THE ROLE OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AND ARTERIAL RIGIDITY IN PATHOGENESIS OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

Full Text

АГ — артериальная гипертония БА — бедренная артерия ДИ — доверительный интервал ДЭ — дисфункция эндотелия ИБС — ишемическая болезнь сердца ЛЖ — левый желудочек ОР — относительный риск ОФВ1— объем форсированного выдоха за 1-ю секунду ПА — плечевая артерия ПВ — пульсовая волна ППВ — периферическая пульсовая волна РА — ригидность артерий С (compliance) — податливость СА — сонная артерия СН — сердечная недостаточность СНС — симпатическая часть вегетативной нервной системы СПВ — скорость пульсовой волны СПВкф — СПВ на каротидно-феморальном участке артериального русла СПВпл — СПВ на плече-лодыжечном участке артериального русла ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ТАП — тканевый активатор плазминогена ФВ — фактор Виллебранда ФР — фактор риска ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких ЧСС — частота сердечных сокращений ЭКГ — электрокардиограмма AV — изменение объема ДР — изменение давления Di (distensibility) — растяжимость DVP (digital volume pulse) — пульсовой объем пальца Einc — модуль прироста эластичности Хроническая обструктивная болезнь легких и сердечно-сосудистые заболевания Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) рассматривается как заболевание с прогрессирующим нарушением Сведения об авторах Авдеев Сергей Николаевич — д-р мед. наук, проф., зам. дир. НИИ пульмонологии, тел. 8-495-465-52-64, e-mail: serg_avdeev@ list.ru Чучалин Александр Григорьевич — д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, дир. НИИ пульмонологии, тел. 8-495-465-52-64, e-mail: chuchalin@inbox.ru функции внешнего дыхания, связанное с воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными агентами и газами [1]. Основное внимание в определении акцентировано на бронхолегочных проявлениях. Однако в последние годы все чаще подчеркивается роль внелегочных проявлений ХОБЛ, таких как системное воспаление, дисфункция скелетной мускулатуры, нарушения сердечно-сосудистой системы, снижение массы тела, остеопороз, анемия [1]. В связи с этим наличие Контактная информация: Макарова Марина Алексеевна — науч. сотр. лаб. интенсивной терапии и дыхательной недостаточности НИИ пульмонологии, тел. 8-495-465-52-64, e-mail: 08091980@mail.ru — 74 — Роль дисфункции эндотелия и ригидности артерий в патогенезе хронической обструктивной болезни легких внелегочных проявлений ХОБЛ позволяют определить ХОБЛ как системное заболевание [2]. По данным крупных эпидемиологических исследований, ведущей причиной смерти больных ХОБЛ легкого/среднетяжелого течения является не дыхательная недостаточность, как традиционно принято считать, а сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сердечная недостаточность (СН) [3—5]. Согласно данным популяционных исследований у больных ХОБЛ риск смерти от ССЗ в 2—3 раза выше, чем у лиц без ХОБЛ, а число летальных исходов составляет приблизительно 50% от общего числа смертельных случаев [6—8]. В многочисленных исследованиях показана ассоциация между снижением объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ ) и повышенным риском развития ИБС. В исследовании D. J. Hole и соавт., во время которого в течение 15 лет проводилось наблюдение за когортой больных более 15 тыс., ОФВ1 менее 73% был ассоциирован с повышением риска развития ИБС на 26% у мужчин и на 24% у женщин, причем низкий ОФВ1 влиял на сердечно-сосудистую летальность, независимо от статуса курения [9]. Примечательно, что атрибутивный риск смерти от ИБС, обусловленный низким ОФВ1 (24—26%), был сопоставим с атрибутивным риском, обусловленным гиперхоле-стеринемией (21—25%). В популяционном исследовании National Health and Nutrition Examination Survey (репрезентативная выборка лиц из общей популяции 1861) у индивидуумов с более низким ОФВ1 (около 63%) по сравнению с лицами с высоким ОФВ1 (около 109%) относительный риск (ОР) смерти от ССЗ составлял 3,36 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,54 до 7,34), а ОР смерти от ИБС — 5,65 (при 95% ДИ от 2,26 до 14,13) [10]. В другом крупном исследовании Lung Health Study, в котором проводилось