CURRENT RECOMMENDATIONS ON DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION

Full Text

ECS — Европейское общество кардиологов ERS — Европейское респираторное общество АК — антагонисты кальция ДЭхоКГ — допплероэхокардиография КТ — комбинированная терапия ЛА — легочная артерия ЛАГ — легочная артериальная гипертония ЛГ — легочная гипертония ЛЖ — левый желудочек ЛСС — легочное сосудистое сопротивление ПОС — правые отделы сердца СВ — сердечный выброс СТКР — скорость транскупидальной регургитации ФК — функциональный класс ХСН — хроническая сердечная недостаточность ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая ЛГ ЦНТ — целенаправленная терапия В последнее время у представителей ряда медицинских специальностей (пульмонологи, кардиологи, ревматологи) отмечается значительный рост интереса к проблеме легочной гипертонии (ЛГ), что может быть отчасти объяснено появлением новых препаратов, специально созданных для терапии легочной артериальной гипертонии (ЛАГ). Относительно недавно в свет вышло новое методическое руководство по ЛГ, разработанное Европейским обществом кардиологов (ECS) и Европейским респираторным обществом (ERS) [1, 2]. Это руководство является шагом вперед в области изучения ЛГ и создано в первую очередь для оказания помощи врачам в выборе оптимальной тактики ведения больных с ЛГ. В настоящем обзоре рассматриваются новые положения, касающиеся определения классификаций, диагностики и лечения ЛГ в соответствии с руководством ECS/ERS. ЛГ—гемодинамическое и патофизиологическое состояние Термины "легочная гипертония" и "легочная артериальная гипертония" очень близки по смыслу, что довольно часто приводит к некоторой путанице как в клинической практике, так и в медицинской литературе [3]. Поэтому следует обсудить критерии диагностики и определения ЛГ, различия между прямыми гемодинамическими измерениями и оценкой гемодинамики по данным эхокардиографии, а также обсудить возможности дополнительных диагностических методов, необходимых для подтверждения окончательного диагноза. ЛГ не может рассматриваться как специфическое "заболевание". ЛГ определяется как повышение среднего давления в легочной артерии (ЛА) (P a) > 25 мм рт. ст. в покое, по данным катетеризации правых отделов сердца (ПОС) [1, 2, 4, 5]. Согласно результатам недавно проведенного метаанализа, в норме Ppa составляет 14 ± 3 мм рт. ст., а верхняя граница нормальных значений не превышает 20 мм рт. ст. [6, 7]. Таким образом, остается неясным значение повышения Ppa в пределах 21—24 мм рт. ст. Необходима оценка прогноза пациентов с такими уровнями Ppa в будущих эпидемиологических исследованиях. Определение наличия ЛГ на основании величины P a > 30 мм рт. ст. при физической нагрузке в настоящее время не считается актуальным, так как, согласно опубликованным данным, подобные уровни могут наблюдаться у здоровых индивидуумов, а у больных они могут зависеть от возраста и уровня физической нагрузки [6, 8]. Таким образом, в настоящее время не существует основания для определения наличия ЛГ на основе параметров легочной гемодинамики во время физической нагрузки. Кроме того, очень важным гемодинамическим параметром, использующимся для определения наличия ЛГ, является давление заклинивания легочных капилляров (P ). Таким образом, на основе различных сочетаний значений P , легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и сердечного выброса (СВ), можно описать несколько гемодинамически различных типов ЛГ (табл. 1) [3]. Разница между прекапиллярной ЛГ (нормальное Ppcw) и посткапиллярной ЛГ (повышенное Ppcw) [9] очень важно, потоКонтактная информация Авдеев Сергей Николаевич — д-р мед. наук, проф., рук. клинического отдела НИИ пульмонологии ФМБА России, тел.: 8-495-465-52-64, e-mail: serg_avdeev@list.ru му что стратегии лечения двух этих состояний имеют огромные различия, и терапия, эффективная при первом из них, может приводить к неблагоприятным эффектам при втором и наоборот. Допплеровская эхокардиография (ДЭхоКГ) позволяет предсказать вероятность наличия ЛГ Необходимо подчеркнуть, что ДЭхоКГ не позволяет измерить давление в ЛА, а позволяет дать приблизительную оценку ЛГ на основе уравнения Бернулли и скорости транс-трикуспидальной регургитации (СТКР), что основано на множественных теоретических допущениях [10]. Несмотря на то что существует статистически достоверная корреляция между эхокардиографически оцененными и измеренными с помощью катетеризации величинами P довольно широкий размах доверительных интервалов не позволяет с высокой уверенностью делать заключение об истинных параметрах давления в ЛА у конкретного пациента только по данным ЭхоКГ [11]. Таким образом, оценка ЛГ с помощью ДЭхоКГ предполагает определенный риск получения как ложноотрицательного, так и ложноположительного диагноза ЛГ [12—14]. Для получения достоверного параметра давления в ЛА необходимо проведение катетеризации ПОС. Катетеризация также позволяет получить информацию о величине Ppcw, что позволяет точно идентифицировать гемодинамический тип ЛГ. В вышеупомянутом руководстве по ЛГ [1, 2] предложены критерии наличия ЛГ, основанные на оценке СТКР, соответствующие приблизительные величины систолического Ppa в покое и дополнительные параметры ЭхоКГ, которые позволяют повысить уверенность в наличии ЛГ (табл. 2). Эти критерии основаны на результатах проведенных исследований [13, 14] и мнении экспертов, и поэтому требуется их проспективная валидация. Другие ЭхоКГ-параметры, которые позволяют повысить уверенность в наличии ЛГ, независимо от величины СТКР, включают повышение скорости регургитации через клапан ЛА и короткое время ускорения выброса из правого желудочка в ЛА. Увеличение размеров правых камер сердца, анормальная форма и функция межжелудочковой перегородки, толщина стенки правого желудочка и дилатация ствола ЛА также предполагают наличие ЛГ, но обычно появляются на поздних стадиях ее развития. ЛГ может быть выявлена, как минимум, при 37 синдромах, входящих в 6 клинических групп. Число клинических состояний, ассоциированных с развитием ЛГ, значительно превосходит число гемодинамических типов ЛГ (см. табл. 1). В переработанной клинической классификации ЛГ (табл. 3) [15] представлено 37 клинических синдромов, которые собраны в 5 группах, в соответствии с морфологическими, патофизиологическими и терапевтическими характеристиками ЛГ: ЛАГ (подгруппа 1); легочная веноокклюзионная болезнь (группа 1'); ЛГ, обусловленная поражениями левых отделов сердца (группа 2); ЛГ, ассоциированная с заболеваниями легких и/или гипоксеми-ей (группа 3); хроническая тромбоэмболическая ЛГ — ХТЭЛГ (группа 4) и ЛГ с неясными и/или многофакторными механизмами (группа 5). Несмотря на сходное повышение P a и ЛСС в различных клинических группах ЛГ, механизмы развития ЛГ, диагностические подходы и терапевтические алгоритмы могут быть совершенно разными. Пока отсутствуют сравнительные данные эпидемиологических исследований о распространенности различных типов — 58 — Легочная артериальная гипертония Таблица 1 Гемодинамические определения ЛГ Клинические Определение Характеристики группы* ЛГ Прекапиллярная ЛГ Посткапиллярная ЛГ Пассивная Реактивная (непропорциональная) P > 25 мм рт. ст. pa г P > 25 мм рт. ст. pa P < 15 мм рт. ст. dcw г В в норме или снижен** P > 25 мм рт. ст. pa P > 15 мм рт. ст. dcw г В в норме или снижен** TPG < 12 мм рт. ст. TPG > 12 мм рт. ст. Все 1. ЛАГ 3. ЛГ вследствие легочных заболеваний 4. ХТЭЛГ 5. ЛГ с неясными и/ или многофакторными механизмами 2. ЛГ вследствие поражений левых отделов сердца Примечание. Все значения в условиях покоя. P — среднее