Factors influencing platelet aggregation in patients with acute coronary syndrome

Abstract


AIM. To study factors influencing platelet aggregation in patients with acute coronary syndrome (ACS). MATERIALS AND METHODS. The investigation enrolled 147 patients with ACS. Their blood was sampled on days 1, 3-5, and 8-12 days after the onset of ACS. All the patients received acetylsalicylic acid (ASA) 300 mg on day 1, then 100 mg/day and clopidogrel 300-600 mg on day 1, then 75-150 mg/day. Platelet aggregation was analyzed in 65 patients on day 1 after ASA intake, but prior to clopidogrel therapy. The aggregation was induced by 5 and 20 µmol of ADP. RESULTS. With the use of clopidogrel 75 mg/day on day 3-5, platelet aggregation was reduced by 2.1 and 1.7 times for 5 and 20 µmol of ADP, respectively, as compared to day 1 (ASA without clopidogrel) and remained unchanged on days 8-12. Increasing the dose of clopidogrel up to 150 mg/day potentiated its antiaggregatory effect. On day 1 (ASA without clopidogrel), there was a direct correlation between platelet aggregation levels and mean platelet volume (MPV) (correlation coefficients (r), 0.526 (p<0.001) and 0.368 (p=0.015) for 5 and 20 µmol of ADP, and between platelet aggregation levels and glycoprotein (GP) IIb-IIIa (r=0.387; p=0.002 and r=0.411 (p<0.001) for 5 and 20 µmol of ADP. No similar correlations were found on days 3-5 and 8-12 of administration of ASA and clopidogrel. The genetic polymorphism of GP IIb-IIIa (GP IIIa Leu33Pro) was not noted to affect platelet aggregation. Examining the effects of genetic variations in cytochrome P450 isoform CYP2C19 (a clopidogrel metabolizer) revealed the enhanced aggregation stimulated with 20 µmol of ADP in the carriers of slowly clopidogrel-metabolizing haplotype of CYP2C19 (differences were found on days 3-5 as compared to rapidly and routinely metabolizing haplotypes). CONCLUSION. In the patients with ACS, platelet aggregation is influenced by MPV, GP IIb-IIIa levels, and CYP2C19 polymorphism and is not by GP IIb-IIIa polymorphism.

Full Text

Факторы, влияющие на агрегационную активность тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом. - Резюме. Цель исследования. Изучение факторов, влияющих на агрегацию тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Материалы и методы. В исследование включили 147 больных с ОКС. Кровь собирали в 1, 3-5 и 8-12-е сутки после развития ОКС. Все больные получали ацетилсалициловую кислоту (АСК) по 300 мг в 1-е сутки, затем 100 мг/сут и клопидогрел по 300-600 мг в 1-е сутки, затем 75-150 мг/сут. В 1-е сутки у 65 больных агрегацию тромбоцитов анализировали после приема АСК, но до начала терапии клопидогрелом. Агрегацию индуцировали 5 и 20 мкмоль АДФ. Результаты. В результате применения 75 мг/сут клопидогрела на 3-5-е сутки уровень агрегации тромбоцитов снижался в 2,1 и 1,7 раза для 5 и 20 мкмоль АДФ по сравнению с 1-ми сутками (АСК без клопидогрела), а на 8-12-е сутки не менялся. Повышение дозы клопидогрела до 150 мг/сут усиливало его антиагрегационный эффект. В 1-е сутки (АСК без клопидогрела) выявлена прямая корреляция между уровнями агрегации и средним объемом тромбоцитов (СОТ) - коэффициенты корреляции (r) 0,526 (p<0,001) и 0,368 (p=0,015) для 5 и 20 мкмоль АДФ и уровнями агрегации и содержанием гликопротеина (ГП) IIb-IIIa - 0,378 (p=0,002) и 0,411 (p<0,001) для 5 и 20 мкмоль АДФ. Подобных корреляций не обнаружено на 3-5-е и 8-12-е сутки при приеме АСК с клопидогрелом. Не отмечено влияния на агрегации генетического полиморфизма ГП IIb-IIIa (ГП IIIa Leu33Pro). При исследовании эффектов генетических вариаций изоформы цитохрома Р450 CYP2C19 (метабилизатор клопидогрела) обнаружено повышение агрегации, стимулируемой 20 мкмоль АДФ, у носителей медленно метаболизирующего клопидогрел гаплотипа CYP2C19 (различия выявлены на 3-5-е сутки по сравнению с быстро и стандартно метаболизирующими гаплотипами). Заключение. На агрегацию тромбоцитов у больных с ОКС влияют СОТ, содержания ГП IIb-IIIa и полиморфизм CYP2C19, и не влияет полиморфизм ГП IIb-IIIa.

References

  1. Мазуров А.В. Физиология и патология тромбоцитов. М: Литтерра 2011: 320-327.
  2. Langer H.F., Geisler T., Gawaz M. Atherothrombosis and coronary artery disease. In: "Platelets". Third edition. (Michelson A.D. ed.). Amsterdam, Boston, Heidelberg, et al.: Academic Press, Elsevier Inc. 2013: 653-668.
  3. Cox D. Platelet pharmacology. In: "Platelets in hematologic and cardiovascular disorders". (Gesele P., Fuster V., Lopez J.A., Page C.P., Vermylen J. eds.). Cambridge: Cambridge University Press. 2008: 341-366.
  4. Мазуров А.В. Физиология и патология тромбоцитов. М: Литтерра 2011: 328-390.
  5. Eikelboom J.W., Hirsh J., Spencer F.A. et al. Antiplatelet drugs: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141 (2 Suppl): e89S-e119S.
  6. Tantry U.S., Bonello L., Aradi D. et al. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 2261-2273.
  7. Janssen P.W., ten Berg J.M. Platelet function testing and tailored antiplatelet therapy. J Cardiovsc Transl Res 2013; 6: 316-328.
  8. Gurbel P.A., Tantry U.S. Monitoring of antiplatelet therapy. In: "Platelets". Third edition. (Michelson A.D. ed.). Amsterdam, Boston, Heidelberg et al: Academic Press, Elsevier Inc. 2013: 603-633.
  9. Мазуров А.В., Певзнер Д.В., Власик Т.Н., Руда М.Я. Антитромбоцитарные эффекты антагониста гликопротеинов IIb-IIIa Монафрама. Рос физиол журнал 2004; 90: 586-599.
  10. Бызова Т.В., Власик Т.Н., Мазуров А.В. Ингибирование агрегации тромбоцитов моноклональными антителами к комплексу гликопротеидов IIb-IIIa. Бюлл экспер биол 1994; 118: 402-405.
  11. Sirotkina O.V., Khaspekova S.G., Zabotina A.M. et al. Effects of platelet glycoprotein IIb-IIIa number and glycoprotein IIIa Leu33Pro polymorphism on platelet aggregation and sensitivity to glycoprotein IIb-IIIa antagonists. Platelets 2007; 18: 506-514.
  12. Хаспекова С.Г., Сироткина О.В., Шиманова Ю.В., Мазуров А.В. Вариации содержания гликопротеина IIb-IIIa (αIIb/Β3 интегрина) у здоровых доноров. Влияние на агрегационную активность тромбоцитов и эффективность действия аспирина. Биомед хим 2008; 54: 361-371.
  13. Scott S.A., Sangkuhl K., Gardner E.E. et al. Clinical pharmacogenetics implementation concortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther 2011; 90: 328-332.
  14. Bauer T., Bouman H.J., van Werkum J.W. et al. Impact of CYP2C19 variant genotypes on clinical efficacy of antiplatelet treatment with clopidogrel: systematic review and meta-analysis. Br Med J 2011; 343: d4588.
  15. Kubica A., Kozinski M., Grzesk G. Genetic determinants of platelet response to clopidogrel. J Thromb Thrombolysis 2011; 32: 459-466.
  16. Chu S.G., Becker R.C., Berger P.B. et al. Mean platelet volume as a predictor of cardiovascular risk: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2010; 8: 148-156.
  17. Klovaite J., Benn M., Yazdanyar S., Nordestgaard B.G. High platelet volume and increased risk of myocardial infarction: 39531 participants from the general population. J Thromb Haemost 2011; 9: 49-56.
  18. Goncalves S.C., Labinaz M., Le May M. et al. Usefulness of mean platelet volume as a biomarker for long-term outcomes after percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2011; 107: 204-209.
  19. Zurn C.S., Geisler T., Gawaz M. ADP-receptor blockage: a case for personalized pharmacotherapy. Thromb Haemost 2010; 103: 496-506.
  20. Bledzka K., Pesho M.M., Ma Y-Q., Plow E.F. Integrin αIIbΒ3. In: "Platelets". Third edition. (Michelson A.D. ed.). Amsterdam, Boston, Heidelberg et al: Academic Press, Elsevier Inc. 2013: 233-248.
