CLINICOPATHOGENETIC CHARACTERISTICS OF CARDIORENAL SYNDROME IN NON-ALCOHOLIC FATTY DISEASE OF THE LIVER

Full Text

Представления о кардиоренальном синдроме (КРС), которые подразумевают общность механизмов развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и хронической болезни почек (ХБП), объясняемую единством факторов риска, во многом обусловливают ухудшение долгосрочного прогноза у пациентов с артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом (СД) и метаболическим синдромом (МС) [1—3]. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), все чаще рассматриваемая в последние годы как вариант поражения органов-мишеней МС [4, 5], очевидно, ассоциирована со значительной частотой и максимальной выраженностью вовлечения других органов, в частности сердца [6] и почек [7]. В связи с этим можно предполагать, что КРС при НАЖБП отличается тяжестью и прогностически неблагоприятен [8], а его детальная характеристика представляет особый интерес с точки зрения оптимизации профилактических и терапевтических подходов, применяемых у этих пациентов. Изучение клинико-патогенетических особенностей КРС при НАЖБП стало целью настоящего исследования. — 16 — Особенности кардиоренального синдрома при неалкогольной ЖБП Материалы и методы В исследование включили 80 больных МС, диагностированным на основании общепринятых критериев [9], и НАЖБП (60 мужчин и 20 женщины) в возрасте от 19 до 60 лет (средний возраст 44 ± 11 года). Наряду с проведением общеклинического обследования у всех пациентов целенаправленно определяли артериальное давление (АД), индекс массы тела (ИМТ) и окружность талии (ОТ); оценивали концентрацию общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой, очень низкой и высокой плотности, триглицеридов, рассчитывали индекс атерогенности. У всех больных констатирован абдоминальный тип ожирения (ОТ > 80 см у женщин и > 94 см у мужчин [9]), степень его выраженности определяли по ИМТ. Наличие и степень выраженности инсулинорезистентности (ИР) и связанных с ней нарушений углеводного обмена определяли по уровню глюкозы в крови натощак, гликемическому профилю, концентрации С-пептида в сыворотке крови, индексу HOMA. Иммуноферментным методом определяли концентрацию гиалуроновой кислоты ("Сorgenix", (США), С-пептида (''DFC, США), адипонектина ("BioVendor GmbH" (Германия) в сыворотке крови и лептина ("DRG", США) в плазме крови. НАЖБП диагностировали при выявлении гепатомегалии (пальпаторно и/или при ультразвуковом исследовании — УЗИ), повышенной эхогенности печени (УЗИ), а также повышении в сыворотке крови уровня печеночных ферментов цитолиза (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы) более 3 5 МЕ/мл и/или фермента холестаза у-глутамилтранспептидазы (ГГТ) более 49 МЕ/мл. Повышение любых двух указанных или хотя бы одного из трех обозначенных биохимических показателей более чем в 1,5 раза от референсных пределов расценивали как неалкогольный стеатогепатит. Признаки поражения органов-мишеней (почки, крупные артерии, миокард) регистрировали на основании рекомендации Российского медицинского общества по АГ (2°10) [9]. Альбуминурию оценивали качественным (микраль-тест) и количественным методами, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) — по формуле MDRD, стадии ХБП — по общепринятой классификации KDOQI (2002) [10]. Атеросклеротическое поражение сонных артерий констатировали при увеличении толщины комплекса интима — медиа (ТИМ) общих сонных артерий (ОСА) > 0,9 мм и/или при обнаружении атеросклеротической бляшки при ультразвуковом дуплексном сканировании сонных артерий. Электрокардиографическими признаками гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) считали индекс Соколовa — Лайона > 38 мм. ГЛЖ также диагностировали на основании расчета индекса массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) по формуле, рекомендованной Американским обществом эхокардиографии (ASE), с учетом особенностей применения у больных с ожирением [11] (Foppa М., 2005). У 20 обследованных диагностировали син- Таблица 1 Частота