PATHOLOGICAL ANATOMY OF SOME RARE DISEASES OF THE LUNGS

Abstract

The article gives a brief review of some rare diseases of the lungs. According to international registers, rare diseases are those which occur in one individual per 2000 population. Brief characteristics, description of pathological anatomy of tumor and other lesions of the lungs are outlined.

Full Text

АЦ II — альвеолоциты II типа ЛУ — лимфоузлы ИГХИ — иммуногистохимические исследования СГ — синдром Гудпасчера ЛАП — легочный альвеолярный протеиноз В англоