Impact of vaccination on the course of bronchial and systemic inflammation in patients with COPD and CHD

Full Text

ИБС — ишемическая болезнь сердца МВ — маркеры воспаления МИТ — модифицированный индекс Тиффно. ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду ПКВ-13 — 13-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина ПКТ — прокальцитонин СРБ — С-реактивный белок ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ФК — функциональный класс ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких MRC (Medical Research Consil Scale) — шкала Медицинского исследовательского центра Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), согласно определению GOLD, — предотвратимое и поддающееся лечению заболевание, которое характеризуется постоянным, как правило прогрессирующим, ограничением воздушного потока и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом дыхательных путей и легких на вредные частицы или газы [1]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является конечным результатом накопления атероматозных бляшек в стенках коронарных артерий и характеризуется нарушением равновесия между коронарным кровотоком и метаболическими потребностями сердечной мышцы [2]. ХОБЛ определена как 6-я ведущая причина смерти в 1990 г., 4-я с 2000 г. и согласно прогнозам ВОЗ и Всемирного Банка это заболевание будет занимать к 2020 г. 3-е место в структуре заболеваемости и смертности [1, 3]. Эксперты ВОЗ констатируют, что ХОБЛ приводит к смерти по меньшей мере 2,9 млн человек в год [1]. Считается, что к 2030 г. ХОБЛ будет прямой основной причиной 7,8 % всех смертей и 27% смертей, связанных с курением [3]. В настоящее время эти показатели превзошли только данные о смертности от онкологических опухолей всех локализаций (33%) и сердечно-сосудистых заболеваний — ССЗ (29%). Взаимосвязи ХОБЛ и ИБС являются гораздо более сложными, чем простое сосуществование обоих заболеваний у одного человека. Распространенность ХОБЛ среди пациентов с ИБС колеблется от 4 до 60% [4]. По данным J. Soriano соавт. [4], ангиографически доказанную ИБС диагностируют более чем у 1/3 пациентов с инструментально и клинически подтвержденной ХОБЛ. Распространенность ИБС возрастает по мере увеличения тяжести ХОБЛ, достигая 60% при выраженной ХОБЛ [5], и значительно повышается с увеличением возраста [5, 6]. Актуальность рассмотрения проблемы сочетанного течения ХОБЛ и ИБС остается высокой долгое время [6, 7]. ХОБЛ и ИБС являются социально значимыми заболеваниями, вносящие колоссальный вклад в структуру заболеваемости и смертности. Во-первых, респираторные и ССЗ, в частности ХОБЛ и ИБС, имеют общие факторы риска — курение, урбанизацию, низкую физическую активность, старение популяции, генетическую предрасположенность [7, 8]. Во-вторых, ИБС и ХОБЛ имеют общий механизм в виде формирования системного воспаления. Предполагается, что усиление локального воспаления в бронхах, легочной паренхиме и сосудах оказывает системное воздействие и способствует прогрессированию ХОБЛ, развитию атеросклероза и патологии сердца у данных пациентов [8]. Существует ряд предположений о взаимосвязи ССЗ и ХОБЛ, в основе которой лежат гипоксемия, дисфункция эндотелия, окислительный стресс, дисбаланс цитокинов, избыточная жесткость сосудистой стенки [8]. Известно, что снижение на 10% объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) увеличивает риск смерти от ССЗ на 28%, а нефатальных коронарных осложнений — на 20% [9, 10]. В-третьих, воспаление поддерживается инфекционными возбудителями. Среди основных причин обострений ХОБЛ удельный вес инфекционных обострений заболевания достигает 80%, из них 50% бактериальной этиологии. Полученные в последнее время данные не только верифицируют бронхолегочную инфекцию, подтверждая ее роль при обострениях ХОБЛ, но и свидетельствуют о взаимосвязи тяжести обострения заболевания и характера выделенной микробной флоры. Так, среди больных с обострением ХОБЛ с ОФВ1 более 50% от должного основным этиологическим фактором инфекционного обострения (почти 50%) оказались Streptococcuspneumoniae и Staphylococcus аureus [11]. Обострение ХОБЛ является главной причиной смерти от ССЗ не только во время и сразу после обострений, но и в долгосрочной перспективе. Риск развития острых ССЗ особенно высок в период обострений ХОБЛ [4]. В связи с этим специфические методы профилактики, направленные на предотвращение обострений бактериальной этиологии, должны применяться как можно шире и в ранние сроки заболевания. ХОБЛ характеризуется наличием местного (бронхи) и системного патологического воспалительного ответа. Маркеры воспаления (МВ) бронхов достаточно трудны для количественного анализа и в большинстве случаев определяются по основным клиническим проявлениям обострения ХОБЛ [12]. Системное воспаление играет