  21. Хаспекова С.Г., Зюряев И.Т., Якушкин В.В. и др. Агрегация тромбоцитов при приеме аспирина и клопидогрела и содержание гликопротеина IIb-IIIа у больных с острым коронарным синдромом. Кардиология 2011; 51: 4-7.
  22. Burr D., Doss H., Cooke G.E., Goldschmidt-Clermont P.J. A meta-analysis of studies on the association of the platelet PlA polymorphisms of glycoprotein IIIa and risk of coronary heart disease. Stat Med 2003; 22: 1741-1760.
  23. Di Castelnuovo A., de Gaetano G., Benedetta Donati M., Iacoviello L. Platelet glycoprotein IIb/IIIa polymorphism and coronary artery disease: implication for clinical practice. Am J Pharmacogenomics 2005; 5: 93-99.
  24. Сироткина О.В., Шейдина А.М., Волкова М.В. и др. Распределение аллельных вариантов генов, определяющих склонность к тромбофилии, у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте. Мед акад журнал 2004; 4: 29-35.
  25. Reiner A.P., Siscovick D.S., Rosendaal F.R. Platelet glycoprotein gene polymorphisms and risk of thrombosis: facts and fancies. Rev Clin Exp Hematol 2001; 5: 262-287.
  26. Afshar-Kharghan V., Vijayan K.V., Bray P.F. Platelet polymorphism. In: Michelson A.D. editor. Platelets. Second edition. Amsterdam, Boston, Heidelberg et al.; Academic Press, Elsevier Inc. 2007: 281-307.
  27. Khaspekova S.G., Zyuryaev I.T., Yakushkin V.V. et al. Relationships of glycoproteins IIb-IIIa and Ib content with mean platelet volume and their genetic polymorphisms. Blood Coagul Fibrinolysis 2014; 25:128-134.
  28. Yakushkin V.V., Zyuryaev I.T., Khaspekova S.G. et al. Glycoprotein IIb-IIIa content and platelet aggregation in healthy volunteers and patients with acute coronary syndrome. Platelets 2011; 22: 243-251.
  29. Kunicki T.J., Williams S.A., Nugent D.J., Yeager M. Mean platelet volume and integrin alleles correlate with levels of integrins αIIbΒ3 and α2Β1 in acute coronary syndrome patients and normal subjects. Atherioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32: 147-152.
  30. Thompson C.B., Jakubowsky J.A., Quinn P.G. et al. Platelet size as a determinant of platelet function. J Lab Clin Med 1983; 101: 205-213.
  31. Martin J.F., Trowbridge E.A., Salmon G., Plumb J. The biological significance of platelet volume: its relationship to bleeding time, platelet thromboxane B2 production and megakaryocyte nuclear DNA concentration. Thromb Res 1983; 32: 443-460.
  32. Wong T., Pedvis L., Frojmovic M. Platelet size affects both micro- and macro-aggregation: contribution of platelet number, volume fraction and cell surface. Thromb Haemost 1989; 62: 733-741.
  33. Gurbel P.A., Shuldiner A.R., Bliden K.P. et al. The relation between CYP2C19 genotype and phenotype in stented patients on maintenance dual antiplatelet therapy. Am Heart J 2011; 161: 598-604.
  34. Price M.J., Murray S.S., Angiolillo D.J. et al. Influence of genetic polymorphisms on the effect of high- and standard-dose clopidogrel after percutaneous coronary intervention. The GIFT (genotype information and functional testing). J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1928-1937.

Statistics

Views

Abstract - 317

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2020 Mazurov A.V., Ziuriaev I.T., Khaspekova S.G., Iakushkin V.V., Sirotkina O.V., Ruda M.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Novoslobodskaya str 31c4., Moscow, 127005, Russian Federation

Managing Editor:

 

© 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies