Ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis: Two stages of disease?

Full Text

аксСпА — аксиальный спондилоартрит АС — анкилозирующий спондилит ВИ — воспалительные изменения КоРСАр — когорта раннего спондилоартрита КПС — крестцово-подвздошные суставы МРТ — магнитно-резонансная томография НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты нр-аксСпА — нерентгенологический аксСпА ПОП — поясничный отдел позвоночника СИ — сакроилиит СпА — спондилоартрит СРБ — С-реактивный белок Спондилоартриты (СпА) представляют собой группу воспалительных ревматических заболеваний, к которым относятся анкилозирующий спондилит (АС), псориатический артрит, реактивный артрит, артриты, ассоциированные с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника (язвенный колит и болезнь Крона), а также недифференцированный СпА [1]. Объединяющими признаками данных нозологий, помимо воспалительного поражения крестцово-подвздошных суставов (КПС) и позвоночника, служат такие клинические проявления, как периферический олигоартрит, поражающий преимущественно нижние конечности, энтезиты, дактилиты, воспалительные заболевания глаз, кожи и кишечника, а также семейная предрасположенность и частое выявление антигена B27 [1]. Исходя из клинической картины СпА разделяют на две группы — аксиальный СпА (аксСпА), характеризующийся преимущественным поражением осевого скелета, и периферический СпА, преимущественно поражающий периферические суставы [2]. В свою очередь к аксСпА относят АС и нерентгенологический аксСпА (нр-аксСпА) [2]. Рентгенологическое выявление двустороннего сакроилиита (СИ) II стадии и выше, или одностороннего СИ III—IV стадии, является обязательной частью диагностики АС согласно модифицированным Нью-Йоркским критериям, опубликованным в 1984 г. [3]. Однако рентгенологический СИ, который подразумевает деструктивные процессы в КПС, выявляется на довольно поздних сроках болезни, через много лет от начала первых клинических проявлений, что служит одной из основных причин поздней диагностики АС, которая зачастую опаздывает на 5—10 лет [4, 5] и соответственно это затягивает сроки назначения эффективной терапии. В связи этим в начале 90-х годов прошлого века созданы классификационные критерии Европейской группы по изучению СпА (European Spondyloarhropathy Study Group — ESSG) [6] и критерии Амора [7] для выявления СпА на ранних стадиях, однако они охватывали клинические проявления как аксиального, так и периферического СпА. В 2009 г. Международное общество по оценке спондилоартритов ASAS (The Assessment of SpondyloArthritis international Society) разработало критерии, которые позволяют диагностировать аксСпА двумя путями: первый базируется на выявлении СИ инструментальным методом (магнитно-резонансная томография — МРТ или рентгенография) в сочетании с одним и более клиническим проявлением СпА, второй — при наличии HLA-B27 с двумя и более клиническими признаками, характерными для СпА (см. рисунок) [8]. Данный подход позволяет выявлять аксСпА на ранних стадиях до появления достоверных рентгенологических изменений в аксиальном скелете. Классификационные критерии ASAS для аксСпА, 2009 г. НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты; СРБ — С-реактивный белок. Исследования КПС и позвоночника у пациентов со СпА с помощью МРТ внесли большой вклад в понимание эволюции заболевания, ранней диагностики и были использованы в качестве объективного критерия оценки эффективности при клинических испытаниях. С внедрением этого метода появилась возможность диагностировать доструктурные изменения костной ткани, которые не выявлялись рентгенологическим методом, — ее воспаление (остеит) и дегенерацию (жировая дистрофия) [9]. Однако до настоящего времени неясна взаимосвязь воспаления костной ткани и прогрессирования ее структурных повреждений при аксСпА. В последние годы в таких странах, как Германия, Франция, Испания и Нидерланды, проводится активное исследование когорт пациентов с ранним аксСпА, в котором сравниваются клинические проявления нр-аксСпА с АС [10—12]. По результатам таких исследований не выявлено достоверных различий по клиническим проявлениям и активности заболевания согласно индексу BASDAI между данными группами. В отличие от АС, который несколько чаще поражает мужчин, нр-аксСпА имеет более сбалансированное распределение по половому признаку [10—12]. В немецкой когорте GESPIC (2009) в отличие от французского и голландского исследований у пациентов с АС выявлялась более высокая лабораторная активность, определяемая по уровню СРБ, и более низкий функциональный статус [10]. Исходя из сопоставимости клинической картины АС и нр-аксСпА мы поставили перед собой задачу по выяснению, является ли нр-аксСпА начальной стадией А.