SURVIVAL OF PATIENTS WITH PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION, ASSOCIATED WITH SYSTEMIC SCLEROSIS


Cite item

Full Text

Abstract

Aim. To study survival of patients with a natural course of pulmonary arterial hypertension (PAH) associated with systemic sclerosis (SS). Material and methods. Twenty SD patients with PAH and 71 SS patients free of PAH were followed up for 10 years (1998-2008) when therapy with specific pulmonary vasodilators was not available. Survival curves for both groups were plotted by Kaplan-Mayer method. Results. One-, 3and 5-year survival were 85, 25 and 5%, respectively, in the SS-PAH group and 99, 82 and 77% in the SS group, respectively. The differences were significant (р < 0,001). Survival median in the group SS-PAH was 32 months. Conclusion. The above evidence is comparable to the results obtained earlier and demonstrate a fatal outcome of the disease in the absence of therapy with specific pulmonary vasodilators.

Full Text

Key words: pulmonary arterial hypertension, systemic sclerosis, survival, specific pulmonary vasodilators БКК — блокаторы кальциевых каналов ОЕЛ — общая емкость легких ДСЛ — диффузионная способность легких ССД — системная склеродермия КТВР — компьютерная томография высокого разрешения ФК — функциональный класс ЛАГ — легочная артериальная гипертония ЭхоКГ — эхокардиография ЛГ — легочная гипертония До настоящего времени легочная артериальная гипертония (ЛАГ), ассоциированная с системной склеродермией (ССД), считалась фатальным и не-поддающимся терапии проявлением заболевания [1—3]. Медиана продолжительности жизни с момента установления диагноза при катетеризации правых отделов сердца составляла 12 мес; большинство пациентов умирали в течение 5 лет с момента развития клинических проявлений [4, 5]. Обнаружено, что летальность пациентов с ССД, ассоциированной ЛАГ, превышает таковую у больных идиопатической легочной гипертонией (ЛГ) [6], а годичная и двухлетняя выживаемость составляет 68 и 47% соответственно [7]. Последние годы ознаменовались появлением трех классов препаратов специфических легочных вазодилататоров, применение которых у больных не только повлияло на клинические проявления, но и существенным образом улучшило выживаемость [8]. Однако длительное время, вплоть до 2009 г., в Российской Федерации терапия современными специфическими вазодилататорами не проводилась из-за отсутствия препаратов. Целью настоящего исследования явилась оценка выживаемости пациентов с естественным течением ЛАГ, ассоциированной с системной ССД, которые наблюдались в НИИР РАМН и РКНПК МЗ РФ в период, когда современная терапия ЛАГ была недоступна. Материалы и методы В исследование включены 20 пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ССД, которые находились под наблюдением в НИИР РАМН с января 1998 по январь 2008 г. и не получали терапию специфическими легочными вазодилататорами. Группу сравнения составил 71 пациент с ССД, наблюдавшийся в НИИР РАМН Сведения об авторах Мартынюк Тамила Витальевна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. системных гипертензий Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК Минздравсоцразвития России, тел.: 8-495-414-64-50 Юдкина Наталья Николаевна — мл. науч. сотр. ФГБУ "НИИР" РАМН, тел.: 8-499-614-44-53 Данилов Николай Михайлович — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. системных гипертензий ИКК им. А. Л. Мясникова РКНПК Минздравсоцразвития России, e-mail: ndanilov@yandex.ru Глухова Светлана Ивановна — науч. сотр. ФГБУ "НИИР" РАМН, sveglukhova@yandex.ru Гусева Наталья Гавриловна — д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. ФГБУ "НИИР" РАМН, тел.: 8-499-614-44-55 Чазова Ирина Евгеньевна — д-р мед. наук, проф., член-корр. РАМН, дир. ИКК им. им. А. Л. Мясникова РКНПК Минздравсоцразвития России, e-mail: chazova@notmail.com в это же время. ССД верифицировали согласно классификационным критериям ACR 1980 г. [9]. Клиническую форму ССД, а также характерные изменения висцеральных органов определяли согласно рекомендациям E. LeRoy и соавт. [10]. ЛАГ диагностировали при катетеризации правых отделов сердца. Повышение среднего давления в легочной артерии больше 25 мм рт. ст. при давлении заклинивания легочной артерии менее 15 мм рт. ст. являлось основанием для установления диагноза. Данные диагностические критерии соответствуют современным рекомендациям по диагностике и лечению ЛАГ [11]. Всем пациентам помимо клинического обследования были выполнены электрокардиография, эхокардиография (ЭхоКГ), исследования функции внешнего дыхания с оценкой у 12 пациентов диффузионной способности легких (ДСЛ) и общей емкости легких (ОЕЛ) при помощи бодиплетизмографии. Рестриктивные изменения констатировали при снижении ОЕЛ < 70% и форсированной жизненной емкости легких < 70%. Для исключения интерстициального поражения легких проводили компьютерную томографию высокого разрешения (КТВР), наличие полостей, утолщения межальвеолярных промежутков свидетельствовало в пользу диагноза. Всем пациентам проводили терапию блокаторами кальциевых каналов (БКК), диуретиками, сердечными гликозидами, при гипотонии — инотропными препаратами. Из 20 пациентов 10 принимали БКК (нифедипин) длительное время до развития признаков ЛАГ в связи с выраженным синдромом Рейно. Кривые выживаемости рассчитывали методом Каплана— Мейера. Выживаемость сравнивали по критерию логарифма рангов и критерию Вилкоксона—Гехана. Количественные переменные описывали следующими статистиками: числом пациентов, средним арифметическим значением (М), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (5), 25-м и 75-м процентилями, медианой. Качественные переменные описывали абсолютными и относительными частотами (процентами). Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Результаты Большинство пациентов составили женщины, преобладал лимитированный вариант ССД (табл. 1). Отмечалась большая длительность заболевания к моменту развития симптомов ЛАГ (в среднем 15,3 года). Обращает внимание преобладание пациентов с III функциональным классом (ФК) на момент включения в исследование. В клинической картине ССД превалировали синдром Рейно, телеангиэктазии, кальциноз, остеолиз, поражение пищевода, синдром Шегрена (табл. 2). У 50% больных выявлялись периферические сосудистые нарушения в виде дигитальных рубцов и язв, более редким было поражение суставов (всего у 2 больных). Контактная информация: Волков Александр Витальевич — канд. мед. наук, зав. лаб. инструментальной и УЗ-диагностики ФГБУ "НИИР" РАМН, тел.: 8-499-614-00-23, e-mail: sandy@yahoo.com — 25 — А. В. Волков и соавт Таблица 1 Общая характеристика больных ССД/ЛАГ Таблица 3 Проявления ЛАГ у больных ССД Параметр Значение Пол (м/ж) 2/18 Возраст начала ССД, годы 41,1 ± 16,2 Возраст на момент исследования, годы 56,4 ± 12,3 Клиническая форма ССД диффузная 2 (10%) лимитированная 18 (90%) Длительность заболевания, мес 15,3 ± 9,4 ФК (функциональный класс) ЛАГ на момент 2/16/2 установления диагноза II/III/IV У 4 пациентов выявлялось интерстициальное поражение легких со снижением общей емкости легких и наличием признаков на компьютерной томограмме. В пользу сочетанного генеза ЛГ у этих больных свидетельствовали диспропорция между выраженностью фиброза и уровнем давления в легочной артерии, отсутствие эффекта при применении глюкокортикостероидов и цитостатиков, а также отсутствие гипоксемии. У 11 пациентов отмечено выраженное снижение диффузионной способности легких (менее 50%), из них у 7 без признаков легочного фиброза. Клиническая картина ЛАГ проявлялась неспецифическими симптомами, мимикрирующими другие проявления ССД (табл. 3). Одышка, общая слабость, способствующая снижению толерантности к физической нагрузке, сердцебиения были наиболее частыми признаками. Редко (у одного пациента) отмечались обмороки, ни у одного из наблюдаемых больных не было кровохаркания. У 60% пациентов в начале наблюдения имелись признаки недостаточности кровообращения в большом круге (периферические отеки). Изменения ЭКГ, характерные для развернутых стадий ЛГ, регистрировались практически у всех пациентов и позволили достоверно определить ее наличие. Эхокардиографические находки подтверждали развитие у больных тяжелой правожелудочковой Таблица 2 Клиническая картина ССД у больных с ЛАГ Признак ССД Значение абс. число % Синдром Рейно 20 100 Телеангиэктазии 16 80 Кальциноз 12 60 Остеолиз 14 70 Дигитальные рубчики 8 40 Дигитальные язвы и некрозы 2 10 Поражение пищевода 18 90 Артриты 2 10 Легочный фиброз по данным КТВР 8 40 ОЕЛ по данным бодиплетизмографии < 70% (п = 12) 4 20 ДСЛ < 50% (п = 12) 11 90 Синдром Шегрена 16 80 Изменения Значение Жалобы: одышка 20 (100%) обмороки 1 (10%) общая слабость 19 (95%) сердцебиение 14 (70%) боль в грудной клетке 6 (30%) кровохаркание 0 отеки 12 (60%) Изменения ЭКГ : гипертрофия правых отделов сердца 19 (95%) блокада правой ножки пучка Гиса 20 (100%) "P-pulmonale" 16 (80%) Изменения ЭхоКГ : дилатация правого желудочка 20 (100%) парадоксальное движение МЖП 18 (90%) выпот в полости перикарда 16 (80%) трикуспидальная недостаточность > II степени 18 (90%) систолическое давление в легочной артерии, мм рт. ст. 81 ± 31 Катетеризация правых отделов сердца: среднее давление в легочной артерии > 25 мм рт. ст. 20 (100%) недостаточности; у 90% больных помимо перегрузки давлением (среднее расчетное систолическое давление в ЛА, по данным ЭхоКГ, составило 81 мм рт. ст.) определялась объемная перегрузка правых отделов сердца, сопровождающаяся выпотом в полости перикарда в 80% случаев. За 10-летний период наблюдения умерли все 20 (100%) пациентов с лАг и 20 (28%) больных ССД без ЛАГ. Терапия специфическими легочными ва-зодилататорами не проводилась ввиду отсутствия в период 1998—2008 гг. на территории Российской Федерации зарегистрированных препаратов для лечения ЛАГ. Медиана продолжительности жизни больных ЛАГ составила 32 мес. На рис. изображены кривые выживаемости Каплана—Майера для этих групп. Годичная, трехи пятилетняя выживаемость в группе больных ЛАГ составила 85, 25 и 5%, в кон -трольной группе — 99, 82 и 77% соответственно. Различия между группами во всех временных интервалах статистически значимы (р < 0,001) О бсужде ние Наше исследование, как и работы, проведенные в других экспертных центрах [1—3], подтверждает неблагоприятный исход у пациентов с ССД, у которых развилась ЛАГ. Длительный период от момента первых симптомов ССД, минимальные кожные изменения, отсутствие других характерных висцеральных проявлений, а также неспецифичность симптомов приводят к запоздалой диагностике этого фатального проявления. По данным Американского и Французского национальных регистров, ЛАГ устанавливается с опозданием в 65% случаев только при III—IV — 26 — Выживаемость пациентов с ЛАГ, ассоциированной с системной склеродермией ФК и средняя "задержка" с установлением диагноза составляет 27 мес [12, 13]. В случаях с ССД/ЛАГ последствия поздней диагностики могут быть фатальными, что обусловлено более высокой летальностью и низкой медианой выживаемости. Можно ли прогнозировать ЛАГ у пациентов с ССД? Анализ клинических проявлений ССД в группе пациентов с ЛАГ позволяет очертить субтип заболевания, "предрасположенный" к развитию ЛАГ. Длительный, благоприятный период течения заболевания, длящийся у отдельных пациентов почти несколько десятилетий без тяжелых висцеральных проявлений, наличие симптомокомплекса так называемого CREST-синдрома обусловливают необходимость пристального внимания с оценкой гемодинамических параметров при первых клинических признаках ЛАГ. Парадоксальным явилось некоторое несоответствие проявлений висцеральной и периферической васкулопатии. При 