MUCKLE-WELLS SYNDROME CAUSED BY A NEW CRYOPIRIN MUTATION: EFFECTIVE TREATMENT WITH INTERLEUKIN-1 ANTAGONIST

Full Text

Значительный прогресс, наблюдаемый в настоящее время в области молекулярно-биологических исследований, привел к выделению новой группы системных заболеваний, именуемых аутовоспалительными. В отличие от аутоиммунных заболеваний механизмы, лежащие в основе аутовоспалительных болезней, не связаны с синтезом антител (АТ) или активацией Т-лимфоцитов, а обусловлены главным образом генетически детерминированными реакциями первичного иммунитета и воспаления. К группе аутовоспалительных заболеваний стали причислять семейные периодические лихорадки (СПЛ; табл. 1) — периодическую болезнь (средиземноморская лихорадка — СМЛ), а также редкие — 53 — В. В. Рамеев и соавт. Таблица 1 Основные этапы изучения СПЛ Лихорадка Ген Годы выявления СМЛ (периодическая болезнь), H. Reimann, 1948 СМУ 1962 Семейная ирландская лихорадка (TRAPS), L. M. Williamson и со-авт., 1982 Голландская лихорадка (гипериммуноглобули-немия D), J. M. van der Meer и соавт., 1984 MEFV Криопиринопатий NLRP3 TNFRSF1A Связь голландской лихорадки с мутациями в гене мевалонаткиназы 1997 1999—2001 1999 1999 формы — синдром Макла — Уэллса (СМУ) и другие так называемые криопиринопатии, TRAPS-синдром (TNF-a recepror associated periodic syndrome, СПЛ, ассоциированная с патологией рецептора к α-фактору некроза опухоли, α-ФНО), гипериммуноглобулине-мию D. СПЛ характеризуются циклическим течением: приступы лихорадки и местного воспаления (чаще серозиты, синовиты и воспаление кожи) возникают внезапно, без видимой причины, длятся несколько дней и бесследно исчезают. В период приступа отмечают общие признаки воспаления, обусловленные активацией цитокинового каскада: гиперпродукцией интерлейкина (ИЛ)-1, α-ФНО, ИЛ-6, лейкоцитоз, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), синтез белков острой фазы воспаления, в том числе сывороточного амилоидного белка А (SAA). Следствием хронической массивной продукции SAA является частое осложнение СПЛ вторичным АА-амилоидозом (АА-А). Среди криопиринопатий (термин введен в 1999 г.) наиболее известен СМУ. T. Muckle и M. Wells 1962 г. описали вариант СПЛ с аутосомно-доминантным механизмом передачи, проявляющийся сочетанием эпизодической лихорадки с уртикарной сыпью и нейросенсорной тугоухостью [1]. Элементы сыпи обусловлены инфильтрацией кожи лимфоцитами и нейтрофилами, при этом содержание тучных клеток в инфильтрате незначительно, что отличает сыпь при СМУ от истинной крапивницы. Сыпь и лихорадка обычно сочетаются с недомоганием, болями в суставах ног и рук, нередко наблюдают боли в животе, конъюнктивит, болезнь осложняется развитием АА-А. К 1998 г. в мире было описано не более 100 наблюдений СМУ, наш собственный опыт к тому времени составил наблюдение 4 семей, клинические описания которых были опубликованы в 2002 г. [2]. В 2001 г. H. M. Hoffman и соавт. обнаружили, что СМУ развивается вследствие мутаций в гене CIAS1, который локализуется в 1-й хромосоме (локус 1q44) и кодирует синтез белка криопирина в гранулоцитах. Оказалось, что мутации этого гена ассоциированы с возникновением преимущественно двух вариантов СПЛ — СМУ и семейной холодовой крапивницы (СХК) [3]. Несколько позднее была обнаружена ассоциация этого гена еще с одной нозологической формой — мультисистемным воспалительным заболеванием неонатального возраста (neonatal Onset Multisystemic Inflammatory Disease—NOMID), иначе называемым хроническим нейро-кожно-суставным синдромом детей (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular syndrome — CINCA) [4, 5]. Среди криопиринопатий наиболее легким течением характеризуется СХК, проявляющаяся приступами лихорадки, "крапивницы" и полиартралгий, возникающими