Efficacy of adalimumab for Crohn’s disease in real clinical practice

Full Text

АДА — адалимумаб АЗА — азатиоприн БК — болезнь Крона ВЗК — воспалительные заболевания кишечника ГИБП — генно-инженерные биологические препараты ГКС — глюкокортикостероиды ИАБК — индекс активности БК ИАПБК — индекс активности перианальной БК ИЛ — интерлейкин ИНФ — инфликсимаб НЯ — нежелательные явления ППО — поражения перианальной области СО — слизистая оболочка СОЭ — скорость оседания эритроцитов СРБ — С-реактивный белок α-ФНО — α-фактор некроза опухоли Генно-инженерная биологическая терапия совершила революцию в лечении наиболее тяжелых хронических заболеваний органов пищеварения — язвенного колита и болезни Крона (БК). По современным представлениям, БК считается многофакторным заболеванием с генетической предрасположенностью, которая позволяет реализоваться неустановленным повреждающим агентам. На роль последних могут претендовать бактериальные антигены и их токсины, а также аутоантигены. Вторичные эффекторные механизмы, возникающие при симбиозе генетических и внешних факторов, приводят к извращению иммунного ответа организма на антигенную стимуляцию и развитию неспеци-фического иммунного воспаления в стенке кишечника при нарушении взаимодействий между иммунной системой слизистой оболочки (СО) и кишечной микрофлорой. Участие генетических механизмов в развитии заболевания определяется установленной связью БК с антигенами главного комплекса гистосовместимости (системой НLA), преимущественно с HLA класса II (HLA DR, DQ, DP). В зоне главного комплекса гистосовместимости (HLA класса III) находятся ген, кодирующий синтез α-фактора некроза опухоли (α-ФНО) — одного из ведущих провоспалительных медиаторов, а также гены, кодирующие синтез рецепторов к интерферону-γ. Непосредственная близость указанных генов к иммунорегулирующим генам главного комплекса гистосовместимости указывает на их вполне вероятную роль в патогенезе БК. Благодаря глубинному изучению и понимаю патогенеза воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) с применением иммунологических, иммуногистохимических и генетических диагностических методов созданы новые классы лекарственных средств — селективные иммунодепрессанты, действующие на мишени, которые участвуют в механизме развития воспалительного процесса [1]. Как указывалось ранее, одним из наиболее важных для патогенеза ВЗК цитокинов является α-ФНО [2]. Этот цитокин формирует системный воспалительный процесс и регулирует рост, выживаемость и функции клеток иммунной системы. Биологические функции α-ФНО включают индукцию провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 (ИЛ-1) и ИЛ-6, увеличение подвижности лейкоцитов и их миграции из кровеносного русла в ткани путем повышения проницаемости эндотелиального слоя кровеносных сосудов микроциркуляторного русла и усиления экспрессии молекул клеточной адгезии. Он также способен индуцировать гибель клеток путем апоптоза, запускать каскад воспалительных реакций, ингибировать канцерогенез и репликацию вирусов. Среди ингибиторов α-ФНО, зарегистрированных в Российской Федерации (РФ) к 2016 г. для лечения больных ВЗК, в арсенале гастроэнтеролога имеются 4 генно-инженерных биологических препарата (ГИБП) — инфликсимаб (ИНФ), адалимумаб (АДА), цертолизубама пэгол и голимумаб. Число публикаций, оценивающих эффективность и безопасность АДА в клинической практике в РФ, весьма ограничено. Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности и безопасности АДА у пациентов с БК в клинической практике и определении предикторов ответа на терапию. Материалы и методы Для оценки опыта применения АДА мы включили в ретроспективный анализ пациентов с БК, получавших лечение в Московском клиническом научно-практическом центре не менее 6 мес либо до момента отмены препарата. Сбор соответствующих данных осуществляли с октября 2011 г. по ноябрь 2015 г. Диагноз Б.