SURVIVAL OF GOUT PATIENTS

Full Text

АГ — артериальная гипертония ГУ — гиперурикемия ДИ — доверительный интервал ИМТ — индекс массы тела ИР — инсулинорезистентность ЛПВП — липопротеиды высокой плотности ЛПНП — липопротеиды низкой плотности МС — метаболический синдром ОИМ — острый инфаркт миокарда ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения ОР — относительный риск СД2 — сахарный диабет 2-го типа С-РБ — С-реактивный белок ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ССО — сердечно-сосудистые осложнения ФР — факторы риска ХПН — хроническая почечная недостаточность ХС — холестерин Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением в различных тканях кристаллов моноурата натрия и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией (ГУ), которая обусловлена внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1]. Независимым фактором развития подагры является ГУ. Помимо ГУ и характеризующих клиническую картину заболевания острых приступов артрита, для подагры характерна высокая частота клинических и лабораторных признаков метаболического синдрома (МС): инсулинорезистентности (ИР), нарушений углеводного и липидного обмена, ожирения, артериальной гипертонии (АГ) [2—4]; часто подагре сопутствуют хронические заболевания почек [5]. Все эти заболевания, включая ГУ и подагру, можно рассматривать в качестве независимых факторов риска (ФР) развития атеросклероза и фатальных сердечно-сосудистых осложнений (ССО), связанных с ним [6, 7]. Данные последних исследований свидетельствуют, что и собственно подагра может быть причиной повышенного риска смерти [8, 9], а также риска развития инфарктов миокарда и инсульта [10, 11]. Помимо связанных с атеросклерозом фатальных ССО, среди возможных причин смерти таких больных могут быть патология почек [12—15], осложнения, связанные с приемом лекарственных препаратов для лечения подагры [16—21], инфекционные заболевания, особенно у больных с хроническим артритом и наличием тофусов, что приводит к снижению функциональной активности [22]. Остается неясным, какова выживаемость больных подагрой, какое место среди причин смерти этих больных занимают отдельные причины, в частности фатальные ССО, какое прогностическое значение для неблагоприятного исхода подагры (смерти) имеют сопутствующие заболевания и клиническая характеристика болезни. Сведения об авторах: Денисов Игорь Сергеевич — аспират НИИР РАМН, e-mail: igoruk-81@mail.ru Барскова Виктория Георгиевна — проф., зав. лаб. микрокристаллических артритов НИИ РАМН Материалы и методы В исследование включили 286 больных подагрой, из них 246 (86%) мужчин и 40 (14%) женщин, находившихся на лечении с указанным диагнозом в НИИ ревматологии РАМН в период с 2001 по 2006 г. Диагноз выставляли в соответствии с критериями S. Wallace [23], в 225 (78,7%) случаях подагра подтверждена при выявлении кристаллов моноурата натрия в синовиальной жидкости или содержимом подкожных тофусов при поляризационной микроскопии. Возраст больных на момент включения в исследование составил 51,7 ± 11,3 года, продолжительность заболевания 6,0 (3,6; 10,8) года. Клиническая характеристика больных включала оценку показателей, отражающих течение подагры (наличие хронического артрита, подкожных тофусов, частота приступов артрита в год), антропометрии (индекс массы тела — ИМТ по формуле Кеттле, объем талии — ОТ), диагностику сопутствующих заболеваний, МС. Сахарный диабет 2-го типа (СД 2), АГ, ожирение констатировали в соответствии с современными