HCV-ASSOCIATED CRYOGLOBULINEMIC VASCULITIS

Full Text

АлАТ — аланинаминотрансфераза АНА — антинуклеарные антитела АсАТ — аспартатаминотрансфераза БШ — болезнь Шегрена ВГС — вирусный гепатит ГКС — глюкокортикостероиды ГН — гломерулонефрит ДПГН — диффузный пролиферативный гломерулонефрит ИГА — индекс гистологической активности КГ — криоглобулины КГВ — криоглобулинемический васкулит КГЕ — криоглобулинемия ЛПЗ — лимфопролиферативные заболевания ЛУ — лимфоузлы МКГН — мезангиокапиллярный гломерулонефрит МРТ — магнитно-резонансная томография ОК — олигоклональная КГЕ ПНП — периферическая полиневропатия ПНС — периферическая нервная система РА — ревматоидный артритом РФ — ревматоидный фактор СКВ — системная красная волчанка СКФ — скорость клубочковой фильтрации СМК — смешанный моноклональный СРБ — С-реактивный белок СШ — синдром Шегрена УЗИ — ультразвуковое исследование ЦНС — центральная нервная система ЦП — цирроз печени ЭКГВ — эссенциальный КГВ BJk — белок Бенс—Джонса к HCV — вирус гепатита С MZL — лимфома маргинальной зоны ПК — поликлональная КГЕ Криоглобулинемия (КГЕ) — состояние, характеризующееся циркуляцией в крови криоглобулинов (КГ), которые являются иммуноглобулинами (Ig), преципитирующими при температуре ниже 37°С с образованием нерастворимых иммунных комплексов [1]. В 1974 г. J. Brouet [2] предложил классификаСведения об авторах Пальшина Светлана Геннадьевна — аспирант НИИ РАМН, e-mail: vitalana@mail.ru Логвиненко Оксана Алексеевна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. интенсивных методов лечения ревматических болезней НИИ РАМН, e-mail: oksanalogv@yandex.ru Сафонова Татьяна Николаевна — канд. мед. наук, вед. науч. сотр. НИИ глазных болезней Родионова Екатерина Борисовна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. НИИ РАМН Варламова Елена Юрьевна — канд. мед. наук, зав. лаб. гуморального иммунитета ФДБУ ГНЦ Минздравсоцразвития России Некрасова Татьяна Петровна — канд. мед. наук, доц. патологической анатомии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Раденска-Лоповок Стефка Господиновна — д-р мед. наук, проф., зав. лаб. патоморфологии НИИР РАМН Пробатова Наталья Александровна — д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. лаб. патоморфологии опухолей человека РОНЦ РАМН Александрова Елена Николаевна — д-р мед. наук, зав. лаб. иммунологии НИИР РАМН Насонов Евгений Львович — проф., д-р мед. наук, акад. РАМН, дир. НИИР РАМН цию КГ : I тип — моноклональные Ig одного подкласса, которые встречаются при лимфопролиферативных заболеваниях (ЛПЗ) и ассоциируются с гипервязким синдромом, ишемией конечностей, некрозами и синдромом Рейно; КГ II типа выявляются при смешанной моноклональной (СМК) КГЕ и состоят из поликлонального и моноклонального Ig, моноклональный компонент которого обладает активностью ревматоидного фактора — РФ (чаще это ^М); КГ III типа характерны для смешанной поликлональной (ПК) КГЕ и представлены смесью поликлональных Ig, относящихся к разным изотипам. При достаточной концентрации КГ в крови (для разных типов КГ она различна) КГЕ может приводить к развитию криоглобулинеми-ческого васкулита (КГВ). КГВ — системное заболевание, преимущественно поражающее сосуды малого и среднего калибра, которое индуцируется иммунными комплексами из препицитирующих Ig вследствие непрерывно поддерживающейся доброкачественной В-клеточной клональной пролиферации [3]. Основными клиническими проявлениями КГВ служат поражение кожи, суставов, нервной системы, почек, печени, легких с высокой частотой развития злокачественных ЛПЗ [4—6]. До начала 90-х годов XX века связь КГВ была установлена с ЛПЗ, аутоиммунными (болезнью Шегрена — БШ, системной красной волчанкой — СКВ, ревматоидным артритом — РА и др.), хроническими гепатобилиарными и реже — острыми инфекционными заболеваниями, однако оставалась большая группа Контактная информация: Васильев Владимир Иванович — д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. лаб. интенсивных методов лечения ревматических болезней НИИР РАМН, тел.: 8-499-614-69-74 — 36 — Криоглобулинемический васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита С больных с эссенциальным КГВ (ЭКГВ), не связанным с известными аутоиммунными болезнями и ЛПЗ [7—10]. С 90-х годов с момента широкого внедрения методов определения вируса гепатита С (HCV) обнаружили, что 50—90% больных с ЭКГВ имели маркеры HCV. Несмотря на более чем 50-летнюю историю изучения "эссенциальной" КГЕ, после первого описания M. J. Steinhard, G. S. Fisher [11] остается много нерешенных вопросов. Классическая триада симптомов (пурпура, астения, ар-тралгии), впервые описанная M. Meltzer, E. C. Franklin в 1966 г. [12] при "эссенциальной смешанной КГЕ", характеризует течение КГВ при аутоиммунных, лимфопролиферативных, хронических гепатобилиарных и других патологических состояниях. Маркеры HCV служат объяснением появления КГВ у больных с HCV-инфекцией, но не определяются у больных ЭКГВ и при КГВ, развивающемся в рамках аутоиммунных заболеваний и ЛПЗ. Отсутствием четких критериев постановки диагноза КГВ, определения типов СМК КГЕ до и после идентификации HCV-инфекции объясняются большие различия данных по частоте и характеру клинико-лабораторных проявлений КГВ при различных состояниях. Критерии диагностики КГВ, предложенные C. Ferri и соавт. [13], позволяют четко верифицировать диагноз и унифицировать подходы к диагностике. Настоящее исследование является первой работой в отечественной практике по оценке больных КГВ с признаками TCV-инфекции с использованием общепринятых международных стандартов лабораторных, клинических, радиоизотопных и морфологических методов исследования для верификации органных поражений при этом заболевании. Материалы и методы За период с сентября 2006 по декабрь 2010 г. КГВ выявлен у 61 больного. У 28 (45,9%) из них была БШ, у 21 (34,4%) — HCV-инфекция, у 8 (13,3%) — ЭКГВ, у 2 (3,2%) — СКВ, у одного (1,6%) — аутоиммунный гепатит, у одного (1,6%) — множественная миелома. Диагноз КГВ соответствовал критериям, предложенным C. Ferri и соавт. (табл. 1). В настоящее исследование включен 21 пациент с достоверным диагнозом КГВ и наличием маркеров HCV: анти-HCV (n = 21) и РНК HCV (n = 19). Средний возраст больных HCV-ассоциированным КГВ составил 50,1 ± 10,3 года. В этой группе было 19 женщин и 2 мужчин. Период наблюдения варьировал от 1 мес до 2,5 г. Медиана длительности КГВ (с момента возникновения первых клинических проявлений) составила 5 [1; 23] лет, а HCV-инфекции (с момента выявления маркеров анти-HCV и РНК HCV) — 6 [1; 15] лет. До включения в исследование 7 пациентов получали противовирусную терапию а-интерфероном с рибавирином или без него: 4 реальдерон или рофероном-А от 3 до 12 мес (2 по 2 курса), 3 — пегелированный а-интерферон (2 — пегасис, 1— пегИнтрон) от 3 мес до 1,5 года. При этом ни у одного пациента не был достигнут стойкий вирусологический ответ. У 7 больных проводилось лечение низкими или средними дозами глюкокортикостероидов (ГКС), некоторым из этих пациентов назначались цистостатики (лейкеран, циклофосфан) и в ряде случаев проводился плазмаферез. У одной больной проведена полихимиотера пия по схеме R-CHOP по поводу лимфомы; 6 пациентов до начала наблюдения лечение не получали. У 3 больных КГВ развился на фоне противовирусной терапии. У всех больных определяли КГ методом преципитации в капиллярах; антинуклеарные антитела (АНА) в непрямой реакции иммунофлюоресценции с использованием в качестве субстрата клеток человека HEp-2 ("ImmcoDiagnostics", США); антитела к SS-A/Ro и SS-В/Ьа методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческого набора реагентов ("Orgentec Diagnostika", Германия); РФ, С-реактивный белок (СРБ), С3 и С4 иммунонефелометрическим методом на анализаторе BNProSpec ("Siemens", Германия); при этом для определения СРБ использовали высокочувствительный (вч) тест с латексным усилением (чувствительность 0,175 мг/л). Определяли содержание клеток CD19+ в периферической крови методом проточной цитометрии на анализаторе Cytomics FC 500 ("Beckman Coulter", США); проводили иммунохимическое исследования белков сыворотки и мочи (электрофорез белков в геле агарозы с денситометрией электрофореграмм, иммунофиксацией антисыворотками для измерения минимальных количества олигои моноклональных иммуноглобулинов, определение IgG, IgA, IgM техникой РИД и иммунонефелометрическим методом — IgM). Выполняли тест на HCV-инфекцию: определение РНК HCV с использованием комплекта реагентов "АмплиСенсТ HCV-FL" ("ФГУН ЦНИИЭ", Россия), генотипирование с помощью комплекта реагентов "АмплиСенсТ ^^Генотип^ЯХ" ("ФГУН ЦНИИЭ", Россия), определение вирусной нагрузки РНК HCV., используя тест-системы "АмплиСенсТ HBV-Монитор-FL" и "АмплиСенсТ HСV-Монитор-FL" ("ФГУН ЦНИИЭ", Россия). Всем больным проводили ультразвуковое исследование (УЗИ), рентгенологическое исследование, включая компьютерную