Multidisciplinary problems of rheumatology and pulmonology

Full Text

АИП — аутоиммунные признаки АТ — антитела аутоАТ — аутоантитела АТЦЦП — АТ к циклическому цитруллинированному протеину БШ — болезнь Шегрена ГЭРБ — гастроэзофагеальный рефлюкс ДАГ — диффузные альвеолярные геморрагии И-ИПЛ — идиопатические ИПЛ ИП — интерстициальная пневмония ИПЛ — интерстициальные поражения легких КТВР — компьютерная томография высокого разрешения КФК — креатинфосфокиназа ЛАГ — артериальная легочная гипертония НЗСТ — недифференцированное заболевание соединительной ткани НСИП — неспецифическая интерстициальная пневмония ОП — организующаяся пневмония ПМ/ДМ — полимиозит/дерматомиозит РА — ревматоидный артрит РЗ — ревматическое заболевание СИРЗ — системные иммуновоспалительные ревматические заболевания СКВ — системная красная волчанка СЗСТ — смешанное заболевание соединительной ткани ССД — системная склеродермия ФЛТ — функциональные легочные тесты ANA — антиядерные (антинуклеарные) АТ (антинуклеарный фактор — АНФ) Системные иммуновоспалительные ревматические заболевания (СИРЗ) характеризуются дисрегуляцией иммунитета с развитием аутоиммунных реакций, проявляющихся циркуляцией аутоантител (аутоАТ), и иммуно-опосредованной органной патологией. К наиболее клинически значимым представителям этой группы болезней относят ревматоидный артрит (РА), системную красную волчанку (СКВ), прогрессирующий системный склероз или системную склеродермию (ССД), полимиозит/дерматомиозит (ПМ/ДМ), болезнь Шегрена (БШ) и смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ). Поражения респираторного тракта при СИРЗ встречаются часто, в 50—80% случаях, и относятся к характерным проявлениям, которые приводят к выраженным структурно-функциональным нарушениям органов дыхания, снижению толерантности к физической нагрузке, качества жизни и общего уровня здоровья. Поражение респираторной системы ухудшает прогноз и повышает смертность при всех СИРЗ [1]. Все анатомические отделы респираторного тракта могут быть вовлечены в системный процесс: дыхательные пути, плевра, паренхима, мышцы, участвующие в акте дыхания, скелет грудной клетки и легочные сосуды. К основным синдромам поражения респираторного тракта при СИРЗ относят плеврит (сухой или экссудативный), облитерирующий бронхиолит, интерстициальные поражения легких (ИПЛ), диффузные альвеолярные геморрагии (ДАГ), дисфункцию диафрагмы и дыхательных мышц, легочный васкулит, артериальную легочную гипертонию (ЛАГ), тромбоэмболическую болезнь, обструктивную болезнь, а также аспирационную пневмонию/пневмонит, различные легочные инфекции и злокачественные новообразования. Часть этих синдромов связана собственно с СИРЗ (поражение паренхимы или легочных сосудов, дисфункция диафрагмы и др.), развитие других имеет вторичный характер (легочные инфекции, опухоли). Для СИРЗ характерно сочетание различных синдромов поражения респираторного тракта. Спектр клинических появлений при СИРЗ примерно одинаков, для каждого из заболеваний характерна своя модель основной легочной патологии. Наиболее значимые для основных СИРЗ легочные симптомокомплексы приведены в табл. 1. Таблица 1. Спектр наиболее частых легочных проявлений системных заболеваний соединительной ткани [2] Ведущие легочные проявления при каждом заболевании различны, поэтому типичная картина при каждой нозологии очень своеобразна. Так, при ССД поражение легких часто доминирует в клинической картине болезни и является причиной смерти; основные проявления, служащие причиной смерти, — ИПЛ и ЛАГ. При СКВ эти легочные синдромы развиваются редко, превалирует поражение плевры в рамках полисерозита, однако именно при СКВ встречаются ДАГ — самое сложное для курации состояние. У больных РА и БШ часто вовлекаются дыхательные пути (бронхиолит и бронхоэктазы), в то время как при ДМ/ПМ воздухоносные пути страдают редко, более характерно развитие ИПЛ. Для клинической практики наиболее значимыми являются ИПЛ, которые представлены в спектре легочных поражений всех ревматических заболеваний (РЗ). Поражения