в течение 12 ч после воздействия холода. Наиболее тяжелым течением отличается синдром NOMID/CINCA [6]. При этом варианте криопирино-патии нередко наблюдают практически постоянную воспалительную активность. Подобно СМУ, при синдроме NOMID/CINCA наблюдают сыпь, лихорадку, артралгии и потерю слуха, а также поражение центральной нервной системы — хронический асептический менингит, нарушения в интеллектуальной сфере, потерю зрения. В основе воспаления менин-геальных оболочек при этом заболевании лежит инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами. Неврологические расстройства у больных возникают в детском возрасте, прогрессирующее снижение зрения и потеря слуха присоединяются позднее. Ар-тропатии нередко сопровождаются выраженными деформациями вследствие избыточного разрастания хрящей и костных эпифизов. Укорочение ног и рук, задержка в росте создают внешнее сходство между больными. У больных с синдромом NOMID/CINCA могут наблюдаться эозинофилия и коагулопатии [5]. В настоящее время известно более 40 мутаций, ассоциированных с криопиринопатиями, которые наследуются по аутосомно-доминантному типу [6]. Мутации, проявляющиеся СХК, обычно отличаются от мутаций при синдроме NOMID/CINCA, в то же время мутации, наблюдаемые у больных с СМУ, могут отмечаться и при других криопиринопатиях. По мнению D. L. Kastner (2005), клинические проявления криопиринопатии чаще не зависят от генетических особенностей криопирина [6]. Приводим клиническое наблюдение больной с СМУ, подтвержденного при выявления новой мутации криопирина, ранее не описанной в литературе. П ациентка Я., 31 года, по профессии бухгалтер, в течение последних 3 лет не работает. В детстве росла и развивалась в соответствии с возрастом Синдром Макла — Уэллса, обусловленный новой мутацией криопирина Больная Я., 31 г. Возраст, годы 1997 16 1998 2002 21 2004 2008 27 Конъюнктивит Кожная сыпь Головные боли Артралгии І /^ГЛГЛГЛ ГЛГЛГЛГЛ ГкГЛГ Активность DAS, баллы 2 11 16 СОЭ, мм/ч Слабость Гемоглобин, г/л АД, мм рт. ст. Антитела к Нейросенсорная тугоухость 30 90 А Меноррагии 47 52 90 86 Г ¥ ¥ ¥ Аэругино зофаг Ан тибиотики 1 Гнойные отиты 160/100 190/120 кардиолипину 1,1N 1,1n/\ AC-AHK1,1N 1,1N Беременность: 2008 г. 21 нед - ВЗРП, 31 нед - кесарево сечение Плацента: недостаточность с множественными тромбозами и некрозами Рис. 1. Схема анамнеза (начало заболевания). ВЗРП — внутриутробная задержка развития плода; ПЭТ — позитронно-электронная томография; СРБ — С-реактивный белок; АД — артериальное давление; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ПУ — пуринурия. и полом, занималась спортом. С раннего возраста (рис. 1) отмечает сухость и покраснение глаз. С 16 лет беспокоят меноррагии, анемия. Относительная стабилизация менструального цикла наметилась лишь после начала лечения низкодозными эстроген-гестагенными препаратами, которые принимала до 23 лет. Тогда же появилась постоянная слабость, сохранялась анемия, выявлено увеличение СОЭ до 30 мм/ч. С 17 лет беспокоят частые рецидивирующие гнойные отиты, примерно с того же времени — эпизоды субфебрилитета до 37,4oC, не связанные с обострениями хронического отита. В связи с отитами проводились неоднократные курсы антибактериальной терапии без существенного эффекта. Рецидивы отитов прекратились после лечения аэрогинозофа-гом, назначенным в связи с выявлением синегнойной палочки в отделяемом из уха. В возрасте 21 года из-за прогрессирующего снижения слуха диагностирована нейросенсорная тугоухость II степени, однако пациентка подозревала снижение слуха и ранее — с подросткового возраста. Приблизительно с 21 года появились эпизоды распространенной уртикарной, но не зудящей, сыпи летучего характера, охватывающей верхнюю половину туловища. Высыпания чаще возникали в