давле-ниев легочной артерии; Ppcw — давление заклинивания легочных капилляров; СВ — сердечный выброс; TPG — транспульмональный градиент давления (P P ); * — в соответствии с табл. 3; ** — высокий СВ '•pa pcw7’ ’ может присутствовать при таких гиперкинетических состояниях, как системно-легочный шунт (только в легочной циркуляции), анемии, ги-пертиреоидизм и др. ЛГ. По данным анализа, основанного на работе эхокардиографической лаборатории [16], распространенность ЛГ (которую определяли как систолическое P > 40 мм рт. ст.) среди 4579 пациентов составила 10,5%. Из 483 случаев ЛГ 78,7% составили поражение левого желудочка — ЛЖ (группа 2), 9,7% — заболевания легких и гипоксемия (группа 3), 4,2% — ЛАГ (группа 1), 0,6% — ХТЭЛГ (группа 4) и в 6,8% случаев не удалось установить групповую принадлежность больных. ЛАГ — клиническая группа редких заболеваний, характеризующихся наличием прекапиллярной ЛГ (см. табл. 1), при условии отсутствия других причин для развития прекапиллярной ЛГ, таких как ЛГ вследствие респираторных причин (группа 3), ХТЭЛГ (группа 4) или другие редкие заболевания (группа 5). ЛАГ включает в себя различные заболевания, которые имеют сходную клиническую картину и идентичные морфологические изменения в дистальных легочных артериях (см. табл. 3). В недавно опубликованных национальных регистрах были представлены данные о современной эпидемиологии ЛАГ [17, 18]. Согласно данным исследований, минимальная распространенность ЛАГ и идиопатической ЛАГ составляет 15 и 5,9 случая на 1 млн взрослого населения соответственно. Минимальная заболеваемость ЛАГ составляет 15 и 2,4 случая на 1 млн взрослого населения в год. По совокупным европейским данным (основаны на регистре Шотландии и других стран), распространенность ЛАГ колеблется в диапазоне от 15 до 50 человек на 1 млн общей популяции [18]. В регистре ЛАГ Франции 39,2% больных имели идиопатическую ЛАГ, 3,9% — семейную форму Таблица 2 Произвольные критерии для оценки вероятности наличия ЛГ, основанные на оценке СТКР, приблизительные величины систолического Ppa в покое (при условии, что давление в правом предсердии составляет около 5 мм рт. ст) и потребность в дополнительных ЭхоКГ -параметрах ЛГ ЛГ Пиковая СТКР, м/с Систолическое легочное артериальное давление, мм рт. ст. Дополнительные ЭхоКГ-па-раметры ЛГ Маловероятна < 2,8 < 35 Нет Возможна < 2,8 < 35 Да 2,9—3,4 36—50 Нет/да Вероятна > 3,4 > 50 Нет/да Таблица 3 Клиническая классификация ЛГ (Dana Point, 2008) 1. ЛАГ 1.1. Идиопатическая 1.2. Семейная 1.2.1. BMPR2 1.2.2. ALK1 эндоглин (*ALK1 — активинподобная киназа 1) (с/без наследственной геморрагической телеангиоэктазии) 1.2.3. Неизвестная 1.3. Индуцированная лекарственными препаратами или токсинами 1.4. Ассоциированная с 1.4.1. системными заболеваниями соединительной ткани 1.4.2. ВИЧ-инфекцией 1.4.3. портальной гипертонией 1.4.4. врожденными заболеваниями сердца 1.4.5. шистозоматозом 1.4.6. хронической гемолитической анемией 1.5. Персистирующая ЛГ новорожденных 1 '. Легочная веноокклюзионная болезнь с/без капиллярного гемангиоматоза 2. ЛГ, обусловленная поражениями левых отделов сердца 2.1. Систолическая дисфункция ЛЖ 2.2. Диастолическая дисфункция ЛЖ 2.3. Клапанная болезнь ЛЖ 3. ЛГ, ассоциированная с заболеваниями легких и/или гипок-семией 3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких 3.2. Интерстициальные заболевания легких 3.3. Другие легочные заболевания со смешанными рестриктивными и обструктивными нарушениями 3.4. Нарушения дыхания во время сна 3.5. Заболевания с альвеолярной гиповентиляцией 3.6. Длительное пребывание в высокогорье 3.7. Аномалии развития легких 4. Хроническая тромбоэмболическая ЛГ 5. ЛГ с неясными и/или многофакторными механизмами 5.1. Болезни крови: миелопролиферативные заболевания, спле-нэктомия 5.2. Системные