К. устанавливали на основании результатов клинических, эндоскопических, рентгенологических и гистологических исследований. Исключали активный и латентный туберкулез. Полный ответ на терапию включал исчезновение клинических симптомов заболевания, снижение индекса активности БК (ИАБК) менее 150 баллов и лабораторных показателей воспалительного процесса (скорость оседания эритроцитов — СОЭ, С-реактивный белок — СРБ). Частичный ответ характеризовался существенным уменьшением симптомов и лабораторных показателей воспаления, снижением ИАБК не менее 100 баллов от исходного. Степень тяжести БК оценивали по критериям Российской группы по изучению ВЗК [3]. Перианальная (свищевая) форма БК характеризуется слизистым и гнойным отделяемым из свищевого хода, дискомфортом в зоне свища, уплотнением в области наружного отверстия свищевого хода. При данной форме заболевания критерием полного ответа на терапию являлось закрытие всех свищей, а частичного ответа — закрытие не менее половины свищей. Эффективность лечения больных БК с перианальными проявлениями оценивали также по шкале индекса активности перианальной БК (ИАПБК) с максимальным значением 20 баллов. У пациентов, ранее получавших ИНФ, прекращение терапии связывали с тремя причинами. Первичная — отсутствие ответа после 3 введений индукционного курса ИНФ на 0, 2-й и 6-й неделях. Вторичная — потеря ответа, наступившая после первоначального положительного эффекта, несмотря на попытки оптимизации дозы путем сокращения интервала инфузий или ее увеличения в 2 раза. Нежелательные явления (НЯ): аллергическая реакция на инфузию ИНФ. Статистическая обработка. В качестве количественных показателей оценивали среднее и стандартное отклонение или среднее и диапазон или интерквартильный размах показателей, не подчиняющихся закону нормального распределения. Качественные показатели оценивали в процентах и с помощью доверительного интервала 95%. Проведены одно- и многофакторный анализы предикторов ответа, при необходимости выполняли логистический регрессионный анализ. Результаты В исследование включены 70 пациентов: 40 (57,1%) мужчин и 30 (42,9%) женщин, клинические и демографические показатели которых приведены в табл. 1. Таблица 1. Клинические и демографические характеристики обследованных 70 больных Примечание. Здесь и в табл.: данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (межквартильный диапазон) или абсолютное число больных и в %. По данным анализа статуса курения, 55 (78,6%) пациентов никогда не курили, 11 (15,7%) являлись активными курильщиками, 4 (15,7%) отказались от курения после установления диагноза Б.К. При оценке клинической эффективности мы выделили 2 группы больных БК: без поражений перианальной области (ППО) — 48 (68,6%) и с поражениями — 22 (31,4%). АДА вводили подкожно по зарегистрированной в РФ схеме: 160 мг исходно, 80 мг через 2 нед, через 2 нед по 40 мг каждые 2 нед. Средняя продолжительность наблюдения составила 112 нед (межквартильный диапазон от 28 до 244 нед). Эффективность. Клиническое улучшение разной степени выраженности наступило у 39 (81,2%) из 48 больных БК без ППО уже через 7—10 дней после первого введения АДА. На 4-й неделе оценили эффективность индукционного курса АДА у 70 пациентов (рис. 1). Положительный клинический ответ, характеризующийся уменьшением частоты стула и выраженности болевого синдрома, улучшением общего самочувствия, нормализацией температуры тела, отмечен у 46 (95,8%) пациентов без ППО. Рис. 1. Эффективность терапии БК без ППО (а) и с ППО (б). У 32 (66,6%) пациентов через 4 нед от начала терапии ИАБК составлял менее 150 баллов, что соответствовало клинической ремиссии БК, у 14 (30,4%) ИАБК снизился более чем на 100 баллов по сравнению с исходным. Не ответили на терапию АДА 2 (2,9%) пациента. Исходный ИАБК у них составлял 438 и 446 баллов. После второго и третьего введения препарата ИАБК у них снизился на 54 и 108 баллов соответственно, но затем в течение 10—12 дней болезнь стала активизироваться, ИБАК достиг 428 и 456 баллов. Обоим больным продолжали вводить АДА в соответствии с рекомендуемой схемой, однако в связи с увеличением частоты стула, болями в животе, ухудшением общего самочувствия, лихорадки выше 38,5 ºС назначены высокие дозы глюкокортикостероидов (ГКС) с целью купирования обострения заболевания. В группе больных с ППО полное закрытие всех свищей отмечалось у 6 (27,3%), частичное — у 10 (45,4%), у 6 (27,3%) свищи не закрылись. В дальнейшем 68 (97,1%) пациентов, ответивших на терапию, получали поддерживающее лечение АДА 40 мг каждые 2 нед. Через 6 мес при оценке эффективности поддерживающей терапии АДА у 68 пациентов, ответивших на лечение (см. рис. 1), положительный клинический ответ и клиническая ремиссия сохранялись у 46 (100%) пациентов без ППО: число больных БК, достигших ремиссии заболевания, составило 37 (80,4%), положительная клиническая картина сохранялась у 9 (19,6%). В группе с ППО клиническая ремиссия сохранялась у 8 (36,4%), клинический ответ достигнут у 11 (50%) пациентов с БК, у 3 (13,6%) вновь произошло открытие свищей. На момент окончания исследования по оценки эффективности терапии АДА клиническая ремиссия заболевания (ИАБК менее 150 баллов) сохранялась у 31 (67,4%) больного БК без ППО и у 8 (36,3%) пациентов с ППО. Клинический ответ на терапию, характеризующийся уменьшением частоты стула, нормализацией температуры тела, уменьшением выраженности болевого синдрома, улучшением общего самочувствия, субнормальными лабораторными показателями, сохранялся у 14 (30,4%) больных БК без ППО и у 11 (50%) больных с ППО. За время наблюдения у 4 (5,8%) пациентов развилась вторичная потеря ответа на АДА, несмотря на оптимизацию терапии в виде увеличения частоты введения в дозе 40 мг каждую неделю, с развитием обострения заболевания. Это обусловило необходимость смены препарата. Больных перевели на терапию другим анти-ФНО-препаратом (цертолизумаба пэгол). У 6 (8,8%) пациентов обеих групп доза препарата оптимизирована — сокращен интервал введения до еженедельного. Интервал до повышения дозы находился в пределах от 12 до 120 нед и в среднем составил 30 нед. Одним из критериев эффективности терапии ГИБП является заживление СО кишки. При контрольной колоноскопии через 12 нед полное заживление СО кишки констатировано у 16 (23,5%) пациентов. Через год на фоне поддерживающей терапии АДА полное заживление СО сохранялось у 28 (41,2%) больных Б.К. На момент окончания исследования заживление СО сохранялось у 18 (29,5%) из 61 больного БК, находящихся в ремиссии (рис. 2). Рис. 2. Заживление С.О. кишки при БК. Полностью отменить ГКС удалось у 55 (80,1%) из 68 пациентов, получивших препарат в течение 3 мес, не позднее 16-й недели от начала терапии, при этом нарастания активности БК не отмечено. Пациенты, принимавшие азатиоприн (АЗА) до начала антицитокиновой терапии, продолжили прием и на фоне АДА в прежней дозе. У 24 (35,3%) больных, не получавших АЗА ранее, препарат назначали одновременно с АДА. Нами также проведен сравнительный анализ ответа на терапию АДА пациентов, ранее не получавших и получавших ИНФ. У ранее не получавших ИНФ ответ на терапию через 1, 6 мес и в конце периода наблюдения получен в 84,6, 76,9 и 69,8% случаев соответственно. В группе пациентов, ранее получавших ИНФ, ответ получен у 88,8, 77,7 и 66,6% соответственно (р=0,9). Следует отметить, что среди больных без ППО мы не обнаружили различий по эффективности между теми, кто получал АДА как препарат первого ряда биологической терапии, и теми, кто ранее получал ИНФ (р=0,57). С целью