легких, ассоциированные с определенными СИРЗ, значительно различаются временем развития от начала заболевания, характером поражений легких и их тяжестью. Поражения легких возникают как в дебюте, так и через месяцы и годы у длительно болеющих, имеющих развернутую картину болезни. На определенном этапе болезни поражение легких может быть единственным проявлением заболевания или доминировать в клинической картине, определяя тяжесть состояния. Выраженность проявлений варьирует от бессимптомных, субклинических или медленно прогрессирующих вариантов до угрожающих жизни острых повреждений легких. Субклинические легочные проявления наблюдаются чаще, чем клинически очевидные, особенно при хроническом течении. При всех СИРЗ болезнь в 10—20% случаев дебютирует с поражения легких, предшествуя развернутой клинической картине системного заболевания. При этом большая часть патологии не имеет характерных специфических проявлений и обусловливает необходимость трудоемкой работы по дифференциальной диагностике. В клинической картине поражения легких ведущим симптомом является одышка, реже — кашель и хрипы в легких, боли в грудной клетке, которые при СИРЗ связаны не только с патологией респираторного тракта, но и с другими проявлениями системности — поражением сердца, сосудов и др. Периферический акроцианоз, пальцы в виде барабанных палочек, ногти в виде часовых стекол встречаются редко. В связи со скудностью, неспецифичностью и зачастую поздним появлением клинических признаков поражения легких информация, получаемая при физическом обследовании, имеет второстепенное значение для своевременной диагностики поражения легких при СИРЗ. Пока не появились внелегочные клинические симптомы установить диагноз СИРЗ трудно. В то же время среди больных, направляемых на консультацию пульмонолога по поводу ИПЛ, около 15% уже имеют проявления СИРЗ, которое подтверждалось при специальном обследовании [3]. При динамическом наблюдении в течение 10 лет больных с изолированным ИПЛ картина типичного СИРЗ разворачивается у 19%. Полагают, что эта цифра выше, и на практике от 20 до 30% больных с ИПЛ имеют в основе поражения легких СИРЗ. При мультидисциплинарной курации, в том числе ревматологом, больных с идиопатическими ИПЛ (И-ИПЛ) процент выявления пациентов с СИРЗ повышается. Годичный опыт совместной курации пульмонологами, радиологами и ревматологами всех больных с ИПЛ, направленных в профильную пульмонологическую клинику, показал, что у 50% больных произошла смена диагноза, при этом изменение терапии рекомендовано 80% больных с системными заболеваниями и 27% больных с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ИП). Этот опыт продемонстрировал, что мультидисциплинарный подход к ведению больных ИПЛ повышает качество диагностики, адекватность терапии и улучшает качество жизни больных. Нужно рекомендовать обязательное обследование больного ИПЛ как ревматологом, так и пульмонологом [4]. Изменение диагноза с ИПЛ на ИПЛ-РЗ у 28% больных. В связи с достижениями в изучении патогенеза СИРЗ и внедрением новых методов диагностики и лекарственных препаратов в лечении этих тяжелых болезней удалось добиться определенных успехов. Это нашло отражение в более длительном сохранении трудоспособности, улучшении качества жизни, социальной адаптации и выживаемости больных. В лечении РЗ в настоящее время ведущая роль принадлежит лекарственным средствам, изменяющим (улучшающим) течение болезни — базисными противовоспалительными препаратам. Лечение с применением этих препаратов позволяет снизить активность болезни до минимальной или добиться ремиссии, а также замедлить прогрессирование. Синтетические базисные препараты, в частности глюкокортикостероиды и иммуносупрессоры, относят к препаратам первого ряда; они применяются давно и их эффективность и переносимость хорошо изучены. Биологические (генно-инженерные) базисные препараты применяются около 10 лет и их внедрение кардинально улучшило общие исходы тяжелых РЗ [5]. Наряду с успехами за последнее десятилетие возникло несколько новых