THE ROLE OF HYPERINSULINEMIA AND INSULIN RESISTANCE IN DEVELOPMENT OF CHRONIC KIDNEY DISEASE IN PATIENTS WITH METABOLIC SYNDROME

Full Text

Стремительный рост распространенности метаболического синдрома (МС) во всем мире сопровождается увеличением числа больных с поражением почек, о чем можно судить по результатам таких крупных эпидемиологических исследований, как PREVEND (prevention of Renal and Vascular Endstage Disease), NHANES (national Health and Nutrition Examination Survey), KEEP (The Kidney Early Роль гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в развитии хронической болезни почек Evaluation Program). Спектр структурных и функциональных нарушений почек различен и варьирует от гиперфильтрации, микроальбуминурии (МАУ) до фокально-сегментарного гломерулосклероза. В связи с этим большое значение приобретает выявление факторов риска (ФР) нарушений функции почек у больных с избыточной массой тела и ожирением. Доказана роль основных компонентов МС в повреждении почек. Вместе с тем в экспериментальных исследованиях показано, что гиперинсулинемия (ГИ) и инсулинорезистентность (ИР) являются связывающим звеном составляющих МС и неблагоприятно воздействуют на функцию почек, являясь самостоятельными ФР развития хронической болезни почек (ХБП). В клинических условиях значение этих факторов изучено недостаточно, а между тем их устранение позволит оптимизировать нефропротективную терапию и разработать новые пути торможения прогрессирования ХБП. В этой связи их изучение имеет большое теоретическое и практическое значение. Материалы и методы В исследование включили 94 пациентов с МС (64 мужчин и 30 женщин) в возрасте от 30 до 67 лет (средний возраст 52 ± 9 года), находившихся на обследовании в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева (УКБ № 3). МС диагностировали на основании критериев ВНОК (2009): — основной признак — центральный (абдоминальный) тип ожирения, т. е. окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин; — дополнительные критерии: артериальная гипертония (АД > 130/85 мм рт. ст.); повышение уровня триглицеридов — ТГ (> 1,7 ммоль/л); снижение уровня холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности — ЛПВП (< 1 ммоль/л у мужчин, < 1,2 ммоль/л у женщин) и повышение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) > 3 ммоль/л; гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак > 6,1 ммоль/л); нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой от 7,8 до 11,1 ммоль/л). Наличие у пациента центрального (абдоминального) типа ожирения и двух дополнительных критериев служит основанием для констатации у него МС. В качестве маркеров поражения почек рассматривали появление МАУ (альбуминурия 30—300 мг/сут) или протеинурии — ПУ (суточная ПУ 0,1 г/сут и более); развитие ХБП. Стадию ХБП определяли по классификации национального почечного фонда США K/ DOQI (2002; US National Kidney foundation-Kidney Disease Outcome Quality Initiative): I стадия: при нормальной или пониженной СКФ > 90 мл/мин 1,73 м2 признаки поражения почек: МАУ, протеинурия, гематурия (при исключении урологической патологии), данные методов визуализации. II стадия: признаки поражения почек при СКФ 60—89 мл/ мин/1,73 м2 III стадия: СКФ 30—59 мл/мин/1,73 м2. IV стадия: СКФ 15—29 мл/мин/1,73 м2. V стадия: терминальная почечная недостаточность: СКФ < 15 мл/мин/1,73 м2. Клиническое обследование включало анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр и антропометрию — определение индекса массы тела — ИМТ (в кг/м2), ОТ (в см), окружности бедер — ОБ (в см), соотношение ОТ/ОБ (см). Всем пациентам проведены клинический анализ крови и мочи, анализ суточной экскреции белка, МАУ методом турбодиметрии (норма 0—30 мг/ сут), а также биохимическое исследование: в сыворотке венозной крови после 14-часового ночного голодания определяли концентрацию глюкозы, липидный состав, клиренс креатинина. Концентрацию общего ХС (ОХС) и ТГ определяли ферментным