выявления предикторов ответа на терапию мы провели одно- и многофакторный анализ различных переменных нашего исследования. Установлена связь между курением и рецидивом БК, при котором требуется усиление терапии АДА (p=0,0005). При исходной гипоальбуминемии отмечена тенденция к снижению эффективности АДА и потребностью ее интенсификации (p=0,001). Ответ на терапию, характеризующийся снижением уровня СРБ <5 мг/л через 2 нед после назначения АДА, служит достоверным признаком хорошего и стойкого ответа на терапию АДА в дозе 40 мг каждые 2 нед (p=0,007). Мы не отметили достоверной связи между потерей ответа, при котором требуется усиление терапии АДА, и полом (p=0,95), возрастом (p=0,9), индексом активности БК (p=0,98), длительностью заболевания (p=0,97), распространенностью поражения (p=0,51—0,93) и предшествующей терапии (p=0,08—0,63) (табл. 2). Таблица 2. Демографические и клинические характеристики пациентов, находящихся в клинической ремиссии на фоне терапии АДА по схеме, которым потребовалась оптимизация дозы Примечание. ОР — относительный риск; ДИ — доверительный интервал. Таким образом, содержание альбумина в сыворотке крови <35 г/л в начале терапии АДА и сохраняющийся уровень СРБ >5 мг/л через 2 нед после начала терапии АДА, а также курение явились достоверными предикторами увеличения дозы препарата (р=0,001, р=0,007 и p=0,0005 соответственно). Безопасность.Из70 пациентов, включенныхв наше исследование, у 15 (22%) выявлены НЯ, большинство из которыхбыли незначительными. У 4 (5,8%)больных появились папулезно-пустулезные кожные высыпания, разрешившиеся спонтанно, у 4 (5,8%) — инфекции верхних отделов дыхательных путей в виде ларингита, трахеита и тонзиллита, у 2 (2,9%) — рецидивирующая крапивница в месте введения препарата. Выраженными НЯбыли пневмония, развившаяся у 2 (2,9%) и сепсис у 1 (1,4%) пациента с развитием бактериального эндокардита, что обусловило необходимость хирургического вмешательства — протезирования митрального клапана (табл. 3). Все больные получали многокомпонентную противовоспалительную терапию — антицитокиновую и иммуносупрессорами, а больная с резвившимся сепсисом также продолжала получать преднизолон по схеме в режиме снижения дозы. Таблица 3. Характеристика НЯ Только у 3 (4,4%) из 68 больных (аллергическая реакция по типу рецидивирующей крапивницы у 2, сепсис с развитием бактериального эндокардита у 1) потребовалась отмена АДА, в других случаях лечение больных препаратом возобновлено при положительной динамике на фоне антибактериальной терапии или при разрешении инфекционно-воспалительного процесса. Обсуждение Применение ИНФ — первого из анти-ФНО-препа-ратов — существенно повысило терапевтические возможности достижения и поддержания ремиссии у пациентов с воспалительным фенотипом БК и с ППО. Тем не менее у отдельных пациентов, получающих терапию ИНФ, наблюдаются инфузионные реакции и потеря ответа на терапию. Частично эти явления можно объяснить появлением антител к ИНФ или активацией еще не изученных иммунологических механизмов [4]. АДА является моноклональным антителом против α-ФНО, по своей структуре идентичным иммуноглобулину G1 человека. В настоящее время большая часть информации из клинических исследований, метаанализов и неконтролируемых исследований демонстрирует эффективность АДА в индуцировании и поддержании клинического ответа и ремиссии заболевания [2, 5—19]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании CLASSIC-I, продолжавшемся 4 нед, показана высокая эффективность препарата в индуцировании ремиссии у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БК, не получавших ранее анти-ФНО-терапию. К 4-й неделе ремиссия достигнута у 36% в группе, получающих 160/80 мг АДА на 0-й и 2-й неделе, по сравнению с 12% в группе плацебо. Проводилось сравнение трех доз индукционного курса (160/80, 80/40, 40/20 мг на 0-й и 2-й неделях). В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях CLASSIC-II и CHARM изучалась эффективность АДА для поддержания клинической ремиссии БК. В исследования включали пациентов, ответивших на индукционный курс препаратом к 4-й неделе. Период наблюдения в рамках этих исследований составил 56 нед [5, 6]. Показано, что АДА эффективен в поддержании ремиссии заболевания в течение года лечения (79—83% против 44%; p<0,05) в исследовании CLASSIC-II и 36—41% против 12% (p<0,001) в исследовании CHARM поддерживали клиническую ремиссию БК в группе лечения АДА и плацебо соответственно. Статистически значимого различия по эффективности между двумя режимами введения не отмечено (40 мг препарата еженедельно в сравнении с введением 40 мг АДА каждые 2 нед) [7]. Следует упомянуть важные результаты анализов в специально выделенных подгруппах из исследования CHARM, результаты которых позволяют принимать решения в клинической практике. Так, показано, что среди пациентов, которые не ответили к 4-й неделе после индукционной дозы, 60% достигают клинического ответа к 12-й неделе лечения АДА в дозе 40 мг каждые 2 нед [8]. Таким образом, окончательное суждение об эффективности или неэффективности препарата следует делать на 12-й неделе лечения. Протокол исследования CHARM позволял пациентов с рецидивом или без ответа на лечение после 12-й недели терапии переводить на открытое лечение АДА 40 мг/2 нед либо при сохранении активности на дозу 40 мг/нед. Следует отметить, что 40,8% пациентов, которых по причине отсутствия клинического ответа через 12 нед от начала протокола всего лишь перевели на открытое лечение 40 мг/2 нед, так и не потребовалась оптимизация до 40 мг/нед [9]. Данный анализ свидетельствуют, что в клинической практике следует рассчитывать на значительно бóльшую эффективность АДА по сравнению с частотой достижения клинической ремиссии и ответа, показанных в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [10]. По данным того же исследования CHARM, клинический ответ отмечался у 76% пациентов после оптимизации дозы АДА. Таким образом, в клинической практике сокращение интервала введения АДА до 40 мг/нед после 12 нед лечения в стандартной дозе может быть эффективной тактикой в случае рецидива БК или отсутствия клинического ответа. Кроме того, важно было показать эффективность АДА у пациентов, ранее получавших ИНФ. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показана эффективность АДА у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БК, предшествующее лечение ИНФ которых оказалось неудачным (потеря эффективности и/или непереносимость). К 4-й неделе в группе лечения АДА 160/80 мг 21% пациентов достигали клинической ремиссии против 7% в группе плацебо (р<0,001) [11]. Позже два неконтролируемых исследования подтвердили эти результаты [12, 13]. Имеющиеся на настоящий момент данные клинических исследований свидетельствуют, что эффективность АДА у «бионаивных» пациентов превышает таковую у пациентов, у которых лечение другим анти-ФНО-препаратом оказалось неудачным [14]. Тем не менее в нашей когорте пациентов мы не отметили различий в эффективности АДА у «био-наивных» пациентов по сравнению с теми, кто ранее получал ИНФ. Лечение пациентов БК с перианальными свищами является наиболее трудным. В ряде исследований получены данные о полном закрытии дренирующих свищей у 33% против 13% пациентов, получавших лечение АДА 40 мг/2 нед и плацебо соответственно (p<0,05) [6]. В последующих публикациях, в которых оценивалась эффективность АДА при свищевой БК в рамках проспективных исследований [15] и ретроспективного анализа реальной клинической практики [16], также подтверждается эффективность препарата. Наши результаты показали, что АДА эффективен в индуцировании и поддержании ремиссии как при воспалительном фенотипе, так и при перианальной (свищевой) форме Б.