критериями диагностики Всемирной организации здравоохранения [24—26]. Клиническую диагностику МС осуществляли на основании рабочих критериев экспертов Национального института здоровья США [27]. Лабораторные исследования включали определение показателей углеводного обмена: уровень глюкозы в сыворотке натощак (в ммоль/л), иммунореактивный инсулин (ИРИ) натощак (в мкМЕ/ мл), липидного обмена: уровень общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов в сыворотке, в сыворотке уровень мочевой кислоты (МК), показатели функции почек (уровень эндогенного креатинина, креатинина в суточной моче) методами, принятыми в НИИР РАМН. ИР оценивали с помощью математической модели: индекса НОМА, косвенно отражающего чувствительность тканей к инсуКонтактная информация: Елисеев Максим Сергеевич — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. НИИР РАМН, тел.: 8-499-614-00-36 — 46 — Оценка выживаемости больных подагрой Длительность наблюдения, годы Рис. 1. Кривая выживаемости Каплана -подагрой. Мейера для 248 больных лину и вычисляемого по формуле: НОМА = уровень глюкозы натощак (в ммоль/л) • уровень ИРИ натощак (в мЕД/мл)/22,5 [28, 29]. Клиренс эндогенного креатинина или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) вычисляли по формуле: ЖФ = минутный диурез (в мл/мин) • креатинин мочи (в ммоль/л) • 1000/креати-нин сыворотки крови (в мкмоль/л). СКФ оценивали по уровню: больше (или меньше) 60 мл/мин. С ноября 2010 г. по май 2011 г. был проведен телефонный опрос включенных в исследование больных, целью которого был сбор информации о том, жив ли больной. Средняя длительность наблюдения в НИИР РАМН (на момент опроса) составила 6,7 (5,7; 7,6) года, продолжительность заболевания 12,4 (9,6; 16,6) года, возраст на момент опроса 56,8 ± 11,5 года. В случае смерти больного проводили анкетирование родственников с целью выяснения даты смерти и заболевания, ставшего причиной смерти; 38 (13,3%) больных были недоступны (на телефонные звонки не отвечали). Таким образом, после анкетирования больные были разделены на 2 группы: 1-ю составили больные, умершие к моменту проведения анкетирования (n = 31; 12,5%); остальные 217 (87,5%) больных сформировали 2-ю группу. Статистический анализ проводился с помощью пакета прикладных программ Statistica 8.0 ("StatSoft.Inc.", США) описательной статистики. Результаты представлены в виде средних значений и средних квадратических отклонений (m ± SD) для количественных признаков, имеющих нормальное распределение, в остальных случаях — медианы и интерквартильного интервала (me [Q1; Q3]). Для сравнения двух независимых групп использовали непараметрический критерий Манна—Уитни. Рассчитывали кривые выживаемости Каплана—Мейера. Результаты Летальные исходы за время наблюдения были зарегистрированы у 31 (12,5%) из 248 больных подагрой. Медиана возраста этих больных на момент смерти составила 62,1 [53, 2; 69, 9] года, что достоверно больше медианы возраста больных 2-й группы на момент анкетирования — 56,6 [50, 2; 63, 8] года (p = 0,022). Медиана длительности заболевания больных 1-й группы на момент смерти составила 12,8 [10, 2; 20, 3] года, что сопоставимо с медианой длительности заболевания больных 2-й группы на момент анкетирования — 12,4 [9, 6; 16, 6] года (p = 0,52). Медиана времени от момента наблюдения в НИИР РАМН больных 1-й группы (до момента смерти) составила 4,3 [1, 9; 5, 7] года, у больных 2-й группы (на момент анкетирования) — 6,7 [5, 6; 7, 5] года (p < 0,001). Суммарная длительность наблюдения 