). На фоне терапии УДХК и итопридом также отмечалось улучшение общего состояния пациентов, достоверное уменьшение жалоб диспепсического характера, изжоги, сухого кашля и отрыжки. При оценке эндоскопической картины у 50% больных выявлено заживление Р.Э. По данным рН-импедансометрии выявлено достоверное снижение общего числа ГЭР с 62,5±16,7 до 45,4±11,5 (p<0,05), «слабощелочных» ГЭР с 33,5±3,9 до 15,6±4,5; уменьшение длительности объемного клиренса в пищеводе с 27,4±11,1 до 19,3±3,5 с (p<0,05) (рис. 4). Рис. 4. Сравнительный ответ на монотерапию УДХК (урсосан) и комбинированную терапию с итопридом (итомед). СЩБ — «слабощелочной» болюс. На основании полученных данных сделаны следующие выводы: у пациентов с over-lap-синдромом (ГЭРБ + функциональная диспепсия) достоверно чаще имеется ДГЭР; пациенты с РЭ имели более выраженные моторные нарушения, чем пациенты с неэрозивной формой (большое количество ГЭР за сутки, увеличение экспозиции и «кислого», и «некислого» болюса); добавление прокинетика итомеда (итоприда гидрохлорид) к ИПН у пациента со «слабокислыми» ГЭР повышает эффективность лечения за счет позитивного влияния на моторику верхних отделов ЖКТ; основой терапии ГЭРБ с преобладанием «слабощелочных» рефлюксов является УДХК, при этом комбинация УДХК с прокинетиком характеризуется более выраженным влиянием на клиническую и эндоскопическую картину, а также моторику верхних отделов ЖКТ. Заключение Таким образом, диагностика и лечение ГЭРБ в сочетании с ДГЭР часто являются непростой задачей для клинициста и требует комплексного решения, индивидуализации терапии, основанной и на результатах суточной пищеводной многоканальной рН-импедансометрии. Наиболее рациональным подходом остается комбинация современных ИПН с прокинетиками, УДХК, антацидами и энтеросорбентами. В то же время эффективность таких мер по-прежнему недостаточно изучена, что обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований. Дифференцированный подход к терапии «некислых» форм ГЭРБ увеличивает эффективность лечения, и мы разработали собственный алгоритм подхода к данной проблематике (рис. 5). Рис. 5. Алгоритм диагностики и лечения различных вариантов ГЭРБ. ЭРБ — эрозивная рефлюксная болезнь. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

N B Lishchuk

V I Simanenkov

S V Tikhonov

References

Supplementary files