клинических вариантов поражения органов-мишеней у больных с МС и НАжБП (n = 80), % Клинический вариант Число признаков поражения органов-мишеней 1 (n = 20) 2 (n = 40) 0) 2 II R 3 > ХБП 10* 32,5 60 Атеросклеротическое поражение сонных артерий 10* 77,5 95** Электро- и кардиографические признаки поражения сердца 15* 35 75** Неалкогольный стеатоге-патит 65 55 80 Примечание. Различия статистически значимы (р < 0,05) при сравнении групп: * — с 2 и > 3 признаками; ** — с 2 признаками. дром обструктивного апноэ во время сна общепринятыми методами с использованием модифицированных критериев Американской академии медицины сна (AASM) и анкеты, предложенной И. Е. Чазовой и А. Ю. Литвиным (2005) [12], а также на основании результатов полисомнографии. В исследование не включали пациентов с первичными заболеваниями печени, почек, сердца и сосудов, страдающих системными заболеваниями, злокачественной АГ, клинически очевидными ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями, вирусными гепатитами и циррозами печени, а также злоупотребляющих алкоголем, что оценивалось с помощью общепринятых тестов (опросник CAGE, анкета ПАС и сетка LeGo) [13]. Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программы Microsoft Excel 2003 и Statistica v. 8.0. Для описания исследуемых показателей рассчитывали среднее значение и стандартное отклонение (для признаков с нормальным распределением); медиану, 25-й и 75-й процентили — для признаков с асимметричным распределением. При необходимости группы больных были ранжированы согласно квартильным интервалам некоторых показателей, значения которых выходили за пределы референсных либо не имели таковых. Для сравнения групп использовали параметрические (односторонний ANOVA) и непараметрические (критерии Манна—Уитни, Крускала— Уоллиса) методы. Анализ зависимости признаков проводили с использованием корреляционного метода Спирмена и множественного линейного регрессионного анализа. Статистически значимыми считали различия прир < 0,05. Результаты Сопоставление частоты признаков поражения отдельных органов-мишеней у больных НАЖБП показало, что по мере увеличения их числа достоверно возрастает частота развития ХБП, атеросклеротического поражения сонных артерий и электро- и эхокардиографических признаков поражения сердца. Частота развития неалкогольного стеатогепатита оказалась максимальной в группе больных с более 3 признаками поражения органов-мишеней, однако различие показателей с другими группами больных оказалось статистически незначимым (табл. 1). Увеличение числа вариантов поражения органов-мишеней у больных НАЖБП было также сопряжено с ростом выраженности их признаков (табл. 2). Так, ТИМ ОСА у больных с 2 и более 3 признаками поражения органов-мишеней оказалась достоверно Таблица 2 Выраженность признаков поражения органов-мишеней в зависимости от их числа у больных с МС и НАжБП (n = 80) Признак Число признаков поражения органов-мишеней 0) 2 II n( 0) 4 II n( 2 0) 2 II R 3 Л 1 ТИМ ОСА, мм 0,8 ± 0,2*, ** 1,0 ± 0,2 1,1 ± 0,2 ФВ ЛЖ, % 64,2 ± 2,39#, ## 60,9 ± 2,24 59,75 ± 4,45 Альбуминурия, мг/сут 8,0 (5,0; 11,1)## 12,3 (6,5; 28,7) 31,3 (17,3; 48,0) Расчетная СКФ (формула MDRD), мл/мин/1,73 м2 94 ± 18$ 79 ± 14 84 ± 18 Примечание. Различия статистически значимы при сравнении групп: * — с 2 признаками (р < 0,001); ** — с 3 признаками (р < 0,001); # — с 2 признаками (р < 0,0052); *# — с 3 признаками (р < 0,01); * — с 2 признаками (р < 0,01). больше, чем в группе с одним из них. Одновременно зарегистрировано достоверное снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ и СКФ, рассчитанной по формуле MDRD. Выраженность альбуминурии у больных с более 3 признаками поражения органов-мишеней оказалась почти в 4 раза больше, чем в группе больных с одним признаком поражения органов-мишеней; различие по данному показателю между указанными группами оказалось статистически значимым. Сопоставление концентрации адипонектина в сыворотке крови и уровня лептина в плазме в зависимости от наличия у больных НАЖБП ХБП и атеросклеротического поражения ОСА показало, что ХБП ассоциирована с достоверным увеличением лептинемии (табл. 3). В свою очередь группа пациентов с НАЖБП с атеросклеротическим поражением ОСА отличалась достоверным снижением уровня адипонектина в сыворотке крови, сопровождавшимся достоверным увеличением соотношения инсулин/адипонектин и снижением соотношения адипонектин/С-пептид, свидетельствующим в пользу утраты способности адипонектина противостоять нарастанию ИР. Анализ корреляционных взаимосвязей между лептинемией, адипонектинемией, факторам и ри- Таблица 4 Корреляции между лептинемией, адипонектинемией, факторами риска и признаками поражения органов-мишеней у больных с МС и НАжБП (n = 80) Признак Коэффициент корреляции Спирмена r лептинемия адипонектинемия ИМТ 0,24* 0,29 ОТ 0,19 0,32 ХС ЛПВП 0,18 0,43* Индекс HOMA 0,29* -0,18 С-пептид 0,27* 0,01 Инсулин плазмы 0,33* -0,11 Адипокины 0,40* (адипонектин) 0,40* (лептин) Альбуминурия 0,27* -0,38* ТИМ ОСА -0,06 0,39 Коэффициент де Ритиса 0,14 0,35* Примечание. * — статистически значимые коэффициенты корреляции Спирмена. ска и признаками поражения органов-мишеней у больных НАЖБП позволил выявить, что рост концентрации лептина в плазме ассоциирован с увеличением индекса массы тела (ИМТ), выраженности ИРИ, а также адипонектинемии и альбуминурии (табл. 4). Увеличение концентрации адипонектина в сыворотке крови было сопряжено с увеличением сывороточного уровня ХС ЛПВП, уровня лептина в плазме крови, а также коэффициента де Ритиса, свидетельствующего в пользу того, что адипонек-тин тормозит прогрессирование НАЖБП. Защитное действие адипонектина на органы-мишени у больных НАЖБП подтверждалось также обнаруженной обратной корреляцией между адипонектинемией и альбуминурией. О бсужде ние Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что у больных НАЖБП удается обнаружить признаки поражения органов-мишеней (ГЛЖ, атеросклеротическое поражение ОСА, ХБП) нередко в сочетании. По мере увеличения числа признаков поражения органов-мишеней при НАЖБП частота выявления каждого из них возрастает, причем большинство их статистически значимо. Более того, при увеличении числа признаков поражения органов-мишеней у пациентов с НАЖБП удается зарегистрировать также нарастание выраженности многих из них. Так, группы с сочетанием 2 и 3 признаков поражения органов-мишеней отличались от группы, в которой был выявлен только один подобный признак, большими величинами ТИМ ОСА и альбуминурии. СКФ, рассчи Таблица 3 Концентрация адипонектина в сыворотке крови и концентрации лептина в плазме, их соотношение, отношения инсулин/адипонектин и адипонектин/С-пептид в зависимости от наличия атеросклеротического поражения ОСА и хБП у больных с МС и НАжБП (n = 80) Показатель Атеросклеротическое поражение ОСА ХБП есть нет есть нет Лептин, нг/мл 19,8 (10,1; 29,1) 23,75 (14,55; 36,7) 27,3 (19,1; 48,6)## 16,7 (8,9; 27,0) Адипонектин, мкг/мл 14,8 ± 10,7* 28,3 ± 15,0 22,5 ± 13,5 16,9 ± 13,5 Лептин/адипонектин (мужчины) 2,08 ± 1,22 0,67 ± 0,18 1,51 ± 0,99 2,07 ± 1,44 Лептин/адипонектин (женщины) 3,65 ± 2,6 2,1 ± 1,15 3,56 ± 1,85 1,87 ± 1,70 Инсулин/адипонектин 1,58 ± 1,08** 0,68 ± 0,60 1,21 ± 0,9 1,31 ± 1,19 Адипонектин/ С-пептид 1,15 (0,56; 1,87)# 2,68 (1,14; 3,82) 1,33 (0,83; 2,14) 1,04 (0,57; 2,68) Примечание. Различия статистически значимы при сравнении с группой, у членов которой атеросклеротическое поражение сонных артерий отсутствовало (* — р = 0,005, ** — р = 0,023, #—р = 0,009) и группой больных без ХБП (## — р = 0,0045). — 18 — Особенности кардиоренального синдрома при неалкогольной ЖБП танная по формуле MDRD, напротив, у пациентов с НАЖБП с одним признаком поражения органов-мишеней оказалась достоверно выше, чем в группе с 2 признаками. По мере увеличения числа признаков поражения органов-мишеней при НАЖБП отмечено также достоверное снижение ФВ ЛЖ, не достигшей, однако, значений, позволяющих констатировать нарушения систолической функции ЛЖ. Следует подчеркнуть, что взаимосвязь НАЖБП с ХБП подтверждена во многих клинических и эпидемиологических