100% наличии синдрома Рейно менее чем у 50% пациентов с ЛАГ развивается крайняя его степень в виде ишемии дистальных фаланг пальцев. Данный феномен, возможно, свидетельствует об имеющейся "мозаичности" поражения сосудистого русла у пациентов с ССД [14]. В противовес этому наличие телеангиэктазий ассоциируют с развитием ЛАГ у больных ССД [15]. В нашем исследовании у большинства пациентов определялся этот признак, возможно, являющийся маркером сосудистого ремоделирования. Интерстициальное поражение легких, которое служит наиболее частым висцеральным проявлением ССД, также может вызывать ЛГ. Диспропорция между высоким уровнем давления в ЛА, объемом поражения легочной паренхимы и выраженностью ги-поксемии характеризует редкий смешанный тип ЛАГ [16], при котором назначение иммуносупрессивной терапии, улучшающей функцию легких, не влияет на дыхательную недостаточность, обусловленною ЛАГ. У некоторых пациентов с ССД/ЛАГ выявляется изолированное снижение ДСЛ, когда отсутствуют признаки рестриктивного поражения легких при спирографии и при КТВР. Показано, что выраженная редукция ДСЛ является как высокочувствительным предиктором ЛАГ, так и неблагоприятным прогностическим фактором [17, 18]. M. Peters-Golden и соавт. показали, что снижение ДСЛ менее 40% является прогностически неблагоприятным, независимо от наличия или отсутствия ЛАГ [17]. У большинства пациентов, которым в нашем исследовании было выполнено исследование ДСЛ, этот показатель был ниже 50% (у 2 — менее 20%), что сказалось на их неблагоприятном исходе. ЭКГ и ЭхоКГ способствовали быстрой диагностике ЛАГ у больных нашей группы. Однако это обусловлено развернутой стадией заболевания у всех пациентов; характерные для правожелудочковой недостаточности изменения выявлялись у всех больных, включенных в исследование. Обращает внимание обнаружение у 80% пациентов выпота в полости перикарда, что также является прогностически неблагоприятным [19]. Все пациенты получали стандартную терапию: БКК (группа дигидропиридинов), диуретики, сердечные гликозиды, оксигенотерапию. Не отмечено Время, мес ССД-ЛАГ ........ ССД без ЛАГ Кумулятивная выживаемость больных ЛАГ, ассоциированной с ССД, по сравнению с выживаемостью больных ССД без ЛАГ. существенного эффекта от назначения или повышения дозы БКК у больных ССД/ЛАГ. На поздних стадиях заболевания большинству больных требовалась их отмена вследствие гипотензии. У отдельных пациентов ЛАГ развилась на фоне приема БКК, назначенных в связи с синдромом Рейно. Оценка кривых выживаемости Каплана—Майера выявила достоверные различия в исследуемых группах: медиана продолжительности жизни в группе ССД/ЛАГ составила 32 мес, в то время как 70% пациентов с ССД без ЛАГ оставались живыми к 10-му году наблюдения. Эти данные сопоставимы с результатами, полученными ранее, и свидетельствуют о необходимости тщательного мониторирования групп риска развития ЛАГ, одной из которых являются пациенты с ССД. З аключе ние Медиана продолжительности жизни пациентов с естественным течением ССД/ЛАГ составляет 32 мес, что подтверждает фатальный характер этого проявления ССД. Пациенты с длительным течением ССД без тяжелых висцеральных проявлений с наличием признаков CREST-синдрома должны вызывать настороженность в плане развития у них ЛАГ. Методы инструментальной диагностики (ЭКГ, ЭхоКГ) способствуют диагностике ЛАГ при ССД на развернутых стадиях заболевания. С целью раннего выявления и формирования группы риска необходим мониторинг ДСЛ в отсутствие тяжелого интерстициального поражения легких. Необходимо помнить о возможном сочетании ЛАГ с интерстициальным поражением легких. Диспропорция выраженности ЛАГ с объемом поражения легких и выраженностью гипоксемии является ключом для определения патофизиологических звеньев и подбора адекватной терапии. Традиционная терапия ЛАГ (БКК, диуретики, сердечные гликозиды) при ССД/ЛАГ малоэффективна.
×