фотометрическим методом, ЛПВП — иммунофермент-ным, ЛПНП — гомогенным методом прямого измерения без осаждения на автоматизированном биохимическом анализаторе "LYASIS" ("AMS", Италия). Таблица 1 Показатели ИР в зависимости от ИМТ Параметр 1-я группа ИМТ 25—29,9 кг/м2 (n = 9) 2-я группа ИМТ 30—34,9 кг/м2 (n = 41) 3-я группа ИМТ 35—39,9 кг/м2 (n = 21) 4-я группа ИМТ > 40 кг/м2 (n = 23) Инсулин, мкед/мл 13,8 ± 8 13 ± 5 17 ± 11 18 ± 7* HOMA-IR 3,2 ± 1,8 3,1 ± 1,4 4,3 ± 1,7 5,3 ± 1,5* - различия достоверны по сравнению с показателя- Примечание. * ми в 1-й группе. Всем больным проводили ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек для исключения аномалии развития почек, объемных образований почек и нефролитиаза. Помимо определения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по клиренсу эндогенного креатинина, использовали расчет СКФ по формуле Кокрофта — Гаулта: - возраст) • m • 0,85 (для женщин) S • Cr • 72 СКФк-г = (-^ Для определения содержания иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови применяли электрохемилюминесцент-ный метод на автоматическом анализаторе "IMMULITE 2000" с использованием наборов реактивов и "Elecsys Insulin" ("Roche Diagnostics", Швейцария). За норму принимали концентрацию инсулина 6—18 мкМЕ/мл. ИР оценивали с помощью структурной математической модели на основе определения концентрации инсулина и глюкозы в плазме крови натощак с вычислением HOMA-IR (Matthews D. R. et al., 1985): Индекс ИР (HOMA-IR) = ИРИ (в мкед/мл) • гликемия натощак (в ммоль/л)/22,5. Больных распределяли на группы по ИМТ, а также в зависимости от степени ИР: с низким индексом HOMA-IR (< 2) и высоким (> 2). Результаты Для анализа маркеров ИР в зависимости от степени ожирения выделены 4 группы больных с учетом ИМТ (табл. 1). Пациенты в группах были сопоставимы по полу и возрасту. Отмечен рост ИР по мере увеличения ИМТ. Максимальные значения HOMA-IR, выявленные в группе больных с патологическим ожирением, достоверно отличались от величины HOMA-IR в группе больных с избыточной массой тела. Результаты анализа по Спирмену подтверждают тесную ассоциацию показателей ИР с ожирением и корреляцию HOMA-IR с ИМТ (r = 0,6; p = 0,004), нОмА-IR с ОТ (r = 0,8; p = 0,02). Данные регрес- DC I < 2 0 1 25 30 35 40 55 50 45 60 65 ИМТ, кг/м2 Рис. 1. Зависимость ИР от величины ИМТ. — 33 — И. М. Кутырина и соавт. Таблица 2 Лабораторные показатели в зависимости от величины ИР Показатель 1-я группа (HOMA-IR < 2) 2-я группа (HOMA-IR 2 — 4) 3-я группа (HOMA-IR > 4) Возраст, годы 44 ± 11 50 ± 12 44 ± 9 ИМТ, кг/м2 34 ± 5 34 ± 4 36 ± 5 ОТ, см 110 ± 9* 114 ± 11 115 ± 7 ОБ, см 103 ± 10 110 ± 9 109 ± 7 ОТ/ОБ 1,07 ± 0,06 1,04 ± 0,09 1,04 ± 0,02 Глюкоза, ммоль/л 5,09 ± 0,6 5,3 ± 0,5 6,06 ± 0,6 ОХС, мг/дл 215± 18* 209 ± 35 231 ± 40 ТГ, мг/дл 116 ± 85*, ** 210 ± 90 322 ± 80 ЛПВП, мг/дл 41 ± 11* 39 ± 14 30 ± 13 ЛПОНП, мг/дл 40 ± 33 45 ± 18 73 ± 34 ЛПНП, мг/дл 119 ± 47 126 ± 37 127 ± 28 САД, мм рт. ст. 145± 15* 154 ± 11 173 ± 10 ДАД, мм рт. ст. 95 ± 7* 101 ± 5 105 ± 6 АДср, мм рт. ст. 108 ± 4* 113 ± 11 115 ± 10 Примечание. Здесь и в табл. 3 различия достоверны (p < 0,05): * —между 1-й и 2-й группами, ** — между 2-й и 3-й группами. САД — систолическое АД; ДАД — диастолическое АД; АДср — среднее АД. сионного анализа показали, что ИМТ является независимой детерминантой ИР (рис. 1). Выявив у больных с МС зависимость между ИР и степенью ожирения, мы дополнительно сопоставили степень ИР с показателями липидного обмена и уровнем АД. Для этого распределение пациентов на группы осуществляли с учетом выраженности ИР: в 1-й группе значения HOMA-IR составили менее 2, во 2-й группе — от 2 до 4, в 3-й группе HOMA-IR превышали 4 (табл. 2). Больные с HOMA-IR от < 2 до > 4 отличались по возрасту и ИМТ. Увеличение индекса ИР у больных с ожирением сопровождалось изменением липидного состава плазмы: снижением уровня ЛПВП, увеличением уровня ТГ, ЛПНП и ЛПОНП. В ходе корреляционного анализа выявлена