холодное время года. Примерно в том же возрасте появились головные боли, сопровождавшиеся шумом в ушах. В 23 года впервые зафиксировано повышение АД до 160 и 100 мм рт. ст., получала лечение бисопрололом в минимальной дозе с положительным эффектом. Приблизительно с этого же времени стали беспокоить боли в правом тазобедренном суставе, выявлены АТ к кардиолипину, двуспиральной ДНК в небольшом титре, антинуклеар-ные АТ. Подозревали системную красную волчанку с развитием цереброваскулита. В 2008 г., в возрасте 27 лет, на ранних сроках беременности отмечено прогрессирование артериальной гипертонии до 190 и 120 мм рт. ст., что обусловило необходимость усиления антигипертензивной терапии. На 21-й неделе беременности выявлена внутриутробная задержка развития плода. Проводилось лечение фраксипарином. Сохранялась анемия, повышение СОЭ до 52 мм/ч. АТ к кардиолипину, ДНК и антинуклеарные АТ оставались в пределах нормы. На сроке 31 нед выполнено кесарево сечение, ребенок погиб на 8-е сутки. При гистологическом исследовании плаценты выявлены признаки плацентарной недостаточности с множественными тромбозами и единичными некрозами, в связи с чем пациентке рекомендовано исследование для определения полиморфизма генов тромбофилии. Выявлены гомозиготная мутация гена ингибитора активации плазминогена и гетерозиготные мутации генов фибриногена, тромбоцитарного рецептора фибриногена, метилентетрагидрофолатредуктазы, редуктазы метионинсинтазы, метионинсинтазы; антикоагулянты не назначали. Состояние стало ухудшаться через год (рис. 2), в апреле 2009 г., когда появились ощущение тяжести в грудной клетке, одышка, эпизодические перебои в — 55 — В. В. Рамеев и соавт. Больная Я., 31 г. 2009 IV VII 2010 X 2011 IV Конъ Кожн Голое Артрг ОНКТИВИТ /\ ÛL \/Л/Л /Х/Л/Л/Л /Л/Л/Л/Л ä. äd ая сыпь -4Ш-Л ІНЬїе боли ÊMÊL k f\ 37,4°С КЛАжЖ /Л /\ яШЖА/~\ 1ЛГИИ /\ / у/ЛХЛ/\/Л/ЛХ\/\/Л/Л/Л - Активность DAS, баллы 19 17 10 10 Волчаночный антикоагулянт + Лимфаденопатия: реактивные изменения Увеличение печени Слабость С-РБ 20N СОЭ, мм/ч 55 Гемоглобин, г/л 81 АД, мм рт. ст. 120/80 АТ к кардиолипину N АТ к дсДНК N СКФ, мл/мин 50 ПУ 0,26 Биопсия почки: АА-амилоидоз ПЭТ: без патологии N 116 N N 30 0,4 0,5 Антикоагулянты i= Колхицин і - 4N 47 120 120/80 3N N 40 0,7 Синдром Макла-Уэллса: Кинерет 1,1N 52 120 N N 51 0,1 Метотрексат => О о Рис. 2. Схема анамнеза (после диагностики амилоидоза). работе сердца, при осмотре обнаружены генерализованная болезненная лимфаденопатия, увеличение печени; сохранялись увеличение СОЭ до 52 мм/ч, анемия, выявлены повышение уровня С-РБ более чем в 20 раз больше нормы, а также незначительная протеинурия. Иммунологические показатели оставались в пределах нормы, но выявлялся волчаночный антикоагулянт. В биоптате лимфоузла имелись реактивные изменения. В июле 2009 г. при обследовании в ГКБ № 52 Москвы произведена пункционная биопсия почки. Препарат представлен небольшим участком коркового слоя, 4 клубочками, интермедиарной зоной и мозговым слоем почки; 2 клубочка полностью загружены склеротическими и амилоидными массами. В остальных 2 клубочках амилоид определяется в слабо расширенном мезангии и стенке, приносящей артериолы. Амилоидные массы обнаруживаются также в утолщенных, иногда вплоть до закрытия просвета, стенках мелких сосудов интерстициальной ткани и оча-гово — в интерстициальном пространстве. Эпителий извитых канальцев в состоянии белковой дистрофии и очаговой атрофии. В интерстициальной ткани имеется диффузный склероз с образованием полей, в некоторых из которых обнаруживается плотная клеточная инфильтрация. После обработки срезов методом щелочного гуанидина с последующей окраской конго красным и изучением в двойном и поляризованном свете обнаружено, что конгофилия амилоидных масс и их свойство двойного лучепреломления исчезают полностью через 1 мин после инкубации, что характерно для АА-типа амилоида. Природа амилоидоза оставалась неясной, в качестве причины обсуждался паранеопластический синдром или системный васкулит. В марте 2010 г. проведена ПЭТ, очаги активного воспаления или опухоли не выявлены. Осенью 2010 г. впервые госпитализирована в клинику им. Е. М. Тареева. При обследовании выявлены нормальные уровни гемоглобина, СОЭ, С-РБ, тромбоцитов, однако функция почек ухудшилась — СКФ составила 30 мл/мин. Выявленные ранее антифосфолипидный синдром (АФС) и маркеры полигенной тромбофилии позволили обсуждать смешанный генез нефропатии — сочетание амилоидоза почек с тромботической микроангиопатией. В этой связи были назначены низкомолекулярные гепарины и антиагрегант клопидогрел с эффектом — исчезли головные боли, одышка, тяжесть в грудной клетке, перебои в работе сердца. Сочетание АА-А с лихорадкой, снижением слуха и сыпью по типу крапивницы позволило предположить СМУ, несмотря на спорадический характер заболевания, без указаний на аутосомно-доминантное наследование. Следует также отметить, что у пациентки отмечались множественные стигмы дисэмбриогенеза — низкий рост, гиперостоз лобных бугров, открытое овальное окно, дополнительная хорда левого желудочка. Было рекомендовано генетическое исследование, в январе 2011 г. подтвердившее диагноз: выявлена миссеж-мутация 3-го экзона гена криопирина, приведшая к замене фенилаланина на лейцин в 311-м положении аминокислотной последовательности белка. В апреле 2011 г. повторно госпитализирована в клинику им. Е. М. Тареева. При обследовании вновь — 56 — Синдром Макла — Уэллса, обусловленный новой мутацией криопирина выявлено повышение СОЭ, содержания С-РБ, АТ к кардиолипину, тромбоцитоз, а также снижение СКФ до 40 мл/мин и незначительная протеинурия. Назначена терапия колхицином, продолжено лечение низкомолекулярными гепаринами в комбинации с клопидогрелом, лозартаном. Кроме того, было решено добавить блокатор ИЛ-1 анакинру (кинерет). После начала лечения анакинрой впервые за многие годы исчезли проявления конъюнктивита, кожные высыпания и артралгии, значительно уменьшилась слабость. Однако сохранялись эпизодические подъемы температуры тела до 37,3oC 1—2 раза в неделю. При очередной госпитализации в клинику в октябре 2011 г. выявлена отчетливая положительная динамика объективных данных: нормализовались СОЭ, уровень С-РБ, тромбоцитов, несколько улучшилась функция почек (СКФ 51 мл/мин). Продолжена терапия колхицином и анакинрой, в связи с улучшением почечной функции доза препарата увеличена, для профилактики образования АТ к биологическому препарату назначен метотрексат в дозе 5 мг/нед. Антикоагулянтная терапия включала сулодексид и клопидогрел. Таким образом, у пациентки выявлялись все клинические критерии СМУ-варианта наследственной криопиринопатии: — холодовая крапивница: уртикарная сыпь, ар-тралгия и лихорадка, обусловленные общим переохлаждением (непосредственный контакт кожи с холодным объектом не является "провокатором"), стрессом или физическим напряжением; — нейросенсорная постлингвальная тугоухость; — конъюнктивит; — вторичный АА-А. Заболевание сочеталось с множественными стигмами дисэмбриогенеза, при этом низкий рост и ги-перостоз лобных бугров можно рассматривать как косвенные признаки тяжелого течения болезни, так как эти проявления более типичны для наиболее тяжелого фенотипа криопиринопатии — синдрома NOMID/CINCA. Подробный анализ клинической картины крио-пиринопатий на примере 12 больных из 4 немецких семей провели J. B. Kuemmerle-Deschner и соавт. (табл. 2) [7]. У всех больных отмечалось поражение суставов и глаз, несколько реже выявлялись нейро-сенсорная тугоухость, головные боли, язвенный стоматит