заболевания: саркоидоз, гистиоцитоз X, лим-фангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз, васкулиты 5.3. Метаболические заболевания: болезни накопления гликогена, болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы 54. Другие факторы: обструкция опухолью, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность и диализ ЛАГ. В подгруппе больных с ассоциированными формами ЛАГ 15,3% пациентов страдали системными заболеваниями соединительной ткани (в основном системной склеродермией), 11,3% больных — врожденными пороками сердца, 10,4% — портальной гипертонией, 9,5% — ЛАГ, связанной с приемом анорекси-генных препаратов и 6,2% — с ВИЧ-инфекцией [17]. Для установления заключительного клинического диагноза ЛГ необходимо использование адекватного диагностического алгоритма. Смешение понятий "легочная гипертония" (относительно частое патофизиологическое состояние) и "легочная артериальная гипертония" (редкое клиническое состояние) может приводить к значимым диагностическим и, следовательно, лечебным ошибкам при ведении отдельного пациента. Заключительный клинический диагноз для больного с ЛГ включает выявление основной клинической группы, идентификацию специфического клинического подтипа и оценку гемодинамического типа ЛГ. Сложности могут быть связаны с возможным присутствием различных гемодинамических форм ЛГ в одном клиническом подтипе (например, преили посткапиллярная ЛГ у больных с системной склеродермией) или с сочетанием различных клинических состояний, потенциально приводящих к ЛГ у конкретного пациента (например, заболевания легких, поражение ЛЖ и ВИЧ-инфекция) [10]. Диагностический алгоритм, предложенный ESC/ ERS, призван облегчить путь к адекватному диагнозу ЛГ и оптимизировать использование диагностических процедур [1, 2]. В клинической практике ЛГ обычно выявляют с помощью ДЭхоКГ, которая выполняется или для данной цели, или по другим показаниям (например, оценка сократительной способности ЛЖ у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями). У большинства больных возможна идентификация одной из двух наиболее часто встречающихся клинических групп (респираторные заболевания 59 С. Н. Авдеев Т аблица 4 Клиническая вероятность диагноза ЛАГ и предполагаемый алгоритм исследования согласно вероятности наличия ЛГ по данным ДЭхоКГ, клинических симптомов и факторов риска ассоциированных состояний — АС Вероятность наличия ЛГ, по данным ДЭхоКГ Симптомы Факторы риска/АС Вероятность диагноза ЛАГ Дальнейшие исследования Маловероятно Нет Да/нет Низкая Нет Да Да Низкая Мониторинг с помощью ДЭхоКГ Да Нет Низкая Другие причины Возможно Нет Нет Промежуточная Мониторинг с помощью ДЭхоКГ Да Да Промежуточная Катетеризация ПОС Да Нет Промежуточная Мониторинг с помощью ДЭхоКГ Вероятно Да Да/нет Высокая Катетеризация ПОС Нет Да/нет Высокая Катетеризация ПОС или поражения ЛЖ) либо с помощью ДЭхоКГ, либо с помощью дополнительных исследований (рентгенография грудной клетки, функциональные легочные пробы, ночная пульсоксиметрия и компьютерная томография легких). В данных случаях подтверждение наличия ЛГ с помощью катетеризации ПОС требуется только в особых ситуациях, таких как предстоящие оперативные вмешательства на сердце, легких или трансплантация сердца или легких; задачей инвазивного исследования является стратификация хирургического риска. Если не выявлены заболевания сердца или легких, или если ЛГ "диспропорциональна" их тяжести, то проводится поиск менее частых причин ЛГ. Больным проводится венти-ляционно-перфузионное (Va/Q) сканирование, и, если V/Q-сканы демонстрируют множественные сегментарные дефекты перфузии, то обсуждается возможный диагноз ХТЭЛГ (группа 4). Для окончательного диагноза данного состояния (и оценки возможности проведения больному эндартерэктомии) необходимо выполнение