С. Для решения этой задачи с 2013 г. в ФГБНУ НИИР продолжаются формирование и исследование когорты пациентов КоРСАр (когорта раннего спондилоартрита) с длительностью симптоматики аскСпА менее 5 лет. Материалы и методы Набор когорты осуществлялся методом последовательного включения всех пришедших на консультативный прием в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой пациентов, удовлетворяющих критериям включения и отказа от включения в исследование. После включения всех пациентов обследовали по специально разработанному протоколу, включающему клинические, лабораторные, рентгенологические методы оценки состояния больных и МРТ с использованием комплекса показателей, характеризующих отдельные проявления заболевания в динамике на фоне лечения (в соответствии с рекомендациями ASAS). Основные критерии включения: проживание в Москве или Московской области; возраст от 18 до 45 лет на момент включения; наличие воспалительных болей в позвоночнике, удовлетворяющих критериям экспертов ASAS длительностью ≥3 мес и ≤5 лет; добровольное желание участвовать в исследовании. Основные критерии отказа от включения: беременность; наличие противопоказаний к проведению МРТ (пейсмекер, эндопротез тазобедренного сустава, металлоконструкции на позвоночнике и др.); клинически значимое состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на данные, полученные в ходе исследования, или на полноценное участие пациента в нем (алкоголизм, наркомания, психические заболевания, тяжелая органная патология и т. д.). Каждый пациент подписал добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено локальным этическим комитетом. В настоящее время в когорту КоРСаР включены 132 больных аксСпА, из которых в предварительный анализ вошли 69 больных, наблюдавшихся не менее 12 мес. Средний возраст этих 69 пациентов на момент включения в исследование составил 28,1±5,5 года, средняя продолжительность заболевания — 24,7±15,8 мес, 63 (91,3%) больных позитивны по HLA-B27. Пациентов разделили на 2 группы: в 1-ю вошел 41 больной с достоверным рентгенологическим СИ, т. е. с диагнозом АС, а во 2-ю — 28 пациентов с нр-аксСпА. Исходная клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Таблица 1. Исходная клиническая характеристика 69 пациентов с АС и нр-аксСпА в момент включения в исследование Примечание. Здесь и в табл. 2: данные представлены в виде медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль), среднего ± стандартной ошибки (диапазон) или абсолютного числа больных (%). * — от общего числа больных АС и нр-аксСпА. В группе АС преобладали мужчины (58,5% против 32,1% в группе нр-аксСпА; р=0,05), в отличие от группы нр-аксСпА, в которой было больше женщин (67,9%). Возраст на момент включения в исследование и длительность болезни не различались, как и частота выявления антигена B27, периферических артритов, энтезитов. Активность заболевания, определяемая с помощью индекса BASDAI, и функциональный статус (BASFI) были сопоставимы между данными группами. Обращает внимание некоторое преобладание повышенного уровня СРБ (Ме 5,1 и 3,5 мг/л), СОЭ (Ме 12 и 7 мм/ч) и индекса ASDAS СРБ ≥2,1 балла (63,4 и 39,2%) в группе больных АС и группе нр-аксСпА соответственно, однако данные различия недостоверны. Методы, используемые в научно-исследовательской работе. Оценку клинической активности СпА и функционального статуса пациентов выполняли согласно общепринятым рекомендациям с использованием индексов ASAS. Для определения активности заболевания использовали индексы BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) [13], ASDAS CРБ (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) [13]. Функциональный статус оценивали по индексам BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) и BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) [13]. Для оценки боли в спине, утренней скованности, глобальной оценки общего самочувствия пациентов, BASDAI и BASFI использовали числовую рейтинговую шкалу с числом баллов от 0 до 10. При подсчете болезненных энтезисов применяли индекс MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score) [13]. Помимо клинического обследования и стандартных лабораторных исследований (общий анализ крови, биохимический анализ крови, исследование уровня высокочувствительного СРБ) у всех пациентов определяли наличие HLA-B27, а также проводили обзорную рентгенографию костей таза и поясничного отдела позвоночника (ПОП) с захватом двух последних грудных позвонков (в боковой проекции). Всем пациентам проводили МРТ КПС и ПОП (на низкопольном аппарате Signa Ovation 0,35 Тесла, матрица 288×192). ПОП исследовали в сагиттальных проекциях, КПС — в полукоронарных. Активные воспалительные изменения (ВИ) определялись в режиме подавления жира (STIR) с толщиной срезов 4 мм. Выявление явного субхондрального отека костного мозга (остеита), визуализируемого как гиперинтенсивный сигнал в режиме STIR, расценивали в качестве признака спондилита, и/или СИ, и/или коксита. Наличие В.И. в КПС и позвоночнике констатировали в случае, если признаки остеита определялись как минимум на двух срезах или если выявлялось более двух гиперинтенсивных очагов активного воспаления на одном срезе. Для диагностики АС использовали модифицированные Нью-Йоркские критерии 1984 г. [1]. Для диагностики аксСпА применяли критерии ASAS для СпА с преимущественной аксиальной симптоматикой [8]. Статистическую обработку данных выполняли с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft, США). Анализ включал общепринятые процедуры описательной статистики, непараметрические методы сравнения. Результаты В течение 12 мес все пациенты получали НПВП в терапевтических дозах согласно рекомендациям ASAS. Клиническая характеристика больных через 12 мес представлена в табл. 2. Через 12 мес наблюдения число пациентов с АС увеличилось до 48, т. е. у 7 (25%) пациентов с нр-аксСпА развился достоверный рентгенологически выявленный СИ, и они перешли в группу А.