исследованиях. Y. Harase и соавт. (2011) [14] в ходе наблюдения (средняя продолжительность 5,5 лет) за 5561 больным НАЖБП, исходно не имевшим признаков ХБП, установили, что частота ее развития, регистрируемого по снижению расчетной СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 и/или появлению протеинурии, составила 3,1% к концу 5-го и 12,2% к концу 10-го года мониторинга. Среди детерминант развитии ХБП у пациентов НАЖБП, помимо исходно минимальных (60—75 мл/мин/1,73 м2) значений расчетной СКФ, АГ, возраста 50 лет и старше и СД, заметную роль играл также один из ключевых лабораторных признаков НАЖБП — повышение активности до ГГТ 109 МЕ/л и более в сыворотке крови. Продемонстрировано также, что ХБП среди больных с МС встречается почти в 3 раза чаще в группе с неалкогольным стеатогепатитом. Обследование когорты из 8329 мужчин — коренных жителей Южной Кореи — показало, что НАЖБП сопряжена с увеличением относительного риска развития ХБП в 2,19 раза, в том числе у лиц с повышением активности ГГТ — в 2,31 раза. Следовательно, можно констатировать, что у всех больных с МС при НАЖБП целесообразно осуществлять целенаправленный поиск ключевых признаков ХБП (альбуминурия, снижение расчетной СКФ). Выявлена взаимосвязь НАЖБП с атеросклеротическим поражением ОСА. Эпидемиологическое исследование, включавшее 556 мужчин и 465 женщин в возрасте от 30 до 79 лет, показало, что ТИМ ОСА у больных с МС и НАжБп на 0,060 мм (р = 0,015) больше, чем у больных при МС без НАЖБП. У больных НАЖБП также очень велика вероятность обнаружения ГЛЖ и нарушений диастолической функции ЛЖ [15]. Предпринятое нами обследование с участием больных НАЖБП выявило, что частота атеросклеротического поражения ОСА у них возрастает по мере увеличения числа признаков поражения органов-мишеней; одновременно удалось констатировать достоверное увеличение ТИМ ОСА. Четкой динамики показателей, непосредственно описывающих ГЛЖ, у обследованных нами больных НАЖБП зарегистрировать не удалось, однако при увеличении числа признаков поражения органов-мишеней у них удалось отметить достоверное снижение ФВ ЛЖ, которая, однако, оставались в пределах нормы. По-видимому, тенденция к уменьшению ФВ ЛЖ у больных НАЖБП может отражать прогрессирующие нарушения диастолического наполнения ЛЖ. Формирование КРС, наиболее типичными чертами которого при НАЖБП следует считать наличие ХБП и атеросклеротического поражения ОСА, определяется общими патогенетическими факторами. Среди них особое значение имеют типичные для МС ИР и связанный с ней дисбаланс продукции адипокинов — медиаторов, продуцируемых жировой тканью, прежде всего антагонистической пары лептин — адипонектин. Сопряженная с наблюдающейся при МС лептинорезистентностью гиперпродукция лептина приводит к реализации его эффектов деструкции ткани — провокации дисфункции эндотелия, гипертрофии и фиброза тканей. У обследованных нами больных НАЖБП концентрация лепти-на в плазме крови была максимальной при наличии ХБП. Ориентируясь на результаты корреляционного анализа, по мере нарастания лептинемии у больных НАЖБП мы отметили также достоверное увеличение альбуминурии. Таким образом, можно утверждать, что при НАЖБП избыток лептина индуцирует дисфункцию эндотелиоцитов и подоцитов клубочков почек. Повреждающее действие лептина на ткани-мишени у больных НАЖБП реализуется в условиях неадекватно низкой продукции адипонектина, противостоящего эффектам лептина и препятствующего формированию и нарастанию ИРИ. Достоверное снижение концентрации адипонектина в сыворотке крови отмечалось у обследованных нами больных НАЖБП при наличии у них атеросклеротического поражения ОСА; данная взаимосвязь подтверждалась также отрицательной корреляцией между ади-понектинемией и ТИМ ОСА. Снижение сывороточной концентрации адипонектина в сыворотке крови рассматривают как общепризнанную детерминанту атеросклеротического поражения аорты и ее ветвей с последующими ССО. Так, в эпидемиологическом исследовании Cardiovascular Risk in Young Finns Study, включавшем 2147 практически здоровых лиц молодого (24—39 лет) возраста, констатирована достоверная обратная корреляция между концентрации адипонектина в сыворотке крови и ТИМ ОСА (r = - 0,16; p < 0,0001) [16]. Проведенное S. S. Huang и соавт. (2010) [17] наблюдение (средняя продолжительность 43 ± 12 мес) за пациентами, перенесшими острый инфаркт миокарда, показало, что в группе с низкой концентрацией адипонектина в сыворотке крови, тяжелые ССО (повторная госпитализация в связи с нестабильной стенокардией, несмертельный острый инфаркт миокарда, коронарная реваскуля-ризация, ишемический мозговой инсульт, сердечнососудистая смерть) наблюдались достоверно чаще, а риск их возрастал почти на 20% (р = 0,024). G. D. Norata и соавт. (2007) [18], обследовав 110 практически здоровых мужчин, показали, что при МС достоверно увеличивается соотношение лептинемия/ади-понектинемия, представляющая собой независимую детерминанту роста ТИМ ОСА. О неадекватно низкой продукции адипонектина при НАЖБП, сопряженной с увеличением ТИМ ОСА, свидетельствуют также отмеченные нами достоверные прямые корреляции этого показателя с параметрами, характеризующими ИР (уровни С-пептида и инсулина в плазме, а также индекс HOMA), выраженность которой всегда увеличивается в условиях гипоадипонектинемии. — 19 — М. М. Северова и соавт. Адипонектин при МС оказывает также протек-тивное действие на печеночную ткань, препятствуя прогрессированию НАЖБП. В пользу этого свидетельствует, в частности, отмеченная нами прямая корреляция между адипонектинемией и коэффициентом де Ритиса, снижение которого указывает на большую тяжесть поражения печени и может во многом обусловливать трансформацию бессимптомного стеатоза печени в стеатогепатит. Так, установлено, что по мере снижения экспрессии адипонектина печеночной тканью при неалкогольном стеатогепа-тите существенно возрастает интенсивность воспаления [19]. Истощение продукции адипонектина, следовательно, можно рассматривать в ряду главных механизмов поражения органов-мишеней, в частности атеросклеротического поражения ОСА, ХБП и НАЖБП при МС. Таким образом, особенностями КРС при НАЖБП можно считать высокую частоту обнаружения признаков ХБП (альбуминурия, снижение расчетной СКФ) и атеросклеротического поражения ОСА. Частота выявления и выраженность названных признаков поражения органов-мишеней увеличиваются по мере увеличения их количества. Формирование КРС при НАЖБП (согласно общепринятой классификации [3], его следует относить к типу 5) определяется типичным для МС нарушением физиологического соотношения продукции антагонистических адипо-кинов лептина и адипокина, а также связанным с ним нарастанием ИР. В связи с этим можно утверждать, что все больные с МС и НАЖБП должны быть обследованы для выявления признаков ХБП и атеросклеротического поражения ОСА. С точки зрения профилактики у них угрожающих жизни ССО и нарушений функции почек, а также НАЖБП особое значение могут иметь препараты, уменьшающие выраженность ИР, а в перспективе — селективные антагонисты лептина и стимуляторы продукции ади-понектина.

About the authors

M M Severova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: mseverova@mail.ru
Chair of Therapy and Occupational Medicine of Medicoprophylactic Department

E A Saginova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Chair of Therapy and Occupational Medicine of Medicoprophylactic Department

M G Gallyamov

M.V. Lomonosov Moscow State University

Chair of Internal Medicine of Fundamental Medicine Department

N V Ermakov

Research Institute of Medical Ecology

Laboratory of Development of Diagnostic Kits Moscow

A V Rodina

Research Institute of Medical Ecology; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Chair of Biochemistry Moscow

V V Fomin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: fomin_vic@mail.ru
Chair of Therapy and Occupational Medicine of Medicoprophylactic Department

N A Mukhin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Chair of Therapy and Occupational Medicine of Medicoprophylactic Department

References

Supplementary files