компьютерно-томографической ангиопульмонографии, катетеризации ПОС и селективной ангиопульмографии. При исключении заболеваний сердца, легких и ХТЭЛГ обсуждается возможный диагноз ЛАГ. В данном случае клинически значимым является гемо-динамическое подтверждение прекапиллярной ЛГ, так как от этого зависит назначение пациенту соответствующей терапии. Однако проведение инвазивных процедур требует более детальной оценки состояния больного. Концепция "клинической вероятности диагноза ЛАГ" была предложена в руководстве ESC/ERS для облегчения принятия решения об индивидуальном ведении пациентов (табл. 4). Вероятность ЛАГ определяется как низкая, промежуточная и высокая в соответствии с полученными данными о наличии ЛГ по результатам ДЭхоКГ (см. табл. 2), с наличием клинических симптомов, факторов риска и ассоциированных состояний (см. табл. 3), и предлагается выполнение дальнейшего диагностического алгоритма исследований. Данный алгоритм включает в себя катетеризацию ПОС, мониторинг с помощью ДЭхоКГ, предложение для поиска альтернативного диагноза. Подобный вероятностный подход сходен с диагностическим алгоритмом, использующимся при тромбоэмболии легочной артерии [19], и направлен на усиление показаний к катетеризации ПОС только в тех случаях, когда присутствует вероятность наличия тяжелого и редкого состояния, каким является ЛАГ. Концепция "клинической вероятности диагноза ЛАГ" основана на мнении экспертов и требует проспективной вали-дизации. Катетеризация ПОС также очень важна при ассоциированных состояниях, таких как системная склеродермия, ВИЧ-инфекция, врожденные заболевания сердца, портальная гипертония, хроническая гемолитическая анемия, при которых могут быть выявлены различные гемодинамические типы ЛГ (т.е. пре-, посткапиллярный и гиперкинетический). Оптимальная терапия больных ЛГ. Общие мероприятия для больных ЛГ включают ограничение физической активности, вакцинацию против гриппа и кислородоте-рапию (для больных с гипоксемией). Несмотря на отсутствие строгой доказательной базы, больным с ЛГ также обычно назначают профилактическую терапию антикоагулянтами непрямого действия (варфарин), диуретиками (при явлениях венозного застоя) и дигоксин (при развитии тяжелой дисфункции правого желудочка или мерцательной тахиаритмии) [20]. Женщинам детородного возраста даются строгое предостережение о недопустимости беременности и рекомендации по контрацепции, так как материнская летальность при ЛАГ превышает 50%. Больным, которые положительно "отвечают" на вазодилата-торы острой пробы (т. е. "отвечающие"), могут быть в дальнейшем назначены препараты из группы антагонистов кальция — АК (дигидропиридины), однако у 50% из них эффективность этих препаратов невысока. К сожалению, общее число "отвечающих" среди всех больных ЛАГ составляет лишь около 10%, т. е. только такая доля больных ЛАГ может получать АК [21]. Эмпирическая терапия АК, нередко встречающаяся в клинической практике, не должна проводиться у больных ЛАГ без предварительной пробы на вазореактивность. Современная терапия, специально созданная для лечения ЛАГ, включает простаноиды, антагонисты рецепторов эндотелина и ингибиторы фосфодиэстеразы-5. Проста-ноиды могут быть назначены внутривенно (эпопростенол, трепостинил и илопрост), подкожно (трепостинил), ингаляционно (илопрост) и внутрь (берапрост). Антагонисты рецепторов эндотелина могут быть неспецифическими блокаторами рецепторов типов A и B (бозентан), или селективными блокаторами рецептора типа A (амбрисентан). Ингибиторы фосфодиэ-стеразы-5 (силденафил и тадалафил) повышают доступность оксида азота путем ингибирования разрушения вторичного месенджера — циклического гуанозин-монофосфата [22]. К сожалению, в России сегодня зарегистрированы только два препарата для лечения ЛАГ — бозентан и ингаляционный илопрост, кроме того, в обычной клинической практике нередко используют силденафил (так называемые "off label" indication). Выбор препаратов для лечения ЛГ у больных 2-й и 3-й групп невелик, и, кроме Важнейшие задачи терапии ЛАГ : отсутствие функциональных изменений и повышение выживаемости t I t І і t Регулярный мониторинг позволяет провести эскалацию терапии Раннее вмешательство Позднее вмешательство Прогрессирование заболевание, ремоделирование и правожелудочковая недостаточность при отсутствии терапии Время Рис. 1. Идеальный подход к лечению ЛАГ, который включает регулярный мониторинг и раннее вмешательство [Sitbon & Galiè; Eur Respir, Rev. 2010]. — 60 — Легочная артериальная гипертония Таблица 5 Цели лечения ЛАГ, рекомендованные в руководстве ESC/ERS Улучшение прогноза Факторы прогноза Ухудшение прогноза Нет Клинические признаки недостаточности ПЖ Да Медленная Скорость прогрессирования симптомов Быстрая Нет Обмороки Есть I и II Функциональный класс ХСН IV Длиннее (> 500 м)* Дистанция в 6-МТХ Короче (< 300 м) V' . > 15 мл/мин/кг 02,peak Пиковое потребление кислорода V' . < 12 мл/мин/кг 02,peak Нормальные Уровни BNP/NT-proB-NP плазмы Высокие, прирост Нет выпота в перикарде, TAPSE** > 2,0 см Данные ЭхоКГ** Выпот в перикарде, TAPSE** < 1,5 см RAP < 8 мм рт. ст. или CI > 2,5 л/мин/м2 Параметры гемодинамики RAP > 15 мм рт. ст. или CI < 2,0 л/мин/м2 Примечание. ПЖ — правый желудочек; 6-МПХ — 6-минутная проба с ходьбой; V'0 peak — пиковое потребление кислорода; BNP — мозговой натрийурети-ческий гіептид; TAPSE — систолическая экскурсия плоскости трикуспидального кольца; RAP — давление в правом предсердии; CI — сердечный индекс; * — зависит от возраста; ** — TAPSE и выпот в перикарде были выбраны, так как они могут быть оценены у большинства больных [4]. кислорода для больных с гипоксемией, ни один из препаратов не имеет никакой доказательной базы. У больных с выраженными клиническими проявлениями, но рефрактерных к адекватно подобранной медикаментозной терапии, может обсуждаться вопрос о проведении хирургических вмешательств: баллонной предсердной септостомии и трансплантации легких. Среди аргументов в пользу перкутанного создания шунта справа налево можно привести тот факт, что выживаемость больных с синдромом Эйзенменгера гораздо выше, чем пациентов со всеми другими субтипами ЛАГ ; это можно объяснить возможной разгрузкой правого желудочка и усилением системного кровотока, даже несмотря на то что при этом снижается оксигенация артериальной крови. Общая летальность больных при проведении баллонной предсердной септостомии составляет 5—15% [23]. Эффективность трансплантации легких и комплекса сердце—легкие при ЛАГ изучалась только в проспективных неконтролируемых исследованиях, так как проведение рандомизированных контролируемых исследований в подобной ситуации представляется неэтичным. 3и 5-летняя выживаемость больных ЛАГ после трансплантации легких составляет 55 и 45% соответственно [20]. По сравнению с другими больными — кандидатами на трансплантацию легких, пациенты с ЛАГ имеют наихудшие результаты по выживаемости [24]. Когда повышать объем лечения для больных ЛГ? Традиционно, решение об эскалации (усилении объема) терапии для больных ЛАГ основывалось на факте ухудшения их клинического состояния: снижении толерантности к нагрузкам, ухудшении гемодинамических параметров и повышении функционального класса ЛГ больного [22, 23, 25, 26]. Кроме того, в некоторых случаях эскалация терапии проводилась и при отсутствии улучшения клинико-функциональных параметров пациента, но не было твердых рекомендаций, которые бы указывали на то, какие параметры являются наиболее важными и к каким значениям этих параметров необходимо стремиться. Относительно недавно усилия экспертов были сфокусированы на разработке