в течение 5 лет наблюдение за 5887 больными ХОБЛ легкого/среднетяжелого течения, при снижении ОФВ1 на каждые 10% риск смерти от ССЗ возрастал на 28%, риск развития нефатальных коронарных осложнений — на 20% (с учетом поправок на пол, возраст, курение и терапию). Все приведенные исследования достаточно убедительно свидетельствуют о важной роли ХОБЛ в развитии ССЗ и смерти от них [11]. Причиной частой ассоциации ХОБЛ и ССЗ могут быть общий фактор риска (ФР) — курение [12], а также персистиру-ющее системное воспаление, хронические инфекции, прием некоторых лекарственных средств, повышающих активность симпатической части вегетативной нервной системы — СНС ф2-адреномиметики) и др. [13]. Хроническое персистирующее системное воспаление, наблюдаемое при ХОБЛ, вносит вклад в патогенез атеросклероза и ССЗ у больных ХОБЛ [14, 15]. Ригидность артерий — ФР развития ССЗ Ригидность (жесткость) артерий (РА ) — изменение диаметра сосуда в ответ на изменение давления. В настоящее время имеется достаточно данных, свидетельствующих о важности определения РА стенки как показателя, характеризующего ремоделирование сосудов. В последних рекомендациях (2007) по проблеме артериальной гипертензии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) параметры ригидности сосудистой стенки включены в число органов-мишеней, тестируемых при поиске субклинического поражения при артериальной гипертонии (АГ), а также в число факторов, оказывающих выраженное влияние на прогноз у пациентов АГ [16]. Процесс ремоделирования сосудов включает стадии функциональных и морфологических изменений, приводящих к нарушению основных функций сосудов. Выделяют две основные функции артериального русла: проводящую и демпфирующую. Проводящая функция — это доставка необходимого количества крови периферическим тканям в соответствии с их потребностями. Выполнение этой функции определяется шириной просвета сосуда, сердечным выбросом, целостностью сосудистой стенки, сопротивлением потоку крови. Демпфирующая функция обеспечивает гашение осцилляций давления, создаваемых сердцем. В результате происходит передача относительно стабильного давления крови периферическим тканям. Данная функция зависит от эластических свойств артерий. Во время систолы часть энергии, производимой сердцем, сохраняется в стенках сосудов и расходуется во время диастолы. Нарушение демпфирующей функции связано с увеличением ригидности артериальной стенки, что приводит к повышению систолического и пульсового давления, сни жению диастолического давления, ускорению отраженной волны. В результате увеличивается посленагрузка на левый желудочек (ЛЖ), развивается гипертрофия миокарда, ухудшается коронарная перфузия, нарушается диастолическая функция ЛЖ. Способность артерий мгновенно поглощать ударный объем зависит от эластических свойств артериальной стенки, которые могут быть описаны в таких терминах, как "растяжимость", "податливость", "ригидность" [17]. В физиологии податливость (compliance — С) определяется как изменение объема (AV) в ответ на изменение давления (ДР), так что С = AV/АР. Податливость может быть представлена наклоном нелинейной кривой давление — объем при данном значении давления. Напряжение сосудистой стенки при низком давлении растяжения порождается, главным образом, растяжением эластиновых волокон, тогда как при высоком давлении растяжения оно определяется в основном менее растяжимыми коллагеновыми волокнами. В этом случае артериальная стенка становится жестче (менее податливой) [17, 18]. Для сравнения эластических свойств структур с различными начальными размерами рассчитывается растяжимость (distensibility — Di) . Она определяется как отношение податливости к начальному объему и может быть вычислена по формуле: Di = AV/APV, где AV/АР — податливость, V — начальный объем. Ригидность (жесткость) представляет собой величину, обратную значению растяжимости. В противоположность Di или C, которые дают представление об эластичности артерии как полой структуры, модуль прироста эластичности (Einc) дает прямую информацию о внутренних эластических свойствах материала, из которого построена сосудистая стенка, независимо от геометрии сосуда. Увеличенный Einc — характеристика более ригидного биоматериала [17, 19]. Кроме того, растяжимость артерий может быть оценена по скорости пульсовой волны (СПВ) на данном сегменте артерии [17, 18]. СПВ — это параметр, интегрирующий геометрию артерий и эластические свойства, описываемые уравнением Моенса— Кортевега. Согласно этому уравнению, PWV2 = Eh/2rp, где PWV (pulse wave velocity) — СПВ; E — Einc, или модуль Юнга; r — радиус; h — толщина стенки; p — плотность жидкости. Методы определения РА В связи с высокой клинической и прогностической значимостью механических свойств артерий в последние десятилетия стали активно изучаться данные свойства артерий. Особенно интенсивно это происходит в сфере кардиологии. До недавнего времени данные о динамике изменений РА можно было получить только инвазивными способами, что служило существенным ограничением при оценке данного параметра. Единственным прижизненным методом изучения РА считалась инвазивная артериография, при которой с помощью датчика, введенного непосредственно в сосуд, регистрировались колебания стенок артерий. В настоящее время наряду со специальными инвазивными методами (прямые внутриартериальные) существуют неинвазивные методы измерения биомеханических характеристик артерий. В связи с доказанной тесной корреляцией между результатами инвазивных и неинвазивных методов исследования это позволяет широко использовать последние в научных и практических целях. С методологической точки зрения важно, что для оценки ригидности сосудистой системы предложены методы изучения системной, локальной и регионарной РА. Изучение системной РА основано на определении системного комплаенса, или податливости, артерий (изменения абсолютного диаметра или площади сечения сосудов при определенном уровне давления). Для его определения используют, например, аппараты HDI/PulseWave CR-2000 и CVProfilor бО-2020/MD-3000 ("Hypertension Diagnostics", США). На основе анализа формы волны давления, полученной при помощи пьезоэлектрического датчика давления, расположенного на запястье правой руки над лучевой артерией, и полупроводникового датчика в манжете, размещаемой на левом предплечье, этими приборами неинвазивно определяют гемодинамические параметры. Метод основан на аналогии с моделью электрической цепи с последовательным соединением емкости и сопротивления [19]. Однако методы определения системной РА основываются на теоретических предпосылках, имеющих недостаточную доказа75 М. А. Макарова и соавт. ДТп ИРпир— Рост АТ, м/с DVP Рис. 1. Схема расчета ИР по фотоплетизмограмме. AIdvp — время между пиками прямой и отраженной ПВ; (digital volume pulse) — пульсовой объем пальца. DVP тельную базу. Существует целый ряд технических и практических ограничений для использования этих методов в широкой практике [20]. При длительных исследованиях не получено доказательств того, что системная РА является независимым прогностическим фактором летальных осложнений ССЗ [21]. Для оценки локальной ригидности сосудов используются методы визуализации, которые позволяют измерять пульсовые изменения диаметра артерий в ответ на пульсовое изменение давления. В настоящее время основным методом является ультразвуковое исследование артериальной стенки. Особый интерес в этом плане представляет исследование сонных артерий (СА). Посредством этого метода вычисляют локальную СПВ, определяют кривую изменения диаметра артерии под действием давления, вычисляют эластический модуль Юнга [22—24]. Важность определения этого показателя состоит в том, что он отражает эластические свойства стенки артерии. Большое значение для измерения максимальной и минимальной площади поперечного сечения аорты на протяжении сердечного цикла с целью определения растяжимости аортальной стенки, других показателей ригидности, имеет магнитно-резонансная томография. Метод характеризуется высокой точностью, позволяет определить показатели аортальной жесткости, исследовать влияние медикаментозной терапии на сосудистую ригидность [25]. Однако использование этого метода в широкой практике невозможно из-за его высокой стоимости и больших затрат времени на проведение обследования. Наиболее доступны в настоящее время косвенные методы определения регионарной ригидности кровеносных сосудов, в первую очередь метод определения скорости распространения по магистральным сосудам пульсовой волны (ПВ). Ее скорость зависит от ригидности сосудистой стенки: чем выше ригидность сосуда, толще стенка сосуда и меньше его диаметр, тем быстрее распространяется по нему ПВ [26, 27]. Для оценки жесткости аорты обычно используется СПВ на каротидно-феморальном участке сосудистого русла (СПВкф). Доказано, что СПВкф является независимым прогностическим фактором смерти от всех причин и от ССЗ у больных АГ и в общей популяции [28—30]. Определена связь СПВкф с возрастом, полом, уровнем АД, уровнем холестерина, курением, индексом массы тела и другими ФР развития ССЗ [31, 33]. Европейский консенсус экспертов по РА (2006) [31] и Российские рекомендации по диагностике и лечению АГ (2008) [33] рекомендуют использовать СПВкф в качестве доклинического критерия поражения магистральных сосудов при АГ. Пороговой для выявления повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений признана СПВкф > 12 м/с. Большее количество исследований с определением СПВ ф выполнено на аппарате "Complior" ("Artech Medical", Франция1). ПВ этим прибором регистрируются одновременно в двух точках артериального русла с помощью пьезоэлектрических датчиков [34—37]. Аппарат позволяет исследовать ригидность аорты (каротидно-феморальный участок артериального русла), артерий Рис. 2. Схема расчета ИО по фотоплетизмограмме: а — амплитуда отраженной волны; b — амплитуда систолической ПВ. верхних (СА — плечевая артерии, ПА) и нижних (бедренная артерия, БА — задняя артерия стопы) конечностей. С помощью прибора "SphygmoCor" ("AtCor Medical", Австралия) ПВ регистрируются последовательно высокоточным аппланационным тонометром, который накладывают на проксимальную (СА) артерию и с коротким промежутком времени — на дистальную (БА) артерию, при этом одновременно регистрируется электрокардиограмма (ЭКГ). СПВкф вычисляют с использованием времени прохождения волны между точками регистрации, определяемого с помощью зубца R на ЭКГ. Для этого определяют время между зубцом R на ЭКГ и возникновением пульсации [38]. Аппаратом "Pulse Trace PWV" ("Micro Medical", Великобритания) регистрируют последовательно ПВ в СА и БА с помощью допплеровского датчика и, сопоставив с зубцом R на ЭКГ, определяют СПВкф в аорте. Метод отличается простотой исследования и рекомендован для эпидемиологических исследований. В аппарате "ПолиСпектр СПВ" ("НейроСофт", Россия) для регистрации ПВ в СА и лучевой артерии используются пьезоэлектрические датчики, а для БА — объемная сфигмография. Кроме того, используется привязка к сигналу ЭКГ для определения начала волны давления. По запаздыванию контура волны БА относительно контура СА определяют время распространения ПВ. Аппарат позволяет определить СПВ в аорте; получены нормативные показатели для различных возрастных групп [39]. В Японии предложен простой метод объемной сфигмографии для определения СПВ на участке от ПА до лодыжки, реализованный в приборах "VaSera-1000" ("Fukuda Denshi", Япония) и "Colin VP-1000" ("Omron Healthcare", Япония). Это наиболее общий участок, который используется для оценки жесткости сосудов артериальной системы. Установлено, что СПВ на плече-лодыжечном участке артериального русла (СПВ ) хорошо коррелирует с СПВ аорты [40] и с выраженностью ИБСл[41]. Метод позволяет определить не только СПВш, но и индекс аугментации на ПА и СА. Недостатком определения любой СПВ является то, что она зависит не только от жесткости сосудистой стенки, обусловленной изменением ее структуры, но и от уровня среднего АД в артериальной системе во время определения СПВ (уровень растягивающего давления). Это обусловлено тем, что упруго-эластические свойства артериальных стенок зависят от уровня АД в артериях. При низком АД эластичность сосудистой стенки определяется только эластином, а при высоком АД — и коллагеном [42]. Следует учитывать и другой фактор, влияющий на величину СПВ, — частоту сердечных сокращений (ЧСС). При увеличении ЧСС с 60 до 90 в 1 мин СПВкф возрастает с 6,2 до 7,6 м/с [43]. Для оценки РА также используют метод анализа формы периферической пульсовой волны (ППВ), регистрируемой при помощи пальцевой фотоплетизмографии. Регистрация ППВ основана на прохождении инфракрасного излучения через палец. Количество света прямо пропорционально объему крови, пульсирующей в пальце. Прибор "PulseTrace PCA" ("Micro Medical", Великобритания) позволяет оценить РА и сосудистый тонус с помощью регистрации ПВ пальца. Теория распространения и отражения давления ПВ объясняет изменение ПВ по мере продвижения по артериальной — 76 — Роль дисфункции эндотелия и ригидности артерий в патогенезе хронической обструктивной болезни легких системе, таким образом, анализируя форму ПВ при помощи "Pulse Contour Analys" (РСА), можно определять ригидность крупных артерий и сосудистый тонус. Прибор "PulseTrace PCA" рассчитывает два простых индекса: индекс ригидности и индекс отражения. Индекс ригидности (ИР, SI) — параметр, коррелирующий с СПВ, является "золотым стандартом" измерения РА. Этот индекс рассчитывается как отношение роста ко времени распространения ПВ от нижней части тела до пальца руки (рис. 1). В то время как на объем ПВ влияет множество факторов, доминирующей остается эластичность сосудистой стенки. Это подтверждается результатами сравнительных исследований РА методом "золотого стандарта" (СА—БА) и параметра ИР с использованием "PulseTrace PCA" [44, 45]. Эти исследования показали, что ИР служит показателем РА. Связь между РА и ФР развития ССЗ доказана, и ИР может использоваться для измерения и наблюдения за ригидностью сосудов простым, независимым от пользователя способом воспроизведения. Индекс отражения (ИО, RI) — параметр, измеряющий сосудистый тонус и позволяющий оценить функцию сосудистого эндотелия. ИО рассчитывается как отношение амплитуды диастолического пика к амплитуде систолического пика пульса, выраженное в процентах (рис. 2). В ряде исследований выявлена корреляция между ИО и сосудистым тонусом (диаметром крупных сосудов), позволяющая оценить функцию эндотелия [44, 46] или изменения сосудистого тонуса на фоне применяемой терапии либо в ходе заболевания, например при АГ беременных [47]. Основное достоинство метода состоит в простоте оценки ПВ пальца, и это делает данный метод полезным в эпидемиологических исследованиях [48]. В приборе "BPLab МнСДП-3" ("Петр Телегин", Россия) используется запись ЭКГ синхронно со сфигмограммой в процессе измерения АД. При этом измеряемой величиной является отрезок времени от максимума зубца R на ЭКГ до начала ПВ на сфигмограмме, усредненной по всем кардиоциклам в пределах одного измерения АД [49]. Необходимо учитывать, что при этом регистрируется СПВ в сосудах мышечного типа на ПА, а это существенно снижает прогностическую значимость результатов. В последние годы для контурного анализа ПВ, приближенных к центральному пульсу, используется супрасистолический метод регистрации сфигмограмм. Он реализован в приборе "Arteriograph" ("Tensiomed", Венгрия). В основе определения СПВ лежит время прихода отраженной волны, которое соответствует времени прохождения ПВ от устья аорты до основного места отражения и обратно. При этом основным местом отражения считают бифуркацию аорты. В этом методе определяется также индекс усиления отраженной волны и сделана попытка определить величины пульсового и систолического давления в аорте [50, 51]. В настоящее время предложены и другие приборы, которые основаны на супрасистолическом методе регистрации ПВ: "Vascular Lab" ("Enverdis", Германия) и "PulseCor" (Новая Зеландия). Проведенные в последнее время сравнения осцилло-метрического супрасистолического ("Arteriograf') с пьезоэлектрическим ("Complior") и аппланационным тонометрическим ("SphygmoCor") методами определения СПВ для оценки АР, показали при исследовании корреляции меньшее согласие супра-систолического и остальных методов и подтвердили отсутствие их взаимозаменяемости [52, 53]. Необходимы дополнительные методологические исследования, в том числе для определения степени изменения ПВ (амплификация, затухание и т. д.), передаваемых из аорты по ПА. Дисфункция эндотелия Необходимо учитывать, что ригидность сосудов частично связана с дисфункцией эндотелияй (ДЭ) [54, 55], характеризующейся дисбалансом между высвобождением вазоактивных веществ из эндотелия, например, снижением уровня эндотелиального оксида азота (МО), и повышением уровня эндотелина-1 [56, 57]. Более мелкие артерии и артериолы реагируют на высвобождение эндотелиального NO в большей степени, чем крупные артерии, поскольку мелкие сосуды имеют более тонкую стенку [58]. В течение последних 15 лет представление о функциях эндотелия значительно расширились. ДЭ в настоящее время рассматривается не только как составная часть патологического процесса, но и как первичный пусковой механизм развития многих заболеваний, отягощающий их дальнейшее течение. В связи с этим вырос интерес к изучению ДЭ. Методы исследования функции эндотелия периферических и коронарных артерий основываются на оценке его способности продуцировать NO в ответ на фармакологические (ацетилхолин, метахолин, брадикинин, гистамин) или физические (изменение кровотока) стимулы, а также на прямом определении уровня NO и косвенных показателей функции эндотелия (фактор Вилле-бранда — ФВ, тканевый активатор плазминогена — ТАП, тром-бомодулин). Для оценки эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса существуют два основных подхода: инвазивный и неинвазивный. При ангиографическом способе оценки состояния эндотелия в коронарные сосуды вводят ацетилхолин, который вызывает зависимое от эндотелия расширение сосудов. Однако данный метод оценки, будучи инвазивным, является дорогостоящим и не всегда доступным. Нецелесообразно его применение и для мониторинга изменений функции эндотелия под влиянием лечения. В связи с этим в практику все шире входят неинвазивные методы. В их основе лежит выявленное более 60 лет назад расширение артерий в ответ на увеличение кровотока [59]. При неинвазивном методе вазомоторная функция эндотелия коронарных артерий оценивается по состоянию периферических артерии, моделируется зависимое и независимое от эндотелия расширение сосудов. Эти методы относительно просты и не представляют значительного риска или дискомфорта для человека. Впервые ДЭ в клинической практике с помощью ультразвукового исследования была выявлена D. S. Celermajer и соавт. в 1992 г. в предложенном ими тесте с реактивной гиперемией на ПА. Основным анализируемым параметром является относительное изменение диаметра ПА (в процентах) в ответ на увеличение скорости кровотока в артерии, приводящей к увеличению напряжения сдвига, который воздействует на эндотелий, в пробе с реактивной гиперемией — зависимое от потока расширение ПА. В настоящее время этот метод оценки вазомоторной функции эндотелия широко используется [60, 61]. Накоплены данные, свидетельствующие о наличии различного рода нарушений в системе гемостаза при ДЭ, что позволяет использовать показатели гемостаза как биохимические маркеры состояния функции эндотелия (ТАП и его ингибиторы, тромбо-модулин, ФВ) [62]. Кроме того, для оценки эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса используют различные подходы, основанные на определении биодоступности NO. Прежде всего это измерение уровня стабильных метаболитов NO (нитратов и нитритов) в сыворотке крови или моче, а также косвенная оценка уровня и/или активности NO-образующего фермента — eNOS. В последние годы идет активный поиск альтернативных методов. Изучается возможность оценки ДЭ методом анализа пульсового кровенаполнения и СПВ при проведении проб, стимулирующих эндотелий. Так, предлагается исследование пульсового кровенаполнения методом фотоплетизмографии при ингаляции сальбутамола или вазомоторной функции эндотелия при пробах с реактивной гиперемией [63, 64], с физической нагрузкой [65]. Существуют описания оценки при исследовании изменения пульсового кровенаполнения во время пробы с реактивной гиперемией методом периферической артериальной тонометрии или пальцевой плетизмографии [66, 67]. Оценка вазомоторной функции эндотелия проводится также методом лазерной допплеровской флоуметрии [68, 69]. Однако ведущие специалисты в области изучения функции эндотелия подчеркивают, что до настоящего времени отсутствует оптимальная методология изучения различных аспектов ДЭ, включая диагностические критерии, не стандартизованы схемы проведения исследований [70, 71]. Современные исследования РА и ДЭ у больных ХОБЛ Потенциальными факторами повреждения сосудов могут быть нарушение баланса между прооксидантами и компонентами системы антиоксидантной защиты — " окислительный стресс", гипоксия, локальное или диффузное бронхолегочное воспаление, дисбаланс в системе протеаза — антипротеаза, нейрогуморальная дисфункция. Главными факторами, влияющими на эндотелий при ХОБЛ, считают клеточные и неклеточные медиаторы воспаления, бактериальные токсины, гипоксемию, свободные радикалы и др. Спектр сердечно-сосудистой патологии при ХОБЛ широк; традиционно к ним относят ДЭ, микроцир77 М. А. Макарова и соавт. 