томографию грудной и брюшной полостей, а также офтальмологическое и стоматологическое обследование для исключения или подтверждения синдрома Шегрена (СШ) или БШ. Поражение периферической (ПНС) и центральной (ЦНС) нервной системы подтверждали данными электронейрографии и магнитно-резонансной томографии головного мозга. У 14 больных выполнена биопсия печени c оценкой индекса гистологической активности (ИГА) гепатита по Knodell, стадии фиброза по Desmet, и 4 больным проводили ультразвуковую эластометрию печени для подтверждения цирроза. Степень тяжести цирроза печени (ЦП) оценивали по шкале Child — Turcotte — Pugh. Характер патологических изменений печени и почек оценивали гистологическим и имму-номорфологическим методами после чрескожной пункционной биопсии органов. При подозрении на лимфому выполняли морфологическое и иммуноморфологическое исследования биопта-тов, операционного материала и трепанобиоптатов. Результаты Виремия к моменту наблюдения выявлена у 19 больных. У одной пациентки с хроническим вирусным гепатитом (ВГС), подтвержденным гистологически (низкая активность c умеренным/выраженным фиброзом), РНК HCV к моменту обследования отсутствовала, однако ранее у нее определялась РНК HCV, Таблица 1 Классификация КГВ итальянской группы изучения КГЕ, дополненная С. Ferri и соавт. [1] Критерии Признаки лабораторные морфологические клинические Большие Смешанная КГЕ ± сниженная конценЛейкоцитокластический васкулит Пурпура трация С4 Малые Положительные тесты на РФ/HCV/HBV Клональные В-клеточные инфильтраты Хронический гепатит/МКГН/перифери(в печени/костном мозге) ческая полиневропатия/язвы на коже Достоверный диагноз КГВ ставится при наличии: а) всех 3 больших критериев; б) 1 большого лабораторного критерия + 2 малых клинических + 2 малых лабораторных или морфологических. Вероятный КГВ диагноз ставится при наличии: а) большого лабораторного критерия + 1 малый клинический + 1 лабораторный/ морфологический; б) 1 большого клинического/патологического критерия + 1 малый клинический + 1 лабораторный/морфологический; в) 2 малых клинических критерия + 1 малый клинический + 1 лабораторный/морфологический. Примечание. HBV — вирус гепатита В. — 37 — В. И. Васильев и соавт. Генотип HCV (л=19) 11% Рис. 1. Распределение генотипов HCV у больных HCVассоциированным КГВ. генотип 1b, в последующем при наблюдении вновь наблюдалась виремия. В одном случае генотип HCV не был определен. У 84,2% больных обнаружен генотип 1b HCV (рис. 1). При обследовании 18 больных КГВ с признаками поражения печени у 39% выявлен ЦП и еще у 5% — тяжелый фиброз печени (рис. 2). Практически у всех больных с ЦП (6 из 7) имелись гепатоспленомегалия, признаки портальной гипертензии, у 3 пациентов выявлялись варикозно расширенные вены пищевода (I—II степени). По шкале Child — Turcotte — Pugh чаще обнаруживался компенсированный А5 — 6 (n = 5), реже — субкомпен-сированный В7 — 8 (n = 2) ЦП. Слабо выраженный фиброз (F1), а также переходная стадия F1 — 2 наблюдались у 34% больных, в то время как умеренный фиброз (F2 — 3) — у 22%. При оценке активности гепатита по ИГА Knodell [42] и по уровню трансаминаз выделяли минимальную активность — повышение аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатамино-трансферазы (АсАТ) не более чем в 2 раза, низкую — в 2—5 раз, умеренную — более чем в 5, но не более чем в 10 раз по сравнению с нормой. Умеренная активность воспаления в печени по ИГА и уровню трансаминаз (АлАТ и АсАТ) наблюдалась в 15,4 и 9,5%, низкая — в 84,6 и 33,3%, минимальная — в 0 и 9,5% случаев соответственно. У 47,6% пациентов активность трансами-наз сохранялась в пределах нормы (рис. 3, табл. 2), т. е. мягкое течение ВГС с низкой воспалительной активностью по ИГА и уровню трансаминаз встречалось соответственно у 84,6 и 90,5% больных с КГВ. Следует отметить, что у 5 больных в течение многих лет болезни с момента выявления маркеров HCV уровень трансаминаз стойко оставался нормальным, несмотря на терапию высокими дозами циклофосфана и проведение курса полихимиотерапии по схеме R-CVP у одной больной. При этом у 2 пациентов, по данным биопсии печени, наблюдались слабо выраженный фиброз (F1) и низкая воспалительная активность (ИГА 6 баллов). Эти больные были включены в категорию хронических носителей HCV. У 4 из них выявлен генотип 1b HCV., у одной больной — 2а. Рис. 2. Распределение больных HCV-ассоциированным КГВ (n = 18) по стадиям фиброза (F) печени. Ill Умеренная активность Низкая активность [Щ Минимальная активность ЦЦ Норма Рис. 3. Активность гепатита по ИГА и уровню трансаминаз у больных HCV-ассоциированным КГВ. Типы КГЕ у больных КГВ. СМК КГЕ выявлена у 13 (61,9%) больных, ПК — у 7 (33,3%), олигоклональная (ОК) КГЕ (переходная между II и III типами) — у одного (4,8%). Состав моноклонального компонента у больных со СМК КГЕ был следующим: IgMK — у 8 (61,5%) больных, IgMK+BJK — у 2 (15,4%), IgMX — у одного (7,7%), белок Бенс-Джонса к (BJk) — у одного (7,7%), IgGX — у одного (7,7%). У 7 больных с СМК КГЕ уровень моноклональной секреции был следовым, а у 5 — низким (2,0—7,1 г/л). В 3 случаях наличие BJk было ассоциировано с тяжелым течением КГВ: у всех 3 больных имелись язвенно-некротический васкулит, гломерулонефрит (ГН) и полиневропатия. Клинико-лабораторная характеристика КГВ. Клиническая характеристика больных HCV-ассоциированным КГВ представлена в табл. 3. Наиболее частым проявлением КГВ служит поражение кожи и суставов (90,5 и 85,7% соответственно). Среди кожных проявлений КГВ при ВГС у 76,2% больных (рис. 4 см. на вклейке) преобладала пурпура (петехиальные высыпания в основном на нижних конечностях, усиливающиеся при физической нагрузке), однако встречались и язвенно-некротический васкулит (14,3%), эритематозные высыпания (9,5%) и генерализованное ливедо (9,5%). Эритема (n = 2) напоминала по внешнему виду подострую кожную волчанку (рис. 5 см. на вклейке), у одной больной с СШ она сопровождалась наличием антител к Ro. Пурпура чаще наблюдалась при ПК КГЕ, чем при СМК КГЕ (85,7 и 69,2% соответственно), но только при СМК КГЕ имелось язвенно-некротическое поражение кожи. Поражение суставов обычно было представлено артралгиями (85,7%), которые чаще возникали у больных СМК КГЕ (92,7%), чем при ПК (57,1%). Артрит (неэрозивный, чаще олигоартрит) отмечался у 52,4% с одинаковой частотой при СМК и ПК КГЕ. Энантема на слизистых оболочках была обнаружена только у больных со СМК КГЕ, из них у 2 имелся ЦП. Синдром Рейно встречался у 3 (14,3%) больных, при этом у 2 выявлялся антицентромерный характер свечения АНА, антицентромерные антитела (анти-CentrB) обнаруживались у одного пациента, антимитохондриальные антитела М2 отсутствовали у всех. Таблица 2 Активность трансаминаз при различных стадиях фиброза печени Стадия фиброза (F) Дан ных нет F1 F1—2 F2 F 2—3 F 3—4 ЦП (F4) Повышенные уровни АлАТ и АсАТ — — 2 2 1 1 5 Нормальные уровни АлАТ и АсАТ 3 3 1 1 — — 2 — 38 — Криоглобулинемический васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита С Таблица 3 Клиническая характеристика больных HCV-ассоциированным КГВ Проявление Всего (n 21) Тип КГЕ II: СМК (n = 13) III: СПК (n = 7) ОК (n = 1) Возраст, годы (медиана [25-й квартиль; 75-й квартиль]) 49 [28; 74] 49 [32; 62] 53 [28; 74] 48 Генотип 1b HCV 16 (84,2%) 11 (83,3%) 5 (83,3%) — Поражение кожи: 19 (90,5%) 11 (84,6%) (100%) 1 пурпура 16 (76,2%) 9 (69,2%) 6 (85,7%) 1 эритематозные высыпания 2 (9,5%) 1 (7,7%) 1 (14,3%) — язвенные поражения 3 (14,3%) 3 (23,1%) — — ливедо 2 (9,5%) 1 (7,7 %) 1 (14,3%) — Поражение суставов: 18 (85,7%) 12 (92,3%) (71,4%) 1 артрит 11 (52,4) 7 (53,8%) (57,1%) — артралгии 17 (81%) 12 (92,3%) 4 (57,1%) 1 Синдром Рейно 3 (14,3%) 2 (15,4%) 1 (14,3%) — Энантема на слизистых оболочках 4 (19%) 4 (30,8%) — — Лихорадка 3 (14,3%) 3 (23,1%) — — Серозиты 3 (14,3%) 2 (15,4%) 1 (14,3%) — Лимфаденопатия 5 (23,8%) 5 (38,5%)* — — Поражение легких 4 (19%) 3 (23,1%)** 1 (14,3%) — БШЮШ 5 (23,8%):1/3 3 (23,1%):1/2 2 (26,6%):0/2 — ЛГИ >50 клеток 3 (14,3%) 1 (7,7%) 1 (14,3%) 1 Лимфомы 3 (14,3%) 3 (23,1%) — — Поражение нервной системы: 11 (52,4%) 8 (61,5%) 2 (28,6%) 1 ПНС 10 (47,6%) 7 (53,8%) 2 (28,6%) 1 ЦНС 1 (4,8%) 1 (7,7%) — — ГН 8 (38,1%) 6 (46,2%) 1 (14,3%) 1 Примечание. ЛГИ — лимфогистиоцитарный инфильтрат > 50 клеток в фокусе в биоптате малой слюнной железы. Серозиты выявлены у 3 больных, у 2 из них был субкомпенсированный ЦП в сочетании с ГН в одном случае и лимфомой в другом. У 4 пациентов имелось поражение легких: у 2 — в виде диффузного пневмосклероза, у одного — в виде формирующихся фиброзно-интер-стиальных изменений и еще у одной пациентки массивная легочная перибронхиальная инфильтрация была обусловлена поражением легких при генерализованной В-клеточной MALT-лимфоме слюнных, слезных желез, лимфома маргинальной зоны (MZL) лимфоузлов (ЛУ) и костного мозга (рис. 6 см. на вклейке). БШ выявлена у одного и СШ — у 4 пациентов. Их частота не различалась при СМК и ПК КГЕ. Неспецифический сиалоаденит (более одного фокуса лимфоидной инфильтрации площадью 4 мм2 малой слюнной железы) по биопсии выявлен в 3 случаях. Лимфомы диагностированы у 3 (14,3%) пациентов, все В-клеточные MZL ЛУ. При этом у 2 были MALT-лимфомы слюнных и слезных желез с поражением регионарных ЛУ (в одном случае с поражением ЛУ средостения, легких и костного мозга), в другом — MZL забрюшин-ных ЛУ и селезенки (рис. 6 см. на вклейке). Периферическая полиневропатия (ПНП) диагностирована в 10 (47,6%) случаях: в 3 (14,3%) — сенсорная и в 7 (33,3%) — сенсорномоторная. При ЭКГВ у 57% больных выявлен аксональный тип ПНП, у 43% — аксонально-демиелинизирующий и у одной больной — аксональная сенсорно-моторная полирадикуло-невропатия. В группе со СМК КГЕ незначительно преобладала сенсорно-моторная ПНП, однако только в этой группе выявлялась ПНП с признаками демиелинизации нервных клеток. У всех больных с ПНП длительность болезни была наибольшей, у всех имелись ГН, ЦП и низкий уровень фракции С4 комплемента. Поражение ЦНС наблюдалось у одной больной 32 лет. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) у нее были выявлены признаки лакунарных инфарктов в белом веществе головного мозга. У 8 (38,1%) больных имелся ГН, гистологически верифицированный у 7. По морфологическим данным мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МКГН) обнаружен у 5 пациентов, диффузный пролиферативный (ДПГН) сегментарный — у одного и тотальный — еще у одного. ДПГН был лишь у больных со СМК КГЕ. МКГН диагностирован у 3 больных со СМК КГЕ, у одного больного с ПК и у одного с ОК КГЕ. В одном случае СМК КГЕ по тяжести состояния биопсия почки не проводилась, больная имела нефротический и нефритический синдромы на фоне тяжелого ЦП с иммунодефицитом поликлональных IgG и IgA. У всех больных с ГН наблюдалась протеинурия (от 0,32 до 5,7 г/сут). Эритроцитурия встречалась у всех, кроме одной больной с ПК КГЕ и МКГН. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 51 мл/мин обнаружено в 5 случаях, в том числе у больных с ДПГН. В табл. 4 представлена лабораторная характеристика КГВ. У всех больных обнаружены КГ : у 85,7% уровень КГ составлял более +3, у 14,3% — +2. РФ выявлен в 90,5% случаев. Уровень комплемента, особенно фракции С4 был снижен у 80% пациентов, в то время как фракция С3 комплемента была снижена только у 20%. Снижение уровня фракции С4 сопровождалось клиническими проявлениями васкулита (от пурпуры до ГН и язв), однако у больных с лимфомами (n = 3) содержание фракций комплемента было нормальным. Титры АНА были повышены у 85,7% больных (n = 18). Анемия (гемоглобин < 110 г/л), выявленная у 9 (42,9% больных), в большинстве случаев была связана с хроническим воспалением, а в 1/3 — с ЦП и гиперспленизмом. Различий между СМК и ПК КГЕ не было. Лейкопения (< 4,0 ■ 109/л) определялась в 4 (19% случаев), в 2 из которых был ЦП с гиперспленизмом. Тромбоцитопения (< 150 ■ 109/л) встречалась у 5 (28,6%) больных: у 2 со СМК КГЕ и 3 с ПК КГЕ, у 4 из них был ЦП. Увеличение СОЭ > 20 мм/ч встречалось в 38,1% случаев, приблизительно с одинаковой частотой в обеих группах. Повышение уровня вч-СРБ > 10 мг/л выявлялось у 5 (29,4%) больных. Гипопротеинемия (< 65 г/л) и гипоальбуминемия (< 35 г/л) наблюдались у 9 (42,9%) пациентов и у 8 из них были связаны с активным ГН, а у одного — с ЦП. Повышение уровня фракций альбуминов а1 и а2 отмечено у всех больных с поражением почек. Гипогаммаглобулинемия обнаружена у 19% больных (все со СМК КГЕ) и являлась маркером развития тяжелых системных проявлений (100% поражение почек и ПНС, у 25% пациентов имелись лимфомы). Иммунодефицит поликлональных Ig определялся у 75% больных с гипогаммаглобулинемией. За время наблюдения умерли 3 пациентки: первая с ПК с ЦП — из-за дыхательной недостаточности вследствие легочного кровотечения на фоне геморрагического альвеолита, вторая — после биопсии почки из-за развившейся сердечно-сосудистой недостаточности (причина не была точно установлена), третья — от сердечно-сосудистой недостаточности на фоне прогрессирования печеночной недостаточности вследствие ЦП. Обсуждение Проведенное нами исследование показало, что КГВ у 50% больных связан с аутоиммунными заболеваниями, реже — с ЛПЗ, в 1/3 случаев ассоциирован с ^^инфекцией и только в 13% отмечается ЭКГВ без четкой связи с известными заболева— 39 — В. И. Васильев и соавт. Таблица 4 Лабораторная характеристика больных HCV-ассоциированным КГВ Всего (n = 21) Тип КГЕ Показатель II: СМК (n = 13) III: СПК (n=7) ОК (n = 1) Повышение уровня АлАТ или АсАТ 11 (52,4%) 6 (46,2%) 4 (57,1%) 1 Анемия < 110 г/л 9 (42,9%) 6 (46,2%) 3 (42,9%) — Лейкопения < 4,0 ■ 109/л 4 (19%) 2 (15,4%) 2 (28,6%) — Тромбоцитопения < 150 ■ 109/л 6 (28,6%) 2 (15,4%) 3 (42,9%) 1 СОЭ > 20 мм/ч 8 (38,1%) 5 (38,5%) 3 (42,9%) — Вч-СРБ > 10 мг/л (n = 18) 5 (29,4%) 4 (36,4%) из 11 1 (16,7%) из 6 — РФ > 15 МЕ/мл 19 (90,5%) 11 (84,6%) 7 (100%) 1 С3 < 0,5 г/л (n = 20) 4 (20%) 3 (25%) 1 (14,3%) — С4 < 0,1 г/л (n = 20) 16 (80%) 10 (83,3%) 5 (71,4%) 1 IgG < 95 МЕ/мл 4 (19%) 4 (30,8%) — — IgG > 235 МЕ/мл 1 (4,8%) — 1 (14,3%) — IgA < 55 МЕ/мл 2 (9,5%) 2 (15,4%) — — IgA > 250 МЕ/мл 2 (9,5%) — 2 (28,6%) — IgM > 405 МЕ/мл 9 (42,9%) 6 (46,2%) 2 (28,6%) 1 Антитела к Ro > 50 Ед/л 2 (9,5%) 1 (7,7%) 1 (14,3%) — Антитела к La > 50 ед./л — — — — АНФ на НЕР-2 > 1/160 13 (61,9%) 7 (53,8%) 5 (71,4%) 1 Гипопротеинемия < 65 г/л 9 (42,9%) 7 (53,8%) 1 (14,3%) 1 Гипоальбуминемия < 35 г/л 9 (42,9%) 7 (53,8%) 2 (28,6%) — Гипергаммаглобулинемия > 22% 9 (42,9%) 4 (30,8%) 5 (71,4%) — > 30% 2 (9,5%) 1 (7,7%) 1 (14,3%) — Гипогаммаглобулинемия < 13% 4 (19%) 4 (30,8%) — — Повышение а1и а2фракций 7 (33,3%) 7 (53,8%) — — Суточная протеинурия > 0,300 г 8 (38,1%) 6 (46,2%) 1 (14,3%) 1 Мочевой синдром 7 (33,3%) 6 (46,2%) — 1 4 СКФ < 70 мл/мин 5 (23,8%) 4 (30,8%) 1 (14,3%) — ниями. Полученные данные о нозологической принадлежности КГВ согласуются с результатами исследований, опубликованных в период начала изучения КГВ [2, 9, 11, 12], но отличаются от результатов, полученных в стационарах гастроэнтерологического профиля, где у 70—90% больных КГВ связан с HCV-инфекцией [4, 16—18]. Основные клинические проявления КГВ у больных с НС^инфекцией в нашей группе и в группах, которые наблюдали итальянские, французские и американские коллеги, были сходны [14—16] за счет использования общепринятых международных критериев, но существенно отличаются от тех изменений, которые наблюдали авторы [13], не применявшие четких критериев для верификации диагноза КГВ в отсутствие пурпуры. P. D. Goveric и соавт. [16] в 1980 г. обратили внимание на высокую частоту выявления гистологических признаков поражения печени у больных с КГВ, не связанным с ранее известными патологическими состояниями. При длительном наблюдении 40 больных с КГВ у 22 отмечались нарушения функции печени, часто субклинические, а при гистологическом исследовании наблюдались различные морфологические признаки от минимальных изменений до хронического активного гепатита и/или ЦП. У всех больных имелись пурпура, признаки васкулита, по данным исследования биоптатов кожи и более чем у 50% — клинические и гистологические признаки ГН, который может влиять на прогноз заболевания. Необходимо отметить, что многие клинические, лабораторные и гистологические проявления КГВ у наших больных идентичны изменениям, которые наблюдали у своих пациентов P. D. Goveric и соавт. [16], проводившие исследование до идентификации HCV-инфекции как этиологического маркера смешанной КГЕ без признаков аутоиммунных заболеваний и ЛПЗ. Поражение печени, подтвержденное результатами гистологических исследований, диагностировано у 66% больных, при этом у 1/3 верифицирован тяжелый ЦП. Низкая воспалительная активность гепатита, даже при наличии ЦП наблюдалась как при иммуногистохимическом исследовании биоптатов печени, так и при анализе ее функциональных нарушений. Следует отметить, что у 8 из 18 больных в американском исследовании [16] отсутствовали гистологические признаки, подтверждавшие гепатит, и только у 10 больных имелся хронический активный гепатит или ЦП. Авторы выявили слабую корреляцию между гистологическими находками и тяжестью клинических проявлений поражения печени. У 3 из 4 умерших больных с ЦП имелись СМК КГЕ и ГН, которые явились непосредственной причиной смерти. Одна больная с тяжелым ЦП умерла в нашем исследовании от сердечно-сосудистой недостаточности на фоне нарастания печеночной недостаточности. Существенные различия по частоте развития смешанной КГЕ II и III типа при КГВ [16] в этом исследовании по сравнению с нашими данными обусловлены использованием в настоящее время более современных методик выявления минимальных уровней моноклональных Ig и их легких цепей в сыворотке. По данным литературы, поражение печени наблюдается у 26—70% больных со смешанной КГЕ, при этом обнаруживается низкая воспалительная активность гепатита по результатам гистологического исследования биоптатов печени, несмотря на развитие ЦП у 20—43% больных [1—4, 13—16], что соответствует нашим наблюдениям. В то же время имеются сообщения о высокой воспалительной активности гепатита с HCV-ассоциированным КГВ [21]. При сравнении гистологических признаков поражения печени, уровней вирусной нагрузки, а также трансаминаз в группах со II и III типом КГЕ в нашем исследовании установлено, что у больных со СМК КГЕ превалировала низкая вирусная нагрузка, сохранялись нормальные уровни трансаминаз, реже встречался тяжелый ЦП по сравнению с группой больных с III типом КГЕ, однако небольшой размер анализируемых групп не позволяет высказать определенную точку зрения на полученные результаты. Необходимы дальнейшие наблюдения для подтверждения выявленных закономерностей. У носителей HCV со стойко нормальными уровнями трансаминаз (24%) выявлялась более высокая вирусная нагрузка и несколько чаще встречались СМК КГЕ и ГН, чем у больных с активным гепатитом. Как и в нашем исследовании, больные с HCV-инфекцией без признаков поражения печени составляют до 30—40% всех HCV-инфицированных [1—4], однако данные о вирусной нагрузке у пациентов этой категории в литературе отсутствуют. Большинство исследователей разделяют точку зрения об отсутствии влияния вирусной нагрузки на клинические проявления КГВ, ассоциированного с HCV-инфекцией [3, 4, 6, 13—15]. Изучение генотипа вирусной инфекции при HCV-ассоциированном КГВ выявило превалирование генотипа Ib у 84% больных в нашей серии, так же как и у больных с КГЕ в Германии [22]. Взаимосвязь генотипа 2а HCV с КГЕ выявлена в двух исследованиях из Италии [23, 24], однако не подтверждена в другом исследовании [25]. Возможно, определенные генотипы HCV отражают географическое распределение, а не взаимосвязи с КГВ [26]. Частота выявления II (62%) и III (38%) типов КГЕ у больных КГВ, ассоциированным с HCV-инфекцией, в нашем исследова— 40 — Криоглобулинемический васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита С нии аналогична результатам, полученным различными исследовательскими группами [3, 4, 6, 13, 15, 20]. При КГВ могут обнаруживаться различные моноклональные Ig [2, 5, 9, 16], однако при КГВ, ассоциированном с HCV-инфекцией, выявляется преимущественно моноклональный IgMK и/или легкие цепи к моноклональных Ig в моче, обладающие активностью РФ [1—3]. Следует отметить, что в нашем исследовании при наличии IgMA, и IgGX в 2 случаях РФ в крови не определялся. Низкий уровень фракции С4 комплемента обнаружен в нашем исследовании у 80% больных КГВ, как и в других анализируемых группах больных. Высокая частота выявления этого лабораторного нарушения при HCV-ассоциированном КГВ послужила поводом для включения низкого уровня фракции С4 комплемента в критерии диагностики этого патологического процесса [1]. При СМК КГЕ значительно чаще обнаруживалось повышение острофазовых белков (СРБ, а1-, а2-глобулинов), уровня снижения фракций С3, С4 комплемента, дефицит поликлональных IgG и IgA с повышением IgM и развивалась тяжелая гипопротеинемия. У больных с III типом КГЕ наблюдалась чаще поликлональная гипергаммаглобулинемия за счет повышения уровней IgG и IgA и в 100% обнаруживался РФ. В проведенном нами ранее исследовании КГВ у больных БШ наблюдались сходные клинико-лабораторные проявления при II и III типах КГЕ [5]. У 6 (29%) больных выявлялась тромбоцитопения, из них у 3 были ЦП и спленомегалия, а тромбоцитопения носила смешанный характер и могла быть следствием гиперспленизма и синтеза антител к тромбоцитам [42]. Симптоматическую ксеростомию и ксерофтальмию описывали у 20—53% больных, инфицированных HCV [27, 28]; высокая частота развития сиалоаденита у этих пациентов отмечалась при изучении биоптатов малых слюнных желез [17], однако при сиалографическом исследовании отсутствовали признаки паренхиматозного паротита, характеризующие поражение слюнных желез при СШ [29]. БШ или СШ диагностированы у 5 больных, в 2 случаях наблюдался классический паренхиматозный паротит и в 4 — сухой кератоконъюнктивит. Неспецифический сиалоаденит малых слюнных желез без признаков СШ диагностирован у 3 (14%) больных. Участие HCV в развитии ЛПЗ широко обсуждается в литературе [30, 31] и оценивается неоднозначно. Хорошо установленным фактом является развитие ЛПЗ у больных со СМК КГЕ [5, 7, 32]. У 4—6% больных с HCV-инфекцией развиваются ЛПЗ и частота ее увеличивается до 10% у больных со СМК КГЕ [13]. В нашем исследовании у 3 (14%) больных из 21 с КГВ, ассоциированным с HCV-инфекцией, выявлена неходжкинская лим-фома. Как и P. D. Goveric и соавт. [16], мы обнаружили MALT-лимфомы слюнных и слезных желез одного пациента с БШ и одного с СШ при значительном увеличении слюнных и слезных желез. Возможно, наличие СШ у больных КГВ, ассоциированным с НС^инфекцией, может быть предиктором развития MALT-лимфом и для диагностики этого типа лимфопролифера-ции должна быть выполнена биопсия значительно увеличенных околоушных слюнных/слезных желез [33]. Неврологические осложнения у инфицированных HCV больных связаны с преимущественным поражением ПНС и крайне редко описываются случаи вовлечения ЦНС [34]. При обследовании больных с HCV-инфекцией клиническая симптоматика сенсорной или сенсорно-моторной периферической невропатии выявляется у 9% [35], а у больных с HCV-ассоциированным КГВ частота ее выявления увеличивается до 50—77% [13, 36]. У 10 (47%) пациентов в нашем исследовании выявлено поражение ПНС, превалировала аксональная сенсорно-моторная полиневропатия с признаками демиелинизации нервных волокон у 14% больных по данным электронейрофизиологического исследования. Поражение ЦНС диагностировано в одном случае на основании множественных лакунарных инфарктов, выявленных при МРТ, в белом веществе головного мозга. Аналогичные проявления описаны M. Casato и соавт. [37]. Поражение почек имелись у 38% наших больных, что согласуется с данными других авторов, которые наблюдали подобные изменения у 14—56% больных КГВ, ассоциированном с HCV-инфекцией [3, 13—16]. Такие нарушения являются третьим по частоте внепеченочным проявлением ВГС после пурпуры и поражения ПНС. При гистологическом исследовании МКГН превалировал в нашем исследовании и встречался у 24% больных с II и реже — III типом КГЕ, тогда как ДПГН наблюдался у 14% боль ных только со СМК КГЕ. МКГН с субэндотелиальными депозитами [38] встречается у 70—80% больных КГВ с поражением почек и четко связан с II типом КГЕ и моноклональным IgMK РФ [3]. Поражение легких развилось у 19% наших больных, что несколько больше, чем в других исследованиях, где клиникорентгенологические признаки патологии легких наблюдались у 2—12% пациентов [13, 16]. В ранней публикации [39] изменения легких при рентгенологическом исследовании обнаружены у 60% больных. Интерстициальные изменения в легких выявлены у 3 больных и у одного из них отмечалось появление пе-рибронхиальных инфильтратов вследствие развития генерализованной MZL (marginal zone B-cell lymphoma — В-клеточная лимфома маргинальной зоны) с поражением слюнных и слезных желез, ЛУ и легких. Тяжелый геморрагический альвеолит, сопровождавшийся легочным кровотечением и развитием респираторного дистресс-синдрома взрослых, явился причиной смерти одной больной в нашем исследовании. Возможность развития тяжелого геморрагического альвеолита у больных с HCV-ассоциированной инфекцией описывалась в отдельных случаях [40, 41]. Как правило, больные, поступавшие в клинику НИИР РАМН, получали неадекватную терапию, поэтому наблюдались тяжелые генерализованные варианты КГВ с поражением кожи, суставов, легких, почек, ПНС с развитием MZL. В некоторых случаях, генерализованный вариант КГВ был связан с использованием противовирусной терапии HCV-инфекции, что подтверждает ранние наблюдения о возможности развития КГВ на фоне противовирусной терапии [3, 4, 6]. Вопросы адекватной терапии КГВ, ассоциированного с HCV-инфекцией, подробно обсуждались в ранее опубликованных обзорах [6, 20, 43, 44].

About the authors

V I Vasiliev

Research Institute of Rheumatology of RAMS

S G Palshina

Research Institute of Rheumatology of RAMS

Email: vitalana@mail.ru

O A Logvinenko

Research Institute of Rheumatology of RAMS

Email: oksanalogv@yandex.ru

T N Safonova

Research Institute of Ophthalmology of RAMS

E B Rodionova

Research Institute of Rheumatology of RAMS

E J Varlamova

Hematological Research Center of RAMS

T P Nekrasova

I.M. Sechenov First Medical University

S G Radenska-Lopovok

Research Institute of Rheumatology of RAMS

N A Probatova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS

E N Alexandrova

Research Institute of Rheumatology of RAMS

Email: irramn@rambler.ru

E L Nasonov

Research Institute of Rheumatology of RAMS

Email: sokrat@irramn.ru

References

Supplementary files