подхода к лечению ЛАГ, согласно которому его эскалация должна проводиться до появления ухудшения клинических и функциональных показателей больного, так как их "ожидание" неоправ-дано при таком быстро прогрессирующем состоянии, как ЛАГ. Данный подход, ориентированный на достижение цели, и был предложен в недавно опубликованном руководстве ESC/ERS [1, 2]. Комбинированная терапия (КТ), т. е. использование двух и более препаратов разных классов и более, является одним из путей эскалации терапии и успешно используется для лечения таких заболеваний, как системная артериальная гипертония, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), хроническая обструктивная болезнь легких и др. [27, 28]. КТ для лечения больных ЛАГ привлекательна в том плане, что три известные сигнальные системы, вовлеченные в патогенез ЛАГ ("путь" простациклина, "путь" эндоте-лина и "путь" оксида азота), являются потенциальными мишенями для существующих лекарственных препаратов для терапии ЛАГ. Рандомизированные клинические исследования, выполненные в последнее десятилетие, показали, что монотерапия этими специфическими средствами приводит к повышению выживаемости больных [29—32], переносимости физических нагрузок, улучшению гемодинамики [29, 33—39] и удлинению времени до появления клинического ухудшения [33, 34, 36, 40]. Накопленный клинический опыт также подтверждает эффективность новых препаратов для лечения больных ЛАГ. Несмотря на то что ранние небольшие исследования по изучению КТ не показали убедительного преимущества КТ [41, 42], последующие работы, в том числе и более масштабные, позволяют сегодня уверенно говорить о высокой эффективности КТ у пациентов с ЛАГ [36, 43]. Определение неадекватного ответа на лечение ЛАГ. В конечном счете, задачей терапии при ЛАГ является повышение выживаемости больных и улучшение клинической и функциональной картины. Целенаправленная терапия (ЦНТ) — лечебная стратегия, которая использует прогностические индикаторы как цели терапии, что позволяет облегчить ранние вмешательства и эскалацию терапии еще до того момента, когда состояние больного ухудшится (рис. 1). Ключевым различием между ЦНТ и ранее существовавшими подходами является то, что пациенту со стабильным состоянием или даже с легким улучшением может быть проведена эскалация лечения, если не достигнуты цели терапии. Например, больной, у которого увеличивалась дистанция в пробе с 6-минутной ходьбой, но не достигнут нужный целевой порог, может получить дополнительную терапию. При данном Диагноз ЛАГ Отрицательный вазореактивный тест Исходное обследование и переоценка через 3-6 мес для достижения целей: (6-МПХ>380 м, пиковое V02>10,4 мл/мин/кг, пиковое систолическое АД>120 мм рт. ст.) Цели терапии не достигнуты Задачи терапии достигнуты Начать терапию бозентаном Продолжить терапию Добавить силденафил Продолжить терапию Добавить ингаляционный илопрост => Продолжить терапию Перевод с ингаляционного на в/в илопрост Продолжить терапию Трансплантация легких Рис. 2. Алгоритм ЦНТ для пациентов с ЛАГ [44]. 6-МПХ — проба с 6-минутной ходьбой, V02 — потребление кислорода. — 61 — С. Н. Авдеев подходе используются несколько различных целевых параметров, стабилизация пациента с III функциональным классом (ФК) ХСН по NYHA/ВОЗ не является приемлемым исходом, даже если было отмечено улучшение по другим параметрам. В 2006 г. M. Hoeper и соавт. [44] предложили алгоритм ЦНТ для пациентов с ЛАГ (рис. 2). Согласно этому алгоритму, в качестве стартовой терапии больным ЛАГ выбрана монотерапия бо-зентаном и определены 3 цели лечения. Если начальная терапия позволяла добиться достижения этих целей, что оценивалось при последующих визитах, то монотерапия бозентаном продолжалась, если нет, то добавлялась дополнительная терапия. Через 3 года от начала наблюдения