248 больных подагрой достигла 1497,7 человеко-лет. Таким образом, коэффициент общей смертности больных подагрой составил 20,7 на 1000 человеко-лет. Кумулятивная доля выживших через год наблюдения составила 98,5% и в дальнейшем сокращалась пропорцио Фатальные ССО Онкология ХПН, уремия Пневмония Несчастный случай Неизвестно Рис. 2. Причины смерти больных подагрой. ХПН — хроническая почечная недостаточность. нально длительности наблюдения: через 2 года — 96,5%, через 3 года — 94%, через 5 лет — 93%, через 7 лет — 85% (рис. 1). Фатальные ССО были зарегистрированы у 20 умерших больных из 31 (рис. 2). Непо средственной причиной смерти были острая либо хроническая сердечная недостаточность (ОСН, ХСН) — у 10, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) — у 5, острый инфаркт миокарда (ОИМ) — у 2, тромбоэмболия легочной артерии — у 2. Причиной, повлекшей ОСН, ХСН, был атеросклеротический (или постинфарктный) кардиосклероз. Онкологические заболевания зарегистрированы у 6 (19%) умерших больных: непосредственной причиной смерти у них была раковая интоксикация. В двух случаях причиной были злокачественные заболевания крови, в остальных (по одному больному) — было злокачественное новообразование предстательной железы, мочевого пузыря, желудка, легкого. Хроническое заболевание почек зарегистрировано у одного умершего. Непосредственной причиной смерти была ХПН вследствие подагрической нефропатии. У одного умершего непосредственной причиной смерти была инфекция (пневмония), у другого — травма, у 2 причина смерти неизвестна. В зависимости от возраста смерти больные подагрой (28 мужчин, 3 женщины) разделены на группы, соответствующие возрасту смерти: до 50 лет — 6 (19%) больных, 50—60 лет — 7 (23%), 60—70 лет — 12 (39%), старше 70 лет — 6 (19%) (табл. 1). Таким образом, основной причиной смерти больных подагрой независимо от возраста являлись фатальные ССО. Среди больных 1-й группы на момент включения в исследование у 20 (65%) были выявлены ФР развития ССО (СД2, ИБС, ОИМ, ОНМК, ХСН). Сочетание нескольких ФР отмечено у 18 больных. Среди умерших от ССО пациентов у 15 из 20 имелись ФР их развития. ФР имелись и у 2 больных из 6 с онкозаболеванием. У 3 больных 1-й группы, причиной летальности которых были ХПН, инфекция, также имелись ФР развития ССО. Из 20 больных 1-й группы, умерших от ССО, у 19 выявлялась ГУ (уровень МК > 360 мкмоль/л), при этом 2 принимали аллопуринол. Клинические характеристики больных обеих групп на момент включения в исследование представлены в табл. 2. В 1-й группе были большими возраст дебюта (р = 0,015), длительность течения подагры (р = 0,022), медиана возраста на момент включения (р = 0,00055). Показатели, отражающие течение подагры (частота приступов артрита, хроническое течение подагры), число больных, принимавших аллопуринол, в группах не Таблица 1 Возрастные группы умерших пациентов Возраст смерти Причина смерти моложе 50 лет 50—60 лет 60—70 лет старше 70 лет Всего больных 6 (19%) 7 (23%) 12 (39%) 6 (19%) ССО 3 5 8 4 Онкологическое заболевание 1 2 2 1 Болезни почек — — 1 — Инфекции — — — 1 Травма 1 — — — Нет данных 1 — 1 — — 47 — М. С. Елисеев и соавт. Таблица 2 Клиническая характеристика пациентов на момент включения в исследование Показатель 1-я группа (n = 31) 2-я группа (n = 217) р Возраст на момент включения, годы (Ме [Qt; Q3]) 59,2 [50, 0; 65, 6] 50,4 [43, 4; 57, 7] < 0,001 Возраст дебюта подагры, годы (M ± SD) 47,9 ± 9,3 42,8 ± 10,9 0,015 Длительность заболевания на момент включения в