проблем на стыке ревматологии и пульмонологии, требующих изучения и решения. В частности, к этим проблемам относятся своевременная диагностика ИПЛ, ассоциированных с СИРЗ, а также диагностика и курация ИПЛ у больных с недифференцированными СИРЗ. Особенности диагностики СИРЗ с поражением легких. В значительной степени новые подходы к терапии СИРЗ оказались успешными в связи с началом лечения на ранних стадиях, поэтому правильная и своевременная диагностика представляет реальный путь улучшения прогноза этих тяжелых заболеваний и имеет ключевое значение для больного. У больного с установленным диагнозом СИРЗ выявление и лечение поражения легких осуществляется в рамках соответствующих критериев и алгоритмов, изложенных, в частности, в отечественных рекомендациях по ревматологии [6]. Значительно сложнее выяснить причину поражения легких в случаях дебюта СИРЗ с легочного синдрома или при субклинически протекающем СИРЗ, особенно у больных ИПЛ. Дифференциальная диагностика между И-ИПЛ и ИПЛ при СИРЗ важна в связи с тем, что прогноз поражения легких у больных РЗ при соответствующем лечении лучше. Поскольку у больных СИРЗ гистологическая модель поражения паренхимы не определяет исход (кроме больных с РА и ОИП), им, как правило, не показана хирургическая биопсия легкого для верификации диагноза. Очевидно, что ключевой момент в оценке всех больных с И-ИПЛ — установление причины заболевания. Этот момент настолько важен, что рассматривается как первый шаг в применяемом в настоящее время алгоритме диагностики И-ИПЛ, предложенном ATS/ERS в 2015 г. [7]. Согласно этому алгоритму в случаях диагностической не-определенности у больных ИПЛ в первую очередь необходимо исключить СИРЗ. Поэтому у больных с поражением легких важно иметь настороженность в отношении СИРЗ и углубленно их обследовать для исключения «системности». В этом плане рекомендуется ориентироваться на типичные клинические симптомы и характерные аутоиммунные нарушения (табл. 2, 3), которые можно выявить при тщательном сборе анамнеза и/или при осмотре [8]. Таблица 2. Ключевые клинические симптомы, указывающие на возможное РЗ у больных с поражением легких [по 9] Примечание. ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; ГЭРБ — гастроэзофагеальный рефлюкс. Таблица 3. Основные циркулирующие аутоантитела (аутоАТ), выявляемые в серологических тестах в повышенных титрах [по 10] Примечание. АТ — антитела; РФ — ревматоидный фактор; ANA — антиядерные (антинуклеарные) АТ (антинуклеарный фактор — АНФ); АЦЦП — АТ к циклическому цитруллинированному протеину. К другим лабораторным тестам, полезным для диагностики субклинически протекающих системных РЗ, относят определение креатинфосфокиназы (КФК), уровень которой повышается при воспалительных миопатиях. Уровень КФК может быть нормальным при амиопатическом варианте дерматомиозита, но у таких больных повышается концентрация альдолазы в крови. Поскольку все СИРЗ сопровождаются расстройствами микроциркуляции, целесообразно проведение видеокапилляроскопии ногтевого ложа. Капилляроскопия является доступным неинвазивным методом, позволяющим быстро выявить нарушения микроциркуляции, которые при ССД и ДМ/ПМ могут быть настолько специфичными, что имеют диагностическое значение (см. раздел, посвященный ССД). При оценке респираторной системы у больных РЗ также широко используются достижения, полученные при изучении легочных заболеваний другой этиологии. При трактовке гистологической картины поражения паренхимы легких основываются на ставшей мультидисциплинарной классификации ИЗЛ. Для оценки выраженности и тяжести поражения легких применяется мультиспиральная компьютерная томография в сочетании с функциональными легочными тестами (ФЛТ) и др. В связи с тем что диагноз СИРЗ должен быть верифицирован специалистом-ревматологом, ключевым фактором при ранней диагностике является как можно более раннее направление больного к ревматологу. Основания для направления больного к ревматологу приведены ниже [9]. Показания к консультации ревматолога: 1. Женщины, особенно моложе 50 лет, поскольку при большинстве системных РЗ превалируют женщины. 2. Все пациенты с внелегочными проявлениями, которые встречаются при СИРЗ (см. табл. 2). 3. Все случаи НСИП, лимфоцитарной пневмонии или другие ИПЛ с вторичными гистологическими признаками, встречающимися при СИРЗ — поражение плевры, плотные периваскулярные отложения коллагена, лимфоидные агрегаты с образованием герминальных центров. 4. Больные с позитивностью по АНФ >1:320, с нуклеолярным типом свечения АНФ при любом титре, или РФ (>60 МЕ/мл), или любые другие аутоАТ, специфичные для СИРЗ (см. табл. 3). Недифференцированное заболевание соединительной ткани (НЗСТ) с преимущественным поражением легких. Относительно недавно в гетерогенной группе больных ИПЛ наряду с идиопатическими формами и пневмониями, ассоциированными с СИРЗ, стали выделять новую группу больных с доминирующим поражением легких, которые одновременно имеют одно или несколько ревматических проявлений и позитивность по отдельным аутоиммунным показателям. Полагают, что такие неопределенные с позиций нозологической самостоятельности заболевания составляют 25% от всех случаев ИПЛ [11]. Больных с ИПЛ и признаками РЗ и не удовлетворяющих критериям определенного РЗ, рассматривают как больных с НЗСТ или классифицируют это заболевание как «ИПЛ, ассоциированное с недифференцированным СИРЗ» (undifferentiated associ-ated ILD), «системное заболевание с доминированием поражения легких» (lung-dominant connective tissue disease) или «ИПЛ с аутоиммунными признаками» (autoimmune-featured ILD). Существует не менее 4 разных критериев диагноза этого состояния, которые частично совпадают. Группы больных, которые включаются в исследования на основании разных критериев, трудно сравнивать. Из-за отсутствия единой терминологии и унифицированных критериев возникают разночтения в понимании сути этого заболевания. С целью оптимизации научных исследований для обозначения этого состояния предложено использовать термин «интерстициальная пневмония с аутоиммунными признаками» (АИП) [12]. Для установления диагноза АИП необходимо наличие 3 обязательных требований: 1) признаки ИП по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) и/или хирургическая биопсия легкого; 2) исключение известных причин ИПЛ при тщательном клиническом осмотре; 3) отсутствие признаков СИРЗ согласно принятым для этих болезней критериям диагноза. На основе согласованного мнения экспертов предложены классификационные критерии диагноза АИП [12]. Классификационные критерии для ИП с АИП 1. Признаки И.П. по данным КТВР и/или хирургической биопсии легких; 2. Исключение альтернативной этиологии ИПЛ; 3. Не соответствие критериям определенного СИРЗ и наличие как минимум одного проявления из как минимум двух из следующих доменов: клинический, серологический, морфологический. A. Клинический домен: 1) сухость, шелушение и трещины кожи пальцев («рука механика»); 2) дигитальные язвочки на кончиках пальцев; 3) воспалительный артрит или полиартикулярная утренняя скованность ≥60 мин; 4) ладонные телеангиэктазии; 5) феномен Рейно; 6) необъяснимый отек пальцев кистей; 7) гиперемированно-цианотичная фиксированная сыпь на разгибательной поверхности пальцев (синдром Готтрона). Б. Серологический домен: 1) ANA в титре ≥1:320. Типы свечения: диффузный, крапчатый, гомогенный или ANA нуклеолярный тип свечения в любом титре или ANA центромерный тип свечения в любом титре. 2) РФ ≥2 значений верхней границы нормы, 3) АЦЦП, 4) АТ к двуспиральной ДНК, 5) анти-SS-A (синдром Шегрена A) АТ (анти-Ro/SS-A), 6) анти-SS-В (синдром Шегрена В) АТ (анти-La (SS-B), 7) анти-RNP, 8) АТ к Sm-антигену анти-Smith, 9) АТ к топоизомеразе 1 (Scl-70), 10) АТ к t-РНК-синтетазам (например, Jo-1, PL-7, PL-12; другие: EJ, OJ, KS, Zo, tRS), 11) АТ к PM-Scl, 12) АТ к MDA-5. В. Морфологический домен: 1) признаки рентгенологической модели при КТВР: сочетание НСИП и ОП 2) гистологические признаки в биоптате легкого, взятого хирургическим путем: сочетание НСИП и ОП Интерстициальные лимфоидные агрегаты с