About the authors

A V Volkov

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: sandy@yahoo.com

T V Martynyuk

Russian Cardiological Research Center

N N Yudkina

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

N M Danilov

Russian Cardiological Research Center

Email: ndanilov@yandex.ru

S I Glukhova

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: sveglukhova@yandex.ru

N G Guseva

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

I E Chazova

Russian Cardiological Research Center

Email: chazova@notmail.com

V A Nasonova

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

References

  1. Lee P., Langevitz P., Alderdice C. A. et al. Mortality in systemic sclerosis (scleroderma). Quart. J. Med. 1992; Suppl. 82: 139—148.
  2. Hesselstrand R., Scheja A., Aakesson A. Mortality and causes of death in a Swedish series of systemic sclerosis patients. Ann. Rheum. Dis. 1998; 57: 682—686.
  3. Steen V. D., Medsger T. A. Jr. Changes of causes of death in systemic sclerosis, 1972—2002. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 940—944.
  4. Koh E. T., Lee P., Gladman D. D. et al. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: an analysis of 17 patients. Br. J. Rheumatol. 1996; 35: 989—993.
  5. Kawut S. M., Taichman D.B., ArcherChicko C.L. et al. Hemodynamics and survival in patients with pulmonary arterial hypertension related to systemic sclerosis. Chest 2003. 123: 344—350.
  6. Stupi A. M., Steen V. D., Owens G. R. et al. Pulmonary hypertension in the CREST syndrome variant of systemic sclerosis. Arthr. and Rheum. 1986; 29: 515—524.
  7. Williams M. H., Das C., Handler C. E. et al. Systemic sclerosis associated pulmonary hypertension: improved survival in the current era. Heart 2006; 92 (7): 926—932.
  8. Hoeper M. M., Markevych I., Spiekerkoetter E. et al. Goal-oriented treatment and combination therapy for pulmonary arterial hypertension. Eur. Respir. J. 2005; 26: 858—863.
  9. Masi A. T., Medsger T. A. Jr., Altman R. D. et al. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Arthr. and Rheum. 1980; 23: 581—590.
  10. LeRoy E. C., Black C. M., Fleischmajer R. et al. Scleroderma: classification, subsets and pathogenesis. Br. J. Rheumatol. 1988; 15: 202—205.
  11. Task Force for Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of European Society of Cardiology (ESC); European Respiratory Society (ERS); International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT), Galie N., Hoeper M. M., Humbert M. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur. Respir. J. 2009; 34: 1219—1263.
  12. Badesch D. B. Update on Pulmonary Hypertension 2008. ATS Annual Session 2008. G1—S13.
  13. Humber M. et al. Pulmonary Arterial Hypertesion in France: Results from a National Registry. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173: 1023—1030.
  14. Sunderketter C., Herrgott I., Bruckner C. et al. Comparison of patients with and without digital ulcers in systemic sclerosis: detection of possible risk factors. Br. J. Dermatol. 2009; 160: 835—843.
  15. Shah A. A., Wigley F. M., Hummers L. K. Teleangiectases in scleroderma: a potential clinical marker of pulmonary arterial hypertension. J. Rheumatol. 2009; 37: 98—104.
  16. Morgan J. M., Griffiths M., de Bois R. M., Evans T. W. Hypoxic pulmonary vasoconstriction in systemic sclerosis and primary pulmonary hypertension. Chest 1991; 99: 551—556.
  17. Peters-Golden M., Wise R. A., Schneider P. et al. Clinical and demographic predictors of loss of pulmonary function in systemic sclerosis. Medicine (Baltimore) 1984; 63: 221—231.
  18. Steen V. D., Graham G., Conte C. et al. Isolated diffusion capacity reduction in systemic sclerosis. Arthr. and Rheum. 1992; 35: 765—770.
  19. Matucci-Cerinic M., Steen V., Nash P., Hachulla E. The complexity of managing systemic sclerosis: screening and diagnosis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48 (Suppl 3): iii8—iii13.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2012 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

 © 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies