Clinical and metabolic features of nonalcoholic fatty liver disease in men and women

Full Text

АлАТ — аланинаминотрансфераза АЛК — аминолевулиновая кислота АсАТ — аспартатаминотрансфераза ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза ГХС — гиперхолестеринемия ИР — инсулинорезистентность ИРИ — иммунореактивный инсулин КП — копропорфирин ЛПВП — липопротеины высокой плотности ЛПНП — липопротеины низкой плотности ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени ОХС — общий холестерин ПБГ — порфобилиноген СД — сахарный диабет ТГ — триглицериды УП — уропорфирин ФР — фактор риска ХЛПП — хроническая латентная печеночная порфирия ХС — холестерин ЩФ — щелочная фосфатаза HOMA-IR — индекс ИР Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в современных условиях оценивается как одно из наиболее распространенных в экономически развитых и развивающихся странах хронических заболеваний печени [1, 2]. Точных сведений о ее распространенности нет. Однако по последним данным [3, 4] в США НАЖБП страдают от 20 до 46% взрослого населения. В Италии заболевание в общей популяции обнаруживается в 16%, а у лиц с ожирением — в 76% случаев [5]. Высокая распространенность НАЖБП (от 21 до 27,3%) зарегистрирована и в ведущих индустриальных странах Юго-Восточной Азии: Китай [6, 7], Япония [8], Корея [9]. В Российской Федерации эпидемиологическое исследование DIREG_L_01903, проведенное в 2007 г., показало, что НАЖБП выявляется у 26,1% пациентов, из них у 79,9% обнаруживается стеатоз печени, у 17,1% — стеатогепатит и у 3% — цирроз печени [10]. Известно, что НАЖБП не имеет этнических, географических, популяционных особенностей и может встречаться в любом возрасте [11]. При НАЖБП ожирение, сахарный диабет (СД) 2-го типа, инсулинорезистентность (ИР), гипертриглицеридемия являются наиболее характерными и прогностически значимыми факторами риска (ФР), на фоне которых формируются специфические морфологические изменения в гепатоцитах [12, 13]. НАЖБП развивается преимущественно в возрасте старше 45 лет и чаще у женщин [14—16]. Вместе с тем в последнее время стала отмечаться обратная тенденция. По данным J. Browning и соавт. [3] и М. Lazo и соавт. [17], в США среди урбанизированного населения НАЖБП наблюдается в 2—3 раза чаще у мужчин, что связано с большей распространенностью у них ожирения и СД 2-го типа [18, 19]. Аналогичные данные констатировали G. Bedogni и соавт. [13], которые регистрировали НАЖБП у 53% мужчин в общей популяции обследованных, а G. Vernоn и соавт. [20] при эпидемиологических исследованиях отмечают, что принадлежность к мужскому полу является ФР развития НАЖБП. Проблемы, касающиеся половых особенностей НАЖБП, обсуждаются в единичных работах [8, 21]. В связи с этим целью нашей работы являлась оценка особенностей клинического течения и метаболических нарушений у мужчин и женщин с НАЖБП. Материалы и методы Обследовали 153 больных с НАЖБП, из них 97 мужчин в возрасте от 29 до 64 года и 56 женщин в возрасте от 44 до 63 лет. Все женщины обследованы в фазу физиологической менопаузы. Диагноз верифицировали с учетом рекомендаций по диагностике и лечению НАЖБП [22]. Дополнительно рассчитывали индекс HIS (Hepaticsteatosisindex), значение которого более 36 свидетельствует в пользу наличия стеатоза [23]. Дифференцированно у женщин и мужчин в сравнительном плане изучали клинические проявления НАЖБП, анализировали ФР ее возникновения. Состояние углеводного обмена у всех пациентов оценивали по уровню глюкозы в венозной крови натощак. Дополнительно у отдельных больных проводили пероральный тест на толерантность к глюкозе по общепринятой методике. Полученные данные оценивали с учетом рекомендаций Комитета экспертов ВОЗпо классификации СД от 1999 г. [24] и диагностическим критериям СД в модификации 2015 г. [25]. Определяли иммунореактивный инсулин (ИРИ) с помощью тест-системы Immulite (США) и рассчитывали индекс ИР Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR). Наличие И.Р. диагностировали при получении значений выше 2,27 [22]. Проводили биохимические исследования, в ходе которых определяли активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), содержание общего билирубина и его фракций, показатели обмена железа: железо сыворотки крови, железосвязывающую способность сыворотки крови и рассчитывали коэффициент насыщения трансферрина железом. Уровень общего холестерина (ОХС) оценивали по классификации Европейского атеросклеротического общества [26]: до 5,2 ммоль/л — нормальный уровень; 5,3—6,5 ммоль/л — легкая гиперхолестеринемия (ГХС); 6,6—7,8 ммоль/л — умеренная; более 7,8 ммоль/л — высокая. Определяли развернутый липидный профиль: триглицериды (ТГ), холестерин (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Рассчитывали содержание ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Согласно Российским рекомендациям (V пересмотр) «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» [27] уровень ТГ в норме не превышал 1,7 ммоль/л, целевое значение ХС ЛПНП менее 2,6 ммоль/л, ХС ЛПВП выше 1,15 ммоль/л. У всех больных определяли экскреторный профиль показателей порфиринового обмена: предшественники порфиринов — δ-аминолевулиновая кислота (δ-АЛК) и порфобилиноген (ПБГ), а также фракции порфиринов — уропорфирин (УП) и копропорфирин (КП) хроматографическим методом с помощью тест-набора Biosystems (Испания). Дополнительно рассчитывали коэффициент соотношения фракций порфиринов в моче (КП/УП), который в норме больше 1. В исследование не включали больных с лекарственными поражениями печени, циррозом печени любой этиологии, с клиническими и биохимическими признаками хронического алкогольного поражения печени, гепатотропной вирусной инфекцией, тяжелой сердечной недостаточностью, заболеваниями крови, клинически проявляющимися нарушениями порфиринового обмена (поздняя кожная порфирия, острая перемежающая порфирия и др.), интоксикациями цветными металлами (ртуть, свинец, кадмий и другие в анамнезе), генетически-индуцированными заболеваниями (болезнь Коновалова—Вильсона, наследственный гемохроматоз, дефицит α1-антитрипсина и др.). Полученные данные оценивали дифференцированно и сравнивали с результатами обследования 18 практически здоровых женщин и 22 практически здоровых мужчин, включенных в контрольную группу. Результаты клинических и лабораторных исследований обрабатывали при помощи комплекса программ по расчету статистических показателей. Использовали критерий Стьюдента. Различия между средними величинами изучаемых признаков в абсолютном исчислении считали достоверными при р<0,05. Для определения тесноты связи сравниваемых признаков использовали коэффициент Спирмена. Результаты и обсуждение Одним из обязательных условий проведения сравнительных исследований согласно принципам доказательной медицины [28] является подтверждение сходства сравниваемых групп больных по клинико-статистическим признакам. Поэтому прежде чем приступить к анализу полученных данных, мы провели предварительную оценку пациентов, включенных в 2 группы (1-я группа — мужчины, 2-я — женщины), на идентичность клинико-статистических показателей. Распределение больных по возрасту в обеих группах оказалось различным — женщины заметно старше (табл. 1). При этом необходимо отметить, что НАЖБП у всех пациентов диагностирована впервые. В сравниваемых группах не отмечено существенных различий по частоте регистрации и степени выраженности избыточной массы тела и абдоминального ожирения. Коэффициент HIS достоверно (р<0,001) превышал контрольные значения как у мужчин (норма 32,96±0,41), так и у женщин (норма 32,71±1,3). Различия по этому показателю в сравниваемых группах не обнаружено (см. табл. 1). У всех пациентов зарегистрирована патология внутренних органов. Заболевания сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца) у обследованных мужчин и женщин наблюдались с одинаковой частотой, а продолжительность болезни достоверно не различалась. Напротив, СД в 1,5 раза чаще обнаруживался у мужчин, а у женщин в 2 раза чаще диагностировалось нарушение толерантности к глюкозе. Продолжительность С.Д. сравниваемых группах не имела существенных различий. Хроническая обструктивная болезнь легких, заболевания органов пищеварения (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) практически с одинаковой частотой регистрировались как у мужчин, так и у женщин. Сроки давности данных патологических состояний в обеих группах достоверно не различались. Таблица 1. Клинико-статистическая характеристика больных с НАЖБП Примечание. * — в сравнении с показателями 1-й группы. При унифицированных биохимических исследованиях у 85 (87,6%) мужчин и 45 женщин (80,4%) содержание билирубина и его фракций в сыворотке крови соответствовало контрольным значениям (табл. 2). Уровень общего билирубина у мужчин не превышал 19,9 мкмоль/л (норма до 20,5 мкмоль/л), уровень прямого билирубина колебался от следов до 4,1 мкмоль/л (норма до 3,4 мкмоль/л). У женщин уровень общего билирубина не превышал 17 мкмоль/л, прямого билирубина достигал 3,1 мкмоль/л. Гипербилирубинемия в 1,5 раза чаще регистрировалась у женщин — 11 (19,6%), чем у мужчин — 12 (12,4%). Вместе с тем высокий уровень общего и прямого билирубина как у мужчин (до 46,7 и 10,5 мкмоль/л), так и у женщин (до 45,2 и 10,9 мкмоль/л) в 2 раза превышал норму, однако достоверных различий (р>0,1) в сравниваемых группах не обнаружено. Таблица 2. Биохимические показатели у мужчин и женщин с НАЖБП (M±m) Примечание. Различия достоверны по сравнению * — с контролем (р<0,001),** — с контролем (р<0,001) и между группами обследованных (р<0,005). Активность показателей цитолиза у 86 (88,7%) мужчин и 37 (66,1%) женщин не превышала контрольных значений (см. табл. 2). У мужчин уровень АсАТ достигал 0,15—0,44 мкмоль/л (норма до 0,45 мкмоль/л), АлАТ — 0,10—0,61 мкмоль/л (норма до 0,68 мкмоль/л). У женщин АсАТ — 0,10—0,45 мкмоль/л, АлАТ 0,10—0,60 мкмоль/л. Повышенная активность аминотрансфераз (в 1,5—3,5 раза выше нормы) регистрировалась в 3 раза чаще у женщин, соответственно в 33,9 и 11,3% случаев. Активность этих ферментов оказалась выше у женщин (см. табл. 2). Активность ЩФ у 65 (67%) мужчин не превышала 121 ед/л (норма до 122 ед/л) и у 29 (51,8%) женщин —102 ед/л (норма до 104 ед/л), что соответствовало нормативным значениям (см. табл. 2). Повышение активности ЩФ в 1,5—2,5 выше нормы отмечено у 32 (33%) мужчин (136,1—249,0 ед/л) и 18 (32,1%) женщин (119,0—242,0 ед/л). Достоверных различий как по частоте регистрации, так и по степени активности ЩФ в сравниваемых группах не наблюдалось (р>0,1). Показатели обмена железа определены у 79 пациентов (см. табл. 2). В целом по группе обследованных нарушения выявлены у 21 (26,6%) больного. Расстройства в обмене железа характеризовались заметным повышением уровня сывороточного железа у 11 мужчин до 29,2—35,6 мкмоль/л (норма до 28,6 мкмоль/л) и 10 женщин 27,7—35,8 мкмоль/л (норма до 26,9 мкмоль/л). Коэффициент насыщения трансферрина железом у мужчин и женщин достигал 58,1 и 59,4% соответственно. Отклонения в обмене железа в 1,5 раза чаще обнаруживались у женщин, соответственно в 34,5 и 22% случаев. Однако достоверных различий по выраженности нарушений обмена железа в сравниваемых группах не обнаружено (р>0,5). У большинства обследованных уровень ГГТП оставался в пределах нормы (см. табл. 2). Активность фермента у 80 (86%) мужчин не превышали 76 ед/л (норма до 50 ед/л), а у 42 (75%) женщин — 28 ед/л (норма до 54 ед/л). Повышение уровня ГГТП в 2,5—3 раза выше нормы зафиксировано только у 13 (14%) мужчин (123—158 ед/л) и 5 (10,6%) женщин (до 135 ед/л). Достоверных различий в обследованных группах не обнаружено (р>0,1). При анализе липидного состава крови выявлены следующие изменения (табл. 3). У всех пациентов зарегистрирована ГХС. Принципиальных различий по степени ее выраженности в обследованных группах не обнаружено. Однако тяжелая ГХС (более 8 ммоль/л) обнаруживалась у мужчин в 2 раза чаще, чем у женщин, соответственно в 14,9 и 7,1% случаев. Диагностически значимые и достоверные отклонения в липидном составе крови обнаружены только у мужчин. Гипертриглицеридемия (более 1,7 ммоль/л) обнаружена у всех больных. Однако уровень ТГ был достоверно (р<0,05) выше у мужчин. По сравнению с женщинами у мужчин наблюдался достоверно (р<0,02) более низкий уровень ХС ЛПВП (менее 0,9 ммоль/л). У женщин данный показатель оставался на уровне целевого значения (более 1,0 ммоль/л). У всех больных обнаружено 1,5—2-кратное повышение уровня ХС ХЛПОНП, что свойственно гипертриглицеридемии. ХС ЛПНП у всех пациентов сохранялся на уровне целевых значений. Индекс атерогенности заметно превышал допустимые значения у всех обследованных. Таблица 3. Липиды и липопротеиды крови у обследованных больных с НАЖБП (M±m) Примечание. Различия достоверны между группами обследованных: * — р<0,02, ** — р<0,05. При дифференцированной оценке показателей порфиринового обмена у