и поражение почек. Нефропатия только у 17% больных была обусловлена вторичным АА-А. Следует отметить, что у нашей пациентки нефропатия, по-видимому, также имела смешанный характер — диагноз АА-А был подтвержден при морфологическом исследовании почки, но в то же время быстрая нормализация уровня креатинина после назначения лечения, в том числе антикоагулянтами, у больной с доказанной поли-генной тромбофилией и АФС указывает на высокую вероятность поражения почек также в рамках тромботической микроангиопатии (ТМА). О наличии ТМА свидетельствует невынашивание беременности вследствие тяжелой плацентарной недостаточности с развитием тромбозов и некрозов. Головные боли — Таблица 2 Клинические проявления СМУ (по J. B. Kuemmerle-Deschner и соавт., 2011) Симптом Число случаев (n = 12) абс. % Лихорадка 6 50 Головная боль 10 83 Глазные симптомы 12 100 конъюнктивит 11 92 увеит 2 17 Тугоухость 10 83 Язвенный стоматит 10 83 Абдоминалгия 6 50 Нефропатия 9 75 протеинурия 7 58 гематурия 2 17 гиперкреатининемия 1 8 Суставно-мышечные проявления 12 100 артралгия 12 100 артрит 8 67 миалгия 6 50 Поражение кожи 8 67 эритематозная сыпь 8 67 холодовая сыпь 1 8 DAS, баллы (среднее ± SD) 12,8 ± 2,2 Амилоидоз 2 17 типичный, по мнению J. B. Kuemmerle-Deschner и соавт., симптом криопиринопатий, — исчезли после назначения антикоагулянтов; эти препараты были эффективны также в отношении одышки, тахикардии и перебоев в работе сердца, что заметно улучшило самочувствие представленной больной. Таким образом, можно предполагать, что криопиринопатия у наблюдаемой нами больной и, по-видимому, в других случаях сопровождается ТМА вследствие провоцирующего эффекта хронического персистирую-щего воспаления в рамках криопиринопатии и/или сочетания с наследственными формами ТМА. Важнейший критерий криопиринопатий — холодовая неаллергическая крапивница — выявлялся лишь у 67% больных, обследованных J. B. Kuem-merle-Deschner и соавт. Отсутствие этого проявления может существенно затруднять диагностику, так как каждое клиническое проявление криопи-ринопатий неспецифично и может встречаться при многих хронических воспалительных заболеваниях. В частности, дифференциальный диагноз хронической неаллергической крапивницы предполагает исключение синдрома Стилла и ювенильного хронического артрита — довольно аморфных ревматологических заболеваний, основанных на клинических критериях. В дальнейшем эти синдромы, по всей видимости, будут распадаться на более частные формы, среди которых могут оказаться и аутовоспалительные. До настоящего времени не найдено принципиального иммунопатологического — 57 — В. В. Рамеев и соавт. Таблица 3 эффективность анакинры при СМУ (по J. B. Kuemmerle-Deschner и соавт., 2011) Симптомы Число случаев, абс. (%) параметр до лечения после лечения Лихорадка 6 (50) 1 (8) Головная боль 10 (83) 1 (8) Глазные симптомы 12 (100) 4 (33) Конъюнктивит 11 (92) 4 (33) Язвенный стоматит 10 (83) 1 (8) Суставно-мышечные проявления 12 (100) 3 (25) Артралгия 12 (100) 3 (25) Артрит 8 (67) 0 (0) Миалгия 6 (50) 0 (0) Поражение кожи 8 (67) 2 (17) Эритематозная сыпь 8 (67) 2 (17) Инструментальные данные (среднее ± стандартное отклонение) DAS, баллы 12,8 ± 2,2 3,9 ± 3,2 СОЭ, мм/ч 32 ± 17 13 ± 8 С-РБ, мг/дл 2,11 ± 1,33 0,44 ± 0,7 SAA, мг/л 36,5 ± 26,1 6,6 ± 5,2 феномена, который мог бы однозначно указать на аутоиммунную природу синдрома Стилла или ювенильного хронического артрита, в связи с чем некоторые исследователи [6] также причисляют синдром Стилла и ювенильный хронический артрит к аутовоспалительным заболеваниям. Важным признаком криопиринопатий является аутосомно-доминантный тип наследования болезни. Ранее мы опубликовали клиническое наблюдение [2] больного с СМУ, который унаследовал заболевание от родственников