за больными удалось повысить выживаемость этих больных по сравнению с выживаемостью "исторического контроля" (80% против 63%). В другом исследовании было продемонстрировано сходное улучшение прогноза пациентов с ЛАГ, когда вопрос о добавлении простаноидов к лечению бозентаном решался на основании достижения исходно выбранных целей [45]. Несмотря на то что алгоритм ЦНТ является в целом успешной стратегией при ведении пациентов с ЛАГ, необходима дальнейшая работа по совершенствованию наших знаний о факторах риска неблагоприятного прогноза ЛАГ и определению наиболее важных задач лечения ЛАГ. В основе выбора целей терапии при таком угрожающем жизни заболевании, как ЛАГ, лежит идентификация параметров, которые хорошо коррелируют с факторами риска прогрессирования тяжести болезни и летальности. Текущие цели, используемые в клинических исследованиях и приводящиеся в современных руководствах, чаще всего основаны на значениях исходных параметров (до начала лечения). M. Hoeper и соавт. [44] предложили использовать в качестве целей лечения больных ЛАГ три параметра: дистанция в пробе с 6-минутной ходьбой (> 380 м), V'O peak (> 10,4 мл/мин/кг) и пиковое систолическое (системное) арт2ериальное давление во время нагрузки (> 120 мм рт. ст.) (см. рис. 2). Они добавляли пациентам лечение простаноидами, если у них сохранялся III/IV ФК ХСН и если дистанция в пробе с 6-минутной ходьбой снижалась на 10% или сердечный индекс был < 2,2 л/мин/м2 [45]. С учетом обнадеживающих результатов, полученных в этих двух исследованиях, в современном руководстве ESC/ERS поддержан данный подход и рекомендовано оценивать на регулярных визитах больных ЛАГ набор прогностических параметров (табл. 5) [1, 2]. Несмотря на то что рекомендации 4-го Всемирного симпозиума по легочной гипертонии были менее детальными, в них также уделено большое внимание вопросам улучшения прогноза больных ЛАГ и подчеркнута важность "удержания" пациента не выше II ФК ХСН [22]. Заключение ЛГ — относительно нередкое патофизиологическое и гемо-динамическое состояние, которое может быть выявлено во многих клинических ситуациях, включающих заболевания легких и сердца. И, если наличие ЛГ может быть выявлено с помощью ДЭхоКГ, то адекватный клинический диагноз требует проведения серии диагностических исследований, которые составляют диагностический алгоритм [1, 2]. ЛГ—специфическая клиническая группа тяжелых и редких заболеваний со сходными морфологическими, гемодинамическими и терапевтическими характеристиками. В этих случаях требуется подтверждение диагноза с помощью катетеризации ПОС, и сегодня существуют специальные лекарственные препараты, созданные для лечения ЛАГ ("ЛАГ-направленная терапия"). Недостаток знаний и несоблюдение должного диагностического алгоритма могут привести к смешению больных с ЛГ — частым гемодинамическим состоянием, с ЛАГ — редким клиническим заболеванием. ЛАГ является прогрессирующим заболеванием, которое требует постоянного мониторинга и эскалации лекарственной терапии, если поставленные цели лечения не достигнуты с по-мошью одного препарата. В настоящее время появляется все больше данных о том, что лучшим способом для достижения цели является КТ. Наиболее понятная и приемлемая цель сегодня — достижение улучшения состояния пациента до II ФК ХСН, вместе с улучшением гемодинамики и функциональных параметров. Задачи лечения ЛАГ в последнее десятилетие претерпели огромные изменения, стали более ясными, и сегодня требуется более детальная информация для идентификации более подхо дящих целей терапии. Перспективным путем поиска таких целей является определение комбинации показателей, от которых зависит прогноз больных ЛАГ.

About the authors

S N Avdeev

Research Institute of Pulmonology

Email: serg_avdeev@list.ru

References

Supplementary files