пациентов обеих групп констатированы идентичные нарушения (табл. 4). В целом расстройства обмена порфиринов зарегистрированы у 94 (61,4%). У мужчин дисметаболизм порфиринов обнаруживался в 2 раза чаще, чем у женщин, соответственно у 65 (69,1%) и 29 (30,9%). Данные изменения в обмене порфиринов не имели свойственных клинически проявляющихся порфириями специфических биохимические расстройств. Нарушения складывались из различных биохимических признаков. У пациентов диагностированы следующие варианты нарушений порфиринового обмена: 1) повышение уровня предшественников порфиринов (см. табл. 4). Синдром зарегистрирован у 20 (21,3%) больных и характеризовался повышением только АЛК (до 1663,3 нмоль/сут; норма от 118,2 до 373,9 нмоль/сут) и ПБГ (до 57,5 нмоль/сут, норма от 7,1 до 37,6 нмоль/сут). При этом сохранялась нормальная экскреция УП и К.П. Повышение экскреции предшественников порфиринов (АЛК и ПБГ) наблюдалось при всех других вариантах нарушений обмена порфиринов (см. табл. 4); 2) повышение экскреции У.П. Синдром обнаружен у 36 (38,3%) больных. Наблюдается заметное увеличение экскреции фракции УП (до 94,2 нмоль/сут; норма от следовых концентраций до 45,0 нмоль/сут). Коэффициент отношения фракций КП/УП меньше 1; 3) вторичная копропорфиринурия. Синдром наблюдался у 19 (20,2%) пациентов. При этом варианте нарушения повышается экскреция фракции КП в 2—3 раза и составляет до 94% от общего содержания порфиринов; 4) хроническая латентная печеночная порфирия (ХЛПП) выявлена у 19 (20,2%) больных. При этом синдроме повышаются до патологических уровни всех исследуемых фракций порфиринов: УП до 818,8 нмоль/сут и КП до 423,6 нмоль/сут. Прослеживается тенденция к доминированию фракции УП, но не у всех пациентов. Анализ выявленных нарушений порфиринового обмена у мужчин и женщин не позволил обнаружить заметных различий за исключением отдельных показателей (см. табл. 4). Однако наиболее выраженные расстройства обмена порфиринов, а именно формирование ХЛПП, в 2 раза чаще диагностировалось у мужчин. Таблица 4. Обмен порфиринов у обследованных больных (М±m) Примечание. АЛК — аминолевулиновая кислота. Различия достоверны: * — с контрольной группой и пациентами с нормальным обменом порфиринов (р<0,05—0,001); ** — между группами обследованных, с контрольной группой и пациентами с нормальным обменом порфиринов (р<0,001). Дополнительно у 82 пациентов определен ИРИ. Он колебался от 8,5 до 42,7 мкМЕ/мл (норма 15,3 мкМЕ/мл). Среднее значение показателя оказалось достоверно выше у мужчин 17,21±1,27 мкМЕ/мл, чем у женщин 12,56±1,58 мкМЕ/мл (р<0,025). Расчетные значения индекса HOMA-IR колебались от 2,7 до 16,6. Среднее значение индекса также оказалось достоверно выше у мужчин — соответственно 6,04±0,58 и 4,20±0,50 (р<0,02). При оценке выявленных в ходе обследования нарушений наиболее достоверные корреляции (р<0,001) обнаружены между предшественниками порфиринов (АЛК и ПБГ) и расчетным показателем HOMA-IR, который характеризует наличие и/или отсутствие И.Р. Полученные результаты свидетельствовали о большей зависимости у мужчин для АЛК r=0,796 и r=0,517; для ПБГ r=0,456 и r=0,393 соответственно. При прогрессировании нарушений порфиринового обмена и появлении фракционных нарушений (повышение экскреции УП и КП) корреляции становились более заметными, но различия между мужчинами и женщинами выравнивались. Коэффициент корреляции между HOMA-IR и фракциями порфиринов был очень заметным: 0,703 до 0,889. Таким образом, результаты проведенных нами клинических исследований дают основание выделить ряд закономерностей в течении НАЖБП как у мужчин, так и у женщин. Определение унифицированных биохимических показателей функции печени выявило отклонения у 25% пациентов, что согласуется с данными других авторов [15]. Гипербилирубинемия и показатели обмена железа не имели достоверных различий по степени выраженности нарушений. Исключением являлась только более выраженная активность цитолиза у женщин. Обнаруженные нарушения несколько чаще наблюдались у женщин. Это может быть обусловлено случайностью выборки обследованных пациентов, поэтому делать вывод о принципиальных различиях в биохимических нарушениях, характеризующих функцию печени при НАЖБП у мужчин и женщин, с нашей точки зрения не представляется возможным. Необходимо