взаимосвязь HOMA-IR и ТГ (г = 0,3; p = 0,004), HOMA-IR и ЛПВП (г = -0,4; p = 0,03), HOMA-Ir и ЛПОНП (г = 0,4; р = 0,03), что подтверждает важную роль ИР в формировании нарушений липидного обмена у больных с ожирением. Таблица 3 Основные антропометрические и биохимические параметры обследуемых больных Параметр Нормоальбуми-нурия (n = 43) МАУ (n = 37) Протеинурия (n = 14) Возраст, годы 46 ± 10 48 ± 12 49 ± 11 ИМТ, кг/м2 35 ± 6 36 ± 6 37 ± 5 ОТ, см 112 ± 16 118 ± 15 119 ± 13 ОБ, см 106 ± 7 111 ± 9 109 ± 8 ОТ/ОБ 1,06 ± 0,07 1,05 ± 0,08 1,08 ± 0,07 ИРИ, мкед/мл 14 ± 3* 14 ± 3** 20 ± 5 HOMA-IR 3,8 ± 2* 3,4 ± 1** 5,8 ± 2 СКФ, мл/мин/1,73 м2 113 ± 20 103 ± 21 97 ± 7 В группе больных с высоким индексом ИР показатели САД и АД были выше, чем в 1-й группе. Данные корреляционного анализа по Спирмену указывают на положительную связь САД и ОТ/ОБ (г = 0,4; p = 0,002), ДАД и ОТ/ОБ(г = 0,34; p = 0,031), САД и ИРИ (г = 0,4; p = 0,004), АДс и уровнем инсулина (г = 0,39; p = 0,004). По результатам регрессионного анализа, уровень инсулина являлся независимой детерминантой ДАД (ß = 0,35; p = 0,03) и АД (ß = 0,32; p = 0,01) (рис. 2). ^ Для изучения роли ИР в формировании нефропатии метаболической природы мы проанализировали влияние ГИ и HOMA-IR на СКФ и величину альбуминурии. С этой целью выделены 3 группы больных в зависимости от уровня экскреции белка с мочой (табл. 3). Отмечено, что концентрация ИРИ и индекс ИР достоверно увеличивались по мере нарастания экскреции белка с мочой, достигая максимальных значений у больных с ПУ (рис. 3). Результаты регрессионного анализа свидетельствует, что ГИ является также прогностически значимым фактором нарушения CКФ у больных с МС (см. рис. 3). О бсужде ние Формирование поражения почек, как и вовлечение других органов-мишеней, при МС определяется компенсаторной ГИ и ИР [1]. ДАД, мм рт. ст. АДср, мм рт. ст. Рис. 2. Зависимость АДср и ДАД от концентрации инсулина. — 34 — Роль гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в развитии хронической болезни почек В многочисленных исследованиях продемонстрирована связь ИР с появлением МАУ и ПУ. Данные крупного популяционного регистра NHANES III свидетельствуют о том, что ГИ и ИРИ являются независимыми предикторами развития ХБП [2]. В нашем исследовании уровень ИРИ и НОМА-IR были определены у 94 пациентов. При этом данные параметры были достоверно выше в группе больных с патологическим ожирением. Как показали последние исследования, формирование ИР у больных с МС опосредуется биологическими эффектами ци-токинов, секретирующихся жировой тканью [3 — 6], в частности, в результате повышения экскреции a-фактора некроза опухоли, снижения секреции адипонектина, гиперсекреции лептина. В результате исследования мы выявили тесную связь ожирения и ИР. Обнаружена высокая корреляция HOMA-IR и ИМТ (г = 0,6; p = 0,004), НОМА-IR и ОТ (г = 0,8; p = 0,02). Согласно результатам регрессионного анализа, ИМТ и степень висцерального ожирения (ОТ) являются независимой детерминантой ИР, что согласуется с данными литературы. При оценке влияния ИР и HOMA-IR на функцию почек показано, что у больных с МС при клинически значимой протеинурии данные показатели были наибольшими и достоверно отличались от показателей в группе больных с нормальным уровнем альбумина в моче. В то же время выявлена положительная связь ИРИ со СКФ (г = 0,35;p < 0,05). Недавние исследования установили, что у больных с МС наличие ГИ и ИР ассоциируется со структурными и функциональными изменениями ткани почки, возникающими задолго до развития сахарного диабета 2-го типа и клинических проявлений диабетической нефропатии [7]. Повреждающее действие инсулина на почки осуществляется несколькими путями. Инсулин является одним из мощных анаболических факторов, стимулирующих рост клеток как напрямую, так и через повышение высвобождения других факторов роста, в частности инсулиноподобный фактор роста 1-го типа (IGF1), трансформирующий ß-фактор роста. По