герминальными центрами; диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация (с или без лимфоидных фолликулов) 3) в дополнение к признакам ИПЛ — многоуровневое вовлечение респираторной системы: необъяснимый плевральный выпот или утолщение плевры; необъяснимый перикардиальный выпот или утолщение перикарда; необъяснимое поражение дыхательных​*​ путей (по данным ФЛТ, КТВР или гистологического исследования); необъяснимая легочная васкулопатия. Классификационные критерии АИП включают 3 домена. Клинический домен содержит характерные внелегочные проявления, серологический — набор специфических циркулирующих аутоАТ и морфологический — спе-цифичные легочные проявления по данным КТВР, гистоморфологические или функциональные характеристики. Чтобы классифицировать заболевание как ИАП, необходимо наличие всех 3 обязательных условий и как минимум по одному проявлению из как минимум 2 доменов. На основе использования этих новых критериев составлена характеристика АИП, которая показала, что соотношение мужчин и женщин составляет 6:4, преобладают лица пожилого возраста [13, 14]. У 75% больных в клинической картине встречаются несколько «ревматических» симптомов, чаще неспецифического характера — сухость рта и глаз, немотивированное снижение массы тела, признаки ГЭРБ, отечность кистей, полиартралгии и артрит. Из серологических тестов чаще всего позитивными оказываются АНФ и/или РФ, при этом примерно у 50% больных позитивным был только один из этих показателей. По данным КТВР, преобладали признаки типичной ОИП (62%), в то время как при всех СИРЗ эта цифра составляла 38%. Обсуждаемые три подгруппы ИПЛ (идиопатические, ассоциированные с СИРЗ и АИП) различаются не только клинически и серологически, но и по прогнозу. Больные с И-ИПЛ имеют самый неблагоприятный прогноз. Выделение подтипа АИП расценивается как важный шаг в связи с вероятностью повлиять на его течение и повысить выживаемость с помощью иммуносупрессивной терапии. В то же время уточненный диагноз дает возможность более адекватной терапии, а исключение АИП позволит избежать назначения ненужных препаратов, вызывающих выраженные нежелательные реакции [15]. Имеющиеся данные по выживаемости при АИП неоднозначны, что связано с использованием разных критериев диагноза АИП. По-видимому, прогноз АИП (или недифференцированного СИРЗ), лучше, чем при И-ИПЛ, и приближается к прогнозу ИПЛ при СИРЗ [16]. В совокупности имеющиеся данные предполагают, что среди больных АИП может быть выделена группа с более высокой выживаемостью, например больные c высокими титрами АНФ (>1:1280) [14]. В то же время концепция, рассчитанная на возможность повлиять на течение АИП и повысить выживаемость, подтверждается не всеми. Так, распределение основных гистологических типов поражения паренхимы легких у больных И-ИПЛ и у тех, кто удовлетворял критериям НЗСТ, было примерно одинаковым, при этом НСИП выявлялась примерно в половине случаев. По данным многофакторного анализа, наличие НЗСТ не имело значения для прогнозирования выживаемости. Независимыми предикторами выживаемости были только исходная форсированная жизненная емкость легких (% от должного) и гистологический тип пневмонии [8]. Об этом также свидетельствуют данные о пятилетней выживаемости ИПЛ, которая составила 95% у больных СИРЗ, 52% при АИП и 48% при И-ИПЛ [16]. Однако этот вопрос требует дальнейшего изучения. В клинической практике пульмонологу необходимо учитывать возможность того, что причиной болезни легких могут быть СИРЗ, а клинические проявления системного заболевания могут быть стертыми или совсем отсутствовать в дебюте. Ревматолог также должен сохранять настороженность в отношении развития легочной патологии у больных системными заболеваниями, особенно ИПЛ и Л.Г. Поэтому тесная кооперация между разными специалистами в процессе курации больного представляется крайне важной для улучшения результатов лечения, качества жизни и исходов этих тяжелых болезней. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

L P Ananyeva

References

Supplementary files