К. Мы обнаружили достижение полного ответа на лечение в 69,6, 78,3 и 69,6% случаев на 1-м, 6-м месяце и в конце периода наблюдения соответственно. Эти результаты сопоставимы с данными других опубликованных ретроспективных оценок эффективности препарата [16]. Доля пациентов, достигших клинической ремиссии на соответствующих временных промежутках оценки, значительно превышает таковую в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Это связано с жесткостью методов обработки данных в клинических исследованиях. Как указано ранее, зачастую всего лишь перевод пациента с «ослепленного» лечения на открытое приводит к улучшению оценок ИАБК, субъективная составляющая в котором занимает значительное место, однако метод обработки данных подразумевает, что такой пациент не может считаться ответившим на лечение. При перианальной (свищевой) БК в нашем анализе эффективность АДА оказалась также выше, чем в рамках клинического исследования: частота полного ответа составила 41,6, 50 и 33,3% на 1-м, 6-м месяце и в конце наблюдения соответственно. У 4 из 34 пациентов принято решение о повышении дозы из-за потери ответа на препарат. В таких случаях среднее время повышения дозы составило 30 нед (диапазон 12—120 нед). При многофакторном анализе единственным параметром, показывающим существенную связь с плохим ответом на терапию АДА, была необходимость повышения дозы. Это кажется разумным, так как данные пациенты являются самой рефрактерной группой. И наконец, мы не выявили статистически значимого различия по эффективности между теми, кто получал АДА как терапию первого ряда, и теми, кто ранее получал ИНФ. Однако нами отмечено, что при свищевой форме БК пациенты, которые получали АДА как препарат первого ряда, отвечали лучше в конце периода наблюдения. Возможно, эти данные связаны с малочисленностью указанной подгруппы пациентов. У 21,4% пациентов отмечены Н.Я. Хотя большинство этих НЯ тяжелыми не были, тем не менее у 2 (2,9%) описана пневмония и у 1 (1,4%) сепсис с развитием бактериального эндокардита, при котором потребовалось хирургическое вмешательство — биопротезирование митрального клапана. Частота НЯ в нашем исследовании намного ниже, чем в других неконтролируемых исследованиях (54%). Эти различия также можно объяснить гетерогенностью изучаемой популяции и ретроспективным характером нашего исследования. В любом случае эти результаты подтверждают безопасность применения АДА в клинической практике и в то же время подчеркивают необходимость внимательного наблюдения за пациентами из-за возможности развития выраженных НЯ. В заключение следует отметить некоторые недостатки нашего исследования. Во-первых, сбор данных проводился ретроспективно, поэтому сложно оценить более подробно и гомогенно эту популяцию. Во-вторых, наши результаты нельзя напрямую сравнить с данными других клинических и неконтролируемых исследований, так как основные цели и показатели ответа на терапию различались. Наконец, эти результаты отражают опыт, накопленный при лечении пациентов с БК, которые получали лечение АДА в одном клиническом центре. Поэтому в попытке экстраполировать эти результаты на другие популяции необходимо соблюдать осторожность. В итоге наши результаты демонстрируют как эффективность, так и безопасность применения АДА в клинической практике. Целью дальнейших исследований должно быть определение предикторов ответа на лечение, что позволит выбрать для каждого пациента наиболее подходящий индивидуальный метод лечения. Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

O V Knyazev

A V Kagramanova

I N Ruchkina

N A Fadeeva

A A Lishchinskaya

O N Boldyreva

E Yu Zhulina

P L Shcherbakov

N V Orlova

M V Kirova

A I Parfenov

References

Supplementary files