исследование, годы (Ме [Qt; Q3]) 9,9 [4, 6; 15, 0] 5,7 [3, 6; 9, 9] 0,022 Сопутствующие заболевания: СД2 9 (29) 40 (18) 0,23 ИР 8 (26) 85 (39) 0,06 АГ 28 (90) 180 (83) 0,43 ИБС 19 (61) 74 (34) < 0,001 ОИМ, ОНМК 12 (39) 25 (12) < 0,001 ХСН 6(19) 17 (8) 0,049 МС 22 (71) 132 (61) 0,32 Нефролитиаз 24 (77) 144(66) 0,30 ХПН 14 (45) 34 (16) < 0,001 ИМТ, кг/м2 (Ме [Q1; Q3]) 28,5 [26; 34] 30,2 [27; 33] 0,38 Течение заболевания: хроническое 14 (45) 81 (37) 0,43 интермиттирующее 17(55) 136 (63) 0,43 Частота артритов в год (Ме [Qt; Q3]) 3 [1; 6] 3 [1; 5] 0,72 Наличие тофусов 17(55) 78 (36) 0,049 Прием аллопуринола 5 (16) 38 (18) 1,0 МК, мкмоль/л (Ме [Q1; Q3]) 496 [418; 553] 506 [434; 578] 0,43 Общий ХС, мг/дл (Ме [Q1; Q3]) 224,0 [181, 5; 243, 2] 228,0 [194, 0; 269, 0] 0,35 ХС ЛПВП, мг/дл (Ме [Q1; Q3]) 34,0 [28, 4; 56, 0] 36,0 [30, 0; 49, 2] 0,67 ХС ЛПНП, мг/дл (Ме [Q1; Q3]) 135,4 [103, 4; 181, 5] 148,8 [115, 0; 180, 0] 0,56 Триглицериды, мг/дл (Ме [Q1; Q3]) 207,2 [134, 0; 261, 5] 183,0 [130, 0; 262, 2] 0,70 Глюкоза, ммоль/л (Ме [Q1; Q3]) 5,8 [4, 8; 7, 4] 5,3 [4, 8; 5, 8] 0,046 ИРИ, мкМЕ/мл (Ме [Q1; Q3]) 8,9 [5, 7; 16, 8] 13,4 [9, 7; 21, 1] 0,023 НОМА (Ме [Q1; Q3]) 2,24 [1, 63; 3, 60] 3,25 [2, 21; 5, 04] 0,08 Креатинин крови, мкмоль/л (Ме [Qt; Q3]) 104 [89; 145] 92,7[82; 106] 0,0038 СКФ, мл/мин (Ме [Q1; Q3]) 74 [52; 121] 105 [81; 131] 0,0010 Высокочувствительный C-РБ, мг/л (Ме [Qt; Q3]) 20,8 [13, 6; 33, 5] 12,6 [6, 2; 19, 0] 0,0010 Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (в %), если не указано другое. ЛПНП — липопротеиды низкой плотности. различались, в то же время число случаев тофусного течения заболевания в 1-й группе было достоверно больше (р = 0,049). Частота выявления у больных СД2, ИР, АГ, МС и нефролити-аза в группах была сопоставимой на момент включения в исследование. В то же время у больных 1-й группы достоверно чаще определялись ИБС (р = 0,0050), ОИМ, ОНМК (р = 0,00040), ХСН (р = 0,049), ХПН (р < 0,001). У больных 1-й группы в момент включения в исследование отмечены более высокие средние уровни в сыворотке глюкозы (р = 0,046), ИРИ (р = 0,023), креатинина (р = 0,0038), высокочувствительного С-реактивного белка ^^Б) (р = 0,0010), а СКФ у них была достоверно ниже (р = 0,0010). Уровни МК, общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и триглицеридов в группах были сопоставимы. Обсуждение Многие хронические воспалительные ревматические заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит, гигантоклеточный артериит) связаны с риском преждевременной смерти [30— 34]. Безусловно, этот список не полный и предполагается, что свое место в нем может занять подагра. По данным недавно завершившегося популяционного исследования, относительный риск (ОР) смерти от любой причины (после поправки на возраст, пол, наличие отдельных компонентов МС и протеину-рии) у больных подагрой составил 1,46 (95% доверительный интервал — ДИ от 1,12 до 1,91) по сравнению с таковым у пациентов с нормоурикемией [35]. Тем не менее несколько более ранних работ столь явного увеличения риска смерти этих больных не демонстрировали [36, 37]. Не был существенным вклад подагры в риск развития фатального инфаркта миокарда у пожилых мужчин (в отличие от женщин) по данным еще одного крупного популяционного исследования (British Columbia Linked Health Database) [38]. В нашем исследовании общая смертность больных подагрой была существенно выше, чем по данным популяционного исследования C. F. Kuo и соавт. [35], но, как и в цитируемой