14 -, II ІП IV Стадия ХОБЛ Рис. 3. ИР у больных ХОБЛ в зависимости от стадии болезни [по 84]. куляторные и гемореологические расстройства, формирование легочной гипертонии и легочного сердца, аритмии сердца. Как одни из потенциальных системных проявлений ХОБЛ рассматривают сердечно-сосудистые эффекты, среди которых повреждение эндотелия с развитием ДЭ [72]. В последние годы уделяется большое внимание прогностической значимости функции эндотелия, которая, по мнению ряда исследователей, ассоциируется с риском развития ССЗ. R. Sabit и соавт. выявили повышенную РА у больных ХОБЛ по сравнению со здоровыми добровольцами того же возраста. СПВ коррелировала с выраженностью обструкции дыхательных путей, системного воспаления и остеопороза [73]. Кроме того, выявлена положительная корреляция между СПВ и ЧСС [73]. А. Boussuges и соавт. также обнаружили значимое повышение РА у пациентов с ХОБЛ. Величина изменений в периферическом кровообращении была связана с тяжестью эмфиземы [74]. РА была связана с повышенной ЧСС, что объясняется активностью СНС у больных ХОБЛ. Авторы сделали заключение, что в изменении периферического кровообращения у больных ХОБЛ могут быть задействованы атеросклероз, гиперреактивность СНС и системное воспаление. D. A. McAllister и соавт. выявили повышенную РА у больных ХОБЛ, причем, у пациентов с тяжелой степенью, более высокую, чем у лиц с легкой и средней степенью тяжести заболевания. Авторы показали, что тяжесть эмфиземы коррелирует с РА (каротидно-радиальная СПВ). Эта ассоциация может быть следствием системных эффектов ХОБЛ (воспаление, гипоксия, "окислительный стресс"), влияния факторов окружающей среды (загрязнение), деструкции эластина и других компонентов внеклеточного матрикса, как в артериях, так и в легких. Однако не выявлено зависимости РА с курением, возрастом, полом, ОФВ1, уровнем С-реактивного белка [75]. J. D. Maclay и соавт. также выявили, что у пациентов с ХОБЛ РА повышена независимо от длительности курения. Исследователи сделали выводы, что РА — это независимое системное проявление ХОБЛ, которое не является результатом ДЭ, а представляет собой механическое звено между ХОБЛ и ССЗ [76]. М. Zureik и соавт. продемонстрировали обратную ассоциацию между каротидно-бедренной СПВ и ОФВ1. Снижение ОФВ1, независимое от всех известных ФР развития атеросклероза, связано с увеличением СПВ. Со снижением ОФВ1 на каждые 193 мл СПВ увеличивалась на 2,5 м/с [77]. Н. А. Кароли и А. П. Ребров оценивали выраженность повреждения эндотелия и вазорегулирующей функции сосудистой стенки у больных ХОБЛ различной степени тяжести. По сравнению со здоровыми некурящими лицами у пациентов с ХОБЛ количество циркулирующих эндотелиальных клеток было значительно больше, а также определялись достоверно более широкий диаметр ПА, низкий уровень зависимой от потока ди-латации сосудов. Таким образом, у больных ХОБЛ выявлены признаки повреждения эндотелия, а также нарушения вазорегулирующей активности сосудистой стенки, требующие дальнейшего изучения [78]. Т. А. Бродская и соавт. показали, что у больных ХОБЛ ригидность центральных артерий была выше, чем у здоровых лиц. Нарушение РА носило устойчивый характер и не нарастало синхронно с тяжестью ХОБЛ. Жесткость аорты закономерно повышалась уже при ХОБЛ I—II стадии, но существенСтадия ХОБЛ Рис. 4. Выраженность ДЭ (ARIsalb) в зависимости от стадии ХОБЛ (чем меньше ARlsalb, тем больше степень ДЭ; по [84]. ARlsalb — изменение ИО (Rl) на фоне пробы с сальбутамолом. но снижалась, приближаясь к норме, у пациентов с III стадией ХОБЛ. На первых этапах увеличение жесткости объяснялось усилением "агрессивности" патогенетических факторов ХОБЛ, а снижение скорости распространения ПВ в аорте на III стадии — нарастающей гиподинамией миокарда. Повышение