немаловажную роль в патогенезе сопутствующих ХОБЛ заболеваний, в частности ССЗ. Для прогнозирования исходов и ответа на терапию представляется перспективным количественное определение МВ. Цель данного исследования — изучение влияния вакцинации на клинические и функциональные проявления системного воспаления у пациентов с ХОБЛ и ИБС. Материалы и методы В исследование включили 36 пациентов мужского пола с ХОБЛ и 36 пациентов с ХОБЛ и ИБС, стабильной стенокардией II—III функционального класса (ФК), проходившие лечение в областной клинической больнице № 4 Челябинска в 2015—2016 гг. Диагноз ХОБЛ устанавливали на основании критериев постановки диагноза Глобальной инициативы по ХОБЛ (GOLD) 2016 г. Диагноз ИБС соответствовал критериям нозологии согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2006 г.) и Всероссийского научного общества кардиологов (2008 г.) [13, 14]. ФК стенокардии соответствовал классификации Канадской ассоциации кардиологов (1976 г.). Критерием включения служило наличие минимум одного обострения ХОБЛ за последний год наблюдения. Структура пациентов представлена в табл. 1, 2. Всем больным провели комплексное клиническое обследование, которое включало клиническую оценку; сбор жалоб, данных анамнеза; физическое, лабораторное и инструментальные исследования. Проведена спирография на аппарате Microlab (Англия), общая бодиплетизмография на приборе MasterScreen Body («Jaeger», Германия). Степень одышки оценивали по шкале Медицинского исследовательского центра (Medical Research Consil Scale — MRC; C. Fletcher, 1952) в баллах от 0 до 4. Проанализировали число обострений ХОБЛ, госпитализаций в стационар и случаев развития пневмоний. Исследованы М.В. — уровень С-реактивного белка (СРБ; норма лаборатории 0—5 мг/л), фибриногена (норма 2—4 г/л), прокальцитонина (ПКТ; норма до 0,15 нг/мл). Лабораторные исследования проводили в сертифицированной лаборатории INVITRO. Таблица 1. Возрастной состав и структура пациентов с ХОБЛ Таблица 2. Возрастной состав и структура пациентов с ИБС После подтверждения диагноза ХОБЛ и ИБС больных разделили на 2 группы: 1-я группа — 36 пациентов с ХОБЛ, 2-я группа — 36 пациентов с ХОБЛ и ИБС. Группы однородны по возрасту и числу пациентов. В контрольную группу вошли 15 мужчин без подтвержденного диагноза ХОБЛ, без анамнестических и данных физического исследования, подтверждающих ИБС. Для вакцинопрофилактики использовали 13-валентную пневмококковую конъюгированную вакцину (ПКВ-13) превенар-13. Контроль показателей осуществляли исходно и спустя 1 год после вакцинации. Для статистической обработки полученных данных использовали программу Statistica для Windows 13. Использовался треххвостовой критерий t с неравными дисперсиями [15]. При анализе связей внутри групп применяли линейный парный коэффициент корреляции Пирсона. Результаты и обсуждение При ХОБЛ воспаление не ограничивается тканью бронхов и легких, его признаки обнаруживаются также в системном кровотоке [12]. Основные исследования в этой области сообщают о подъеме концентрации СРБ, фибриногена и α-фактора некроза опухоли, а также о более высоком числе лейкоцитов в крови больных ХОБЛ по сравнению с пациентами контрольной группы. При этом практически нет данных о МВ при сочетанном течении ХОБЛ и ССЗ, хотя подчеркивается общность воспалительной природы обоих заболеваний [4—6, 16]. Кроме того, в доступной литературе недостаточно информации о влиянии вакцинопрофилактики на МВ как при изолированной ХОБЛ, так и при сочетанной патологии. В предыдущих исследованиях нами доказана эффективность вакцинации конъюгированной вакциной ПКВ-13, в частности ее влияние на клинические функциональные показатели у пациентов с ХОБЛ и ИБС [17]. На следующем этапе поставлена цель проанализировать динамику уровня маркеров бронхиального и системного воспаления у больных с ХОБЛ и ИБС. Согласно данным в табл. 1, 2 группы пациентов однородны по возрасту и основным параметрам. Преобладали больные с более тяжелыми степенями тяжести ХОБЛ — 63% с GOLD III и 31% с GOLD IV. У пациентов с ИБС (77%) преимущественно наблюдался III ФК стенокардии. При сопоставлении пациентов в группах отмечалось, что более тяжелым степеням ХОБЛ соответствуют более выраженные ФК стенокардии. Признаком системного воспаления служит повышение уровней основных маркеров — СРБ и фибриногена [18]. Основным маркером инфекционной природы данного воспаления может служить определение ПКТ. В табл. 3 представлены эти показатели исходно и через один год наблюдения после вакцинации. Таблица 3. Динамика основных МВ у обследованных больных Примечание. Здесь и в табл. 4, 5: различия показателей исходно и через 1 год наблюдений статистически значимы (p<0,05). Исходно в обеих группах отмечается повышение уровней МВ, что доказывает наличие системного воспаления у этих больных. Причем в группе с сочетанием ХОБЛ и ИБС уровень МВ оказался выше, чем у пациентов с изолированной ХОБЛ, хотя различия статистически незначимы. Спустя год после вакцинации ПКВ-13 различия становятся еще более выраженными. При этом у больных с ХОБЛ и ИБС наблюдается статистически значимое снижение уровней МВ (p<0,05). Все три изучаемых МВ являются чувствительными показателями системного воспаления [18], однако также известно, что ПКТ более специфичный, чем СРБ, маркер бактериальной инфекции [19]. В связи с этим контроль динамики уровня ПКТ может служить дополнительным высокоинформативным методом оценки наличия бактериального воспаления и эффективности терапии, хотя определение уровней СPБ и фибриногена на практике более доступны. Основными клиническими проявлениями воспаления бронхов, по данным большинства авторов [3, 7, 11, 12], служат степень одышки, нестабильность бронхиального дерева в виде увеличения количества обострений ХОБЛ и числа госпитализацией. Проявлением взаимосвязи бронхиального и системного воспаления может явиться развитие пневмоний на фоне обострения ХОБЛ. Нами изучены данные показатели. Динамика ОФВ1 и степени одышки по MRC представлены в табл. 4. Таблица 4. Показатели степени одышки и ОФВ1 Таблица 5. Динамика частоты обострений, госпитализаций и пневмоний у обследованных больных Как видно из представленных результатов, степень одышки, оцененная в баллах по шкале MRC, статистически значимо уменьшается в обеих группах, причем у пациентов ХОБЛ и ИБС более выраженно (p<0,05). Одышка у больных с сочетанной патологией имеет сложный генез, и зависит как от проявлений сердечной недостаточности, так и степени обструкции бронхов. Степень обструкции бронхов, определенная при исследовании функции внешнего дыхания, статистически значимо ниже в группе пациентов с сочетанной патологией. Достоверной динамики через год наблюдения после вакцинации не отмечено. Одним из основных показателей эффективности вакцинации явилось число пневмоний на фоне ХОБЛ. В течение 1-го года наблюдения после вакцинации превенар-13 отмечалось уменьшение числа случаев в 6 раз — 2 эпизода против 12 исходно в группе с изолированной ХОБЛ, и 2 пневмонии против 15 в группе ХОБЛ и ИБС (табл. 4). Частые обострения ХОБЛ наблюдались в среднем у 70% обследованных пациентов на момент обращения. Среди больных с изолированной ХОБЛ у 50% отмечено более 1 обострения, во 2-й группе — у 65%. У пациентов, вакцинированных ПКВ-13, через год наблюдения получено уменьшение числа обострений практически в 9 раз — с 54 до 6 случаев в группе с ХОБЛ и с 68 до 7 в группе с ХОБЛ и ИБС. При анализе структуры обращений 95% трактовались как неинфекционные обострения. В 7,4 раза уменьшилось число госпитализаций в группе пациентов с ХОБЛ и в 7,75 раза — в группе с ХОБЛ и ИБС. В анализ случаев стационарного лечения включали только обострения ХОБЛ без учета эпизодов нестабильной стенокардии. Результаты корреляционного анализа основных клинико-функциональных показателей и маркеров системного воспаления представлены в табл. 6, 7. Так, уровень СРБ имеет среднюю корреляцию со степенью одышки и у пациентов с ХОБЛ, и у больных с сочетанной патологией. Уровень ПКТ тесно коррелирует в этих же группах. Еще более выраженные и показательнее взаимосвязи МВ с ОФВ1. Уровень фибриногена имеет слабые корреляции. С показателями МИТ взаимосвязей установить не удалось в обеих группах. Таким образом, выявленные корреляции отражают ассоциацию повышенных уровней CРБ и ПКТ с клиническими и функциональными показателями у пациентов с ХОБЛ и ИБС, т. е. при увеличении степени системного воспаления у пациентов прогрессируют клинические проявления одышки и увеличивается обструкция бронхов. Таблица 6. Корреляции исследуемых показателей у пациентов с ХОБЛ Примечание. МИТ — модифицированный индекс Тиффно. Таблица 7. Корреляции исследуемых показателей у пациентов с ХОБЛ и ИБС Заключение Пациенты с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС имеют статистически значимые клинические и функциональные нарушения, которые проявляются увеличением степени одышки и снижением ОФВ1. У таких больных на фоне сочетанной патологии уровни показателей системного воспаления: (СРБ, фибриногена и ПКТ) выражены сильнее, чем у пациентов с изолированной ХОБЛ. Контроль динамики уровня ПКТ может служить дополнительным высокоинформативным методом оценки наличия бактериального воспаления и эффективности терапии. Вакцинация ПКВ-13 позволяет снизить уровень системного воспаления уже через 1 год после ее применения. Конфликтинтересов: публикация осуществлена при поддержке компании ООО «Пфайзер Инновации». В статье выражена позиция авторов, которая может отличаться от позиции ООО «Пфайзер Инновации».

About the authors

G L Ignatova

V N Antonov

References

Supplementary files