работе, наиболее частой причиной смерти больных подагрой независимо от возраста были фатальные ССО и опухолевые заболевания. Следует отметить, что ССО являлись причиной смерти больных подагрой независимо от возраста смерти, а ранее нами показано, что частота выявления отдельных ФР развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и МС при подагре высокая даже у самых молодых больных [39]. Действительно, ОР смерти, связанной с ССЗ у больных подагрой, по данным C. F. Kuo и соавт., составил 1,97 (95% ДИ от 1,08 до 3,59) [35]. Чуть ранее независимая ассоциация между подагрой и смертностью от ССЗ у мужчин была продемонстрирована в работе E. Krishnan [10]. Можно было бы предположить, что причиной увеличения риска смерти у больных подагрой является исключительно ГУ — этиологическая и патогенетическая основа подагры. Однако у больных без подагры ГУ практически не влияла ни на риск смерти (ОР 1,07 при 95% ДИ от 0,94 до 1,22), ни на риск смерти, связанной с фатальными ССО (Ор 1,08 при 95% ДИ от 0,78 до 1,51) [35]. Еще в одном исследовании высокий риск смерти больных подагрой, связанный с фатальными ССО, авторы пытались объяснить исключительно традиционными ФР: АГ, курением и нарушениями липидного обмена [40]. Сходные результаты получены и в самых первых работах, направленных на изучение влияния ГУ и подагры на риск смерти: исходные данные, полученные в начале Фрамин-гемского исследования и исследования M. A. Ogryzlo и соавт., свидетельствовали, что повышенный риск развития ССЗ при ГУ исчезал в случае исключения из анализа больных подагрой [41]. Аналогичные результаты были получены и E. Krishnan и соавт. [10]. — 48 — Оценка выживаемости больных подагрой Как и в указанных работах, проведенный нами сравнительный анализ не выявил статистически значимых различий между умершими и выжившими больными по исходному уровню в сыворотке МК. Возможно, ГУ в полной мере может влиять на риск развития ССО только в случае сочетания с другими факторами, т. е. при исходно высоком риске развития ССЗ [42], что и наблюдается у большинства больных подагрой [43]. В нашем случае в группе умерших в процессе 6-летнего наблюдения больных подагрой чаще были в анамнезе инфаркты и инсульты, выявлялись ИБС, ХСН, снижение СКФ, а частота выявления МС и его компонентов, ИР в исследуемых группах хотя и не различалась, была очень высокой в обеих группах. В то же время известно, что МС и ИР коррелируют с уровнем МК [38, 44], но при этом, по данным C. B. Hemаndez-Cuevas и со-авт., первый приступ артрита при подагре развивается в большинстве случаев раньше формирования МС [45]. Кроме того, ГУ не является доказанным независимым ФР развития ССЗ у больных с МС [46]. В нашем исследовании у умерших больных чаще выявлялись подкожные тофусы, а исходный уровень С-РБ в сыворотке был выше. И если наличие тофусов может отражать тяжесть течения подагры, то высокий уровень С-РБ, помимо этого, может ассоциироваться с риском развития атеросклероза и ССО, в том числе у больных подагрой [47, 48]. Приведенные в статье данные демонстрируют высокую смертность у больных подагрой, обусловленную прежде всего ССО, и подтверждают необходимость проведения серьезных проспективных исследований с целью выявления причин, лежащих в основе этой печальной статистики.

About the authors

M S Eliseev

Research Institute of Rheumatology

I S Denisov

Research Institute of Rheumatology

Email: igoruk-81@mail.ru

V G Barskova

Research Institute of Rheumatology

References

Supplementary files