ригидности аорты при ХОБЛ было тесно связано с длительностью и тяжестью заболевания, выраженностью системных проявлений (гипоксемии, воспаления и "окислительного стресса"), нитрооксидпродуцирующей функцией сосудистого эндотелия, а также с состоянием миокарда ЛЖ. Повышение РА и центрального АД можно считать одним из типичных системных проявлений ХОБЛ [79]. R. G. Barr и соавт. сообщили о взаимосвязи между ОФВ1, выраженностью эмфиземы и функцией эндотелия у больных ХОБЛ. Авторы видят объяснение этому в двух аспектах. Снижение синтеза фактора роста эндотелия приводит к ДЭ, которая играет прямую роль в патогенез ХОБЛ. Тем не менее равновероятно и то, что такие факторы, как тканевая гипоксия, "окислительный стресс", системное воспаление, существующие при ХОБЛ, могут привести к нарушению функции эндотелия [80]. Результатом последних исследований является предположение, что у больных ХОБЛ эмфизематозного типа легкие и сосуды вовлечены в аналогичный или в сочетанные патологические процессы. ДЭ — важный фактор, влияющий на РА. Исследователи высказали гипотезу, что анатомическая эмфизема в большей степени, чем просто обструкция дыхательных путей, ответственна за нарушение функции сосудов. Предполагается также, что именно анатомическая эмфизема, а не выраженность снижения ОФВ1, является самым важным системным эффектом ХОБЛ. Более того, взаимосвязь РА с остеопорозом можно рассматривать как дополнение к концепции системного повреждения соединительной ткани при ХОБЛ. Нарушение функции эндотелия обратимо. Например, устранение причины, вызывающей нарушение функциональной активности эндотелиоцитов (отказ от курения, нормализация АД) приводило к нормализации зависимого от эндотелия расширения ПА — одной из основных характеристик, отражающих сосудорасширяющую функцию эндотелия. Известно о положительном влиянии на функциональное состояние эндотелия препаратов различных фармакологических групп. В общем действие этих препаратов можно объяснить следующими механизмами [81]: прямое воздействие на рецепторы сосудистого эндотелия; влияние на активность эндотелиальной синтетазы оксида азота ^NOS); восполнение дефицита эндотелиальных факторов; предотвращение действия медиаторов, вызывающих ДЭ; опосредованный эффект через влияние на ФР развития ССЗ. I. Vivodtzev и соавт. в исследовании показали, что физические тренировки у больных ХОБЛ в течение 4 нед привели к снижению СПВ — главному показателю, характеризующему РА. Снижение СПВ коррелировало с увеличением пройденного расстояния в тесте с 6-минутной ходьбой, выносливостью мышц, повышением насыщения крови кислородом. Кроме того, короткая программа реабилитации снижала АД и уровень глюкозы в крови у больных этой группы. Снижение РА на 10%, полученное в результате физических упражнений, сравнимо с при — 78 — Роль дисфункции эндотелия и ригидности артерий в патогенезе хронической обструктивной болезни легких емом классического сердечно-сосудистого препарата, например статина [82]. S. Sharma и соавт. изучали влияние 12-недельного курса терапии комбинации флутиказона с сальметеролом на РА у пациентов с ХОБЛ [83]. Авторы выявили, что по сравнению с плацебо препарат уменьшал СПВ в аорте. Кроме того, данный эффект был более значимым у пациентов с исходно более выраженной РА. Таким образом, данные, полученные в ходе различных исследований, свидетельствуют о повышенной РА и наличии ДЭ у больных ХОБЛ (рис. 3, 4). Важным аспектом является наличие фактов и потенциальной возможности медикаментозного и немедикаментозного воздействия на эти изменения. Однако биологические механизмы, лежащие в основе ассоциации ХОБЛ и ССЗ, до конца неясны. Определение структурно-функциональных изменений сосудов у больных ХОБЛ может иметь большое клинико-прогностическое значение, а также повлиять на терапевтические и профилактические подходы к ХОБЛ [84]. Проведенные исследования дают неоднозначные результаты. В связи с этим требуются дальнейшее изучение и анализ этого вопроса.

About the authors

M A Makarova

Research Institute of Pulmonology

Email: 08091980@mail.ru

S N Avdeev

Research Institute of Pulmonology

A G Chuchalin

Research Institute of Pulmonology

Email: chuchalin@inbox.ru

References

Supplementary files