по материнской линии (мать, бабка и дядя по материнской линии) и передал болезнь сыну. Таким образом, заболевание отмечалось в каждом поколении семьи как у женщин, так и у мужчин. На аутосомно-доминантный тип наследования криопиринопатий указывают и другие исследователи [8]. Рис. 3. Схема образования криопириновой инфламмасомы Однако у пациентки, представленной в настоящей публикации, заболевание носило спорадический характер, что существенно затрудняло диагностику. В этой связи определяющим объективным диагностическим критерием СМУ стало молекулярногенетическое исследование, позволившее выявить мутацию в гене криопирина — замену фенилаланина на лейцин в 311-м положении (F311L). Несмотря на то что эта мутация выявлена впервые и ранее не была описана в печати, она затрагивает домен NBS/ NACHT, генетические дефекты в котором чаще всего приводят к развитию криопиринопатии, в том числе СМУ. Мутации в домене NBS/NACHT, по-видимому, нарушают его ассоциацию с доменом LRR, что приводит к активации криопирина и образованию инфламмасом (рис. 3). В результате образования этих макромолекулярных комплексов из 2 молекул каспаз высвобождаются каталитические домены, под влиянием которых проИЛ-ф распадается с образованием активного ИЛ-Щ Важность этого механизма аутовоспаления при криопиринопатиях подтверждают данные клинических исследований. H. M. Hoffman и соавт. (2004) показали возможность предотвращения симптомов СХК после лечения антагонистом рецептора к ИЛ-1 анакинрой [9]. P. N. Hawkins и соавт. (2004) наблюдали быстрое исчезновение симптомов и эффективное подавление острофазовых реактантов в крови (SAA, С-РБ) при лечении 3 больных СМУ антагонистом рецептора к ИЛ-1 [10, 11]. При синдроме NOMID/ClNCA высокая эффективность анакинры была показана у 18 больных, наблюдавшихся N. J. Dailey и соавт. (2004) [12]. Эффективность анакинры, в том числе в отношении белков острой фазы воспаления, включая белок-предшественник АА-амилоида (SAA), показали также J. B. Kuemmerle-Deschner и соавт. (табл. 3). Эти исследователи разработали специальный индекс активности криопиринопатий — DAS, оценивающий наличие основных проявлений крио-пиринопатии с учетом их тяжести: — оцениваемые параметры: лихорадка, головная боль, поражение глаз, нарушение слуха, язвенный стоматит, абдоминалгии, поражение почек, поражение костно-мышечной системы, сыпь; — шкала (баллы): • 0 — отсутствие симптома; • 1 — симптом легкой степени; • 2 — симптом тяжелой степени; — оценка: • максимальная активность — 20 баллов; • низкая активность — менее 10 баллов; • высокая активность — 10 баллов и более. У представленной нами пациентки индекс DAS в период наибольшей активности криопиринопатии составил практически максимальное значение (19 баллов), в процессе лечения анакин-рой этот индекс снизился до уровня низ Воспаление — 58 — Синдром Макла — Уэллса, обусловленный новой мутацией криопирина кой активности (10 баллов), впервые за многие годы качество жизни больной существенно улучшилось, нормализация уровней креатинина, СРБ и ИЛ-1 в крови создали предпосылки для предотвращения прогрессирования амилоидоза почек. Криопиринопатии, как и СМЛ, являются преимущественно болезнями нейтрофилов. Однако СМЛ более тесно связана с патологией этой клетки, при реализации приступа СМЛ необходима генерализованная дегрануляция нейтрофила, о чем свидетельствуют исследования, проведенные в 70—80-е годы XX века, в том числе в клинике им. Е. М. Тареева (Козловская Л. В., 1975). По этой причине при СМЛ эффективен колхицин, который блокирует клеточное веретено — главную транспортную систему нейтрофила, в то время как при криопиринопатиях эффект колхицина практически отсутствует. В то же время, как уже указывалось, имеются публикации наблюдений высокой эффективности анакинры у больных СМЛ, что наряду с данными молекулярно-биологических исследований свидетельствует о большом значении криопириновой инфламмасомы в патогенезе СМЛ. По данным последних исследований криопири-новая инфламмасома является одним из универсальных механизмов воспаления с участием нейтрофи-лов и имеет большое значение в патологии. Независимо от ведущего механизма аутовоспаления при любых аутовоспалительных заболеваниях используются только генетически детерминированные механизмы пассивного иммунитета (нейтрофильное воспаление, активация цитокинового каскада), без выработки избирательных аутоиммунных реакций к определенным антигенам. Спонтанная активация этих механизмов приводит к периодическим воспалительным атакам с поражением кожи, серозных оболочек, суставов, желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы. Представленной концепции соответствуют в основном аутовоспалительные заболевания с моногенным механизмом передачи. К таковым относятся [8]: периодическая болезнь; гипериммуно-глобулинемия D; TRAPS-синдром; криопиринопатии; NLRP-1, NLRP-2-ассоциированная аутовоспалительная лихорадка; PAPA-синдром (пиогенный артрит, пиодерма гангренозум, акне); синдом Маджида (периодический мультифокальный остеомиелит, дизэритро-поэтическая анемия, нейтрофильный дерматоз); DIRA-синдром (дефицит антагониста рецептора ИЛ-1); синдром Блау (неэрозивный гранулематоз, полиартрит, гранулематозный увеит, гранулематоз кожи). Однако среди аутовоспалительных заболеваний можно выделить и такие, развитие которых предполагает также присоединение иных механизмов, в том числе аутоиммунных (болезнь Бехчета, ювенильный идиопа-тический артрит, PFAPA-синдром и др.). В связи с этим можно высказать мнение, что аутовоспалительные заболевания, создавая персистирующий воспалительный фон, могут способствовать активации иммунных реакций и развитию классических аутоиммунных заболеваний. Так, у представленной пациентки течение СМУ осложнилось развитием АФС (на определенном этапе даже доминирующего в клинической картине), обнаруживались также небольшие титры АТ к ДНК. АА-А осложняет течение СМУ у 25 больных [13]. Риск развития амилоидоза связывают с циркуляцией амилоидогенных изотипов SAA, а также с высокой концентрацией в сыворотке крови SAA в условиях персистирующего воспаления. Концентрация SAA в сыворотке крови — более чувствительный маркер активности воспалительного заболевания по сравнению с другими общепринятыми клиническими маркерами активности и одновременно может рассматриваться как информативный показатель риска прогрессирования АА-А при СМУ и периодической болезни. Таким образом, данное наблюдение показывает, что СМУ не является чрезвычайно редким заболеванием, встречаются и спорадические формы, а менее тяжелый вариант криопиринопатии — неаллергическая холодовая крапивница — достаточно распространена в популяции и регулярно встречается в дерматологической практике. В связи с этим, по-видимому, у врачей разных специальностей должна иметься настороженность в отношении этой патологии. Важность проблемы определяется в первую очередь тем, что при своевременной диагностике можно контролировать течение болезни с помощью биологических препаратов, спектр которых будет, несомненно, расширяться. Кроме того, торможение воспаления — необходимое условие предупреждения развития и прогрессирования такого прогностически неблагоприятного осложнения, как АА-А.

About the authors

V V Rameev

E.M. Tareev clinic, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: vvrameev@mtu-net.ru

L V Kozlovskaya

E.M. Tareev clinic, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

M V Bogdanova

E.M. Tareev clinic, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

References

Supplementary files