отметить повышенную активность ГГТП у отдельных больных. Повышение активности этого фермента при НАЖБП считается допустимым не более чем в 2 раза выше нормы. Более высокая активность ГГТП может наблюдаться не только при этаноловой интоксикации, но и при СД, а также сердечной недостаточности [29]. У всех пациентов с высоким уровнем ГГТП верифицирован СД, давность которого колебалась от 2 до 7 лет. Признаки хронической алкогольной интоксикации у них не обнаружены. Расстройства липидного обмена при НАЖБП являются одним из кардинальных признаков заболевания [30]. По нашим данным, у мужчин чаще регистрировалась тяжелая ГХС (более 8 ммоль/л). Дислипидемия при НАЖБП характеризовалась повышением уровня ТГ более 1,7 ммоль/л и гипоальфахолестеринемией, при которой уровень ХС ЛПВП <1 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин, что является диагностическим критерием для НАЖБП [22]. Эти нарушения оказались более заметными у мужчин, что свидетельствовало о более тяжелых расстройствах липидного обмена. ИР является ведущим патогенетическим фактором в формировании НАЖБП, а ее расчетный показатель HOMA-IR позволяет оценить чувствительность к инсулину. Чем выше его значение, тем ниже к нему чувствительность и выше ИР [22]. Концентрация ИРИ была достоверно выше у мужчин, что свидетельствовало о выраженности у них гиперинсулинемии. HOMA-IR также был значительно выше. Более высокие гипертриглицеридемия и ИР позволяют предположить, что сочетание этих нарушений и их большая выраженность способствуют формированию стеатоза печени у мужчин значительно раньше. Для оценки состояния порфиринового обмена наиболее информативным является определение экскреторного профиля его показателей, так как позволяет верифицировать больший спектр нарушений, в том числе на самых ранних этапах [31]. В целом нарушения порфиринового обмена выявлены у 92 (61,3%) больных. У мужчин и женщин верифицированы идентичные нарушения. Однако у мужчин дисметаболизм порфиринов обнаруживался в 2 раза чаще. Расстройства порфиринового обмена могут проявляться качественными (изменение соотношений фракций порфиринов) и количественными (увеличение содержания предшественников и фракций порфиринов) изменениями. Повышение экскреции предшественников порфиринов (АЛК и ПБГ) мы рассматриваем как начальный этап нарушений. Нарушения порфиринового обмена начинают формироваться на молекулярном уровне и тесно связаны с другими видами обмена. Имеются сведения, которые позволяют предполагать наличие тесной взаимосвязи расстройств углеводного обмена с нарушениями порфиринового обмена [32, 33]. М. Писанец и П. Павлов [34] у больных СД 2-го типа выявили изменения в биосинтезе порфиринов на начальных его стадиях (на этапе превращения АЛК в ПБГ) и считают, что дисметаболизм порфиринов обусловлен при СД изменениями функции гепатоцитов, в митохондриальной системе которых осуществляются биосинтез порфиринов и гема. Полученные нами данные не противоречат этому исследованию. По мнению F. Sixel-Dietrich и соавт. [35], существенная роль в усилении синтетической активности предшественников порфиринов принадлежит гиперинсулинизму и формированию ИР, что согласуется с данными нашего исследования, а именно при оценке корреляции нарушений порфиринового и углеводного обмена выявлена прямая высокая взаимосвязь АЛК и ПБГ и индекса HOMA-IR, причем у мужчин на этом начальном этапе нарушений зависимость более выражена, чем у женщин. При прогрессировании нарушений порфиринового обмена корреляция остается высокой, но различия между группами нивелируются. Заключение Основные патофизиологические факторы, способствующие формированию НАЖБП, а именно ИР и дислипидемия, оказались более выраженными у мужчин. Вероятно, этим может быть обусловлено более раннее развитие стеатоза печени у мужчин и их более молодой возраст, чем у женщин. Наши наблюдения и исследования подтверждают тезис G. Vernon и соавт. [20], что мужской пол является ФР развития НАЖБП и это заболевание должно чаще диагностироваться у мужчин. С этой целью необходимо дополнительно проводить клинические и эпидемиологические исследования. Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

A B Krivosheev

A D Kuimov

P A Bogoryanova

M A Kondratova

L Ya Kupriyanova

K V Popov

T A Tuguleva

References

Supplementary files