С. Изначально среди них у 2 (28,5%) имелись выявляемые при МРТ признаки активного СИ, у 4 (57,1%) — признаки хронического СИ, а у 1 (14,4%) патологические изменения по данным МРТ не выявлены. Среди 20 (75%) пациентов с нр-аксСпА, у которых за этот период не развился рентгенологически определенный СИ, выявляемые МРТ-признаки жировой дистрофии без активного остеита, имелись у 6 (30%), в то время как у 9 (45%) — признаки активного СИ. Таблица 2. Клиническая характеристика 69 пациентов с АС и нр-аксСпА через 12 мес наблюдения Периферические артриты, энтезиты и лабораторные показатели между группами через 12 мес наблюдения достоверно не различались, как и активность заболевания, определяемая BASDAI и ASDAS СРБ. Следует отметить, что в целом активность заболевания на фоне терапии НПВП снизилась в 1,5 раза в обеих группах, но высокая функциональная недостаточность (BASFI >4 баллов) сохранялась у пациентов АС, в то время как в группе нр-аксСпА высокие показатели BASFI не регистрировались. Обсуждение КоРСар — первая и единственная когорта в России, целью которой является изучение клинических проявлений и эволюции раннего аксСпА. Сравнивая результаты нашего исследования с когортами других стран, мы пришли к выводу, что наши данные подтверждают некоторое превалирование мужского пола в группе А.С. Однако оно не столь выражено, как это считалось раньше. Это можно объяснить более быстрой скоростью прогрессирования и высокой активностью заболевания у мужчин [14]. Учитывая небольшую длительность болезни на момент включения в наше исследование — менее 5 лет, можно предположить, что спустя более длительное время число мужчин и женщин в группе АС будет равным, особенно с учетом того, что у пациентов мужского пола пролиферация костной ткани быстрее протекает в поясничном отделе позвоночника и КПС [14], благодаря чему и устанавливается диагноз А.С. Однако достоверно более высокую активность и функциональную недостаточность у больных АС, чем у пациентов с нр-аксСпА, на нашей когорте подтвердить не удалось. С нашей точки зрения, важную роль в подавлении активности заболевания и как следствие сохранении функционального статуса играет вовремя подобранная адекватная терапия. В данном случае пациенты как с АС, так и с нр-аксСпА при первичном амбулаторном приеме ревматолога сразу стали получать НПВП в адекватных терапевтических дозах. Кроме того, немалое значение имеет увеличение числа пациентов, имеющих достоверные рентгенологические признаки СИ (25%), а значит соответствующих критериям диагноза АС, спустя короткий срок — 12 мес. Среди данных пациентов изначально у 57,1% имелись признаки жировой дистрофии в КПС по данным МРТ в отличие от больных, у которых рентгенологическое прогрессирование СИ (30%) не отмечено. Эти данные подтверждают, что жировая перестройка костной ткани является пре-диктором пролиферации кости. Согласно данным литературы, около 20% пациентов с аксСпА, имевших остеит КПС, спустя 2 года имеют рентгенологически достоверный СИ [15—17]. Вследствие этого возникает вопрос: почему у некоторых пациентов с клинической картиной аксСпА структурные изменения аксиального скелета прогрессируют в течение короткого периода (1—2 года), в то время как у остальных либо не возникают, либо протекают значительно медленнее. Можно предположить, что разные стадии заболевания протекают с разной скоростью прогрессирования, не в последнюю очередь связаны с генетическими особенностями. Согласно результатам гистологических исследований, проведенных на экспериментальной модели мышей (протеогликаниндуцированный спондилит), установлена определенная последовательность патофизиологических процессов, т. е. активное воспаление костной ткани должно сначала уменьшиться или разрешиться, а затем возникает остеопролиферация [18]. Это доказывает исследование W. Makcymowych и соавт. [19], согласно которому синдесмофиты у больных АС образуются чаще на углах позвонков с хроническим (по данным МРТ) воспалением. Таким образом, данные изменения указывают на раннюю, промежуточную и позднюю стадии болезни [18]. Исходя из полученных результатов нашего исследования, т. е. сопоставимости клинических проявлений (наличию периферических артритов и энтезитов), активности заболевания (согласно индексам BASDAI, ASDAS СРБ, лабораторным показателям — СРБ, СОЭ) и функционального статуса (индекс BASFI) пациентов с АС и нр-аксСпА исходно и через 12 мес, можно предположить, что нр-аксСпА соответствует начальной стадии АС. В связи с этим целесообразно раннее назначение адекватного лечения для сохранения функционального статуса пациентов и контроля активности заболевания на низком и умеренном уровнях для улучшения качества жизни больных и, возможно, торможения прогрессирования болезни. Авторы заявляют об отсутствии конфликтаинтересов.

About the authors

D G Rumyantseva

T V Dubinina

A B Demina

O A Rumyantseva

E M Agafonova

A V Smirnov

Sh F Erdes

References

Supplementary files