данным экспериментальных работ, IGF1 вызывает пролиферацию мезангиальных клеток, синтез коллагена I, III, IV типа, блокирует апоптоз мезангиальных клеток, подавляет активность матричных металлопротеиназ-2, что приводит к расширению экстарцеллюлярного матрикса и фиброзу почек. U. Baumann, H. P. Guler в эксперименте показали, что введение IGF1 сопровождается увеличением СКФ, чем можно объяснить положительную корреляцию ИРИ и СКФ. Публикуемые в последнее время результаты клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют, что ИР вызывает нарушение физиологических процессов вазодилатации [8—10]. Отмечено увеличение продукции фактора Виллебранда, эндотелина-1, молекул адгезии — E-селектина, ICAM-1 (молекула межклеточной адгезии 1-го типа), снижение зависимой от эндотелия вазодилатации по мере усугубления ИР. В литературе имеются данные о взаимосвязи ИР с усилением свободнорадикальных реакций и увеличением содержания продуктов 60 n 50- НАУ МАУ ПУ ИРИ, мкЕД/мл 161 14- НАУ МАУ ПУ Рис. 3. Зависимость СКФ от концентрации инсулина. свободнорадикального окисления, способствуя формированию изменений в клубочках почек и интерстициальной ткани [11—13]. В настоящее время ГИ и ИР рассматривают как связующее звено между основными компонентами МС [14—16]. В этой связи мы проанализировали распределение основных показателей липидного обмена в зависимости от выраженности ИР. Выявлено достоверное снижение уровня ЛПВП, повышение уровня ТГ и ОХС по мере прогрессирования ИР. Мы также выявили отрицательную корреляцию HOMA-IR с уровнем ЛПВП и прямую связь HOMA-IR с уровнем ЛПНП. Результаты нашего исследования указывают на формирование атероген-ной дислипидемии у больных с ИР. Мы также оценили связь ИР и АГ. Для этого пациенты были разделены на группы с учетом уровня ИР. Оказалось, что средние значения ДАД в группе больных с ИР > 4, расцениваемой как высокой, были достоверно выше, чем у больных с ИР < 4. В то же время выявлена тесная ассоциация маркеров ИР с САД и АДс . Кроме того, в нашем исследовании ГИ являлась независимым ФР развития АГ. Основные механизмы воздействия ГИ на АД многообразны. ИР сопутствует нарушение внутри 35 Терапевтический архив, 2012, № 6, С. 36—40 клеточного электролитного гомеостаза. В условиях эксперимента показано, что ИР влияет на Na/K, Са/Н-АТФазу, снижая активность этих ферментных систем. Индуцируя внутриклеточный катионный дисбаланс, ГИ приводит к повышенной сократимости гладких мышечных клеток (ГМК) сосудов, чувствительности к воздействию основных прессорных агентов, геперреактивности сосудов и повышению АД [17—19]. Кроме того, увеличение активности Na/ H-противотранспорта изменяет рН внутри клеток. Внутриклеточный алкалоз стимулирует синтез белков и рост клеток, что может приводить к гипертрофии сосудистой стенки и поддерживать повышение АД. Известно, что ГИ способствует пролиферации ГМК, фибробластов, избыточному синтезу коллагена, повышению активности симпатической части вегетативной нервной системы, реабсорбции натрия в проксимальных канальцах нефрона, задержке жидкости и развитию гиперволемии. Все эти механизмы способствуют возникновению и прогрессированию АГ у больных с МС [20—22]. Заключе ние Ожирение способствует развитию ИР и ГИ, тесно связанных с компонентами МС. Повышение уровня инсулина в крови приводит к изменениям в составе липопротеидов, что отражается достоверным увеличением концентрации ТГ, ЛПОНП, ЛПНП и ОХС по мере нарастания индекса ИР. Инсулинемия является прогностическим фактором усугубления АГ (ß = 0,35; p = 0,03). ИР оказывает самостоятельное неблагоприятное воздействие на фильтрационную функцию почек (ß = 0,3; p = 0,04).

About the authors

I M Kutyrina

Research Institute of Uronephrology and Human Reproductive Health

A A Kryachkova

Research Institute of Uronephrology and Human Reproductive Health

Email: kryaka82@mail.ru

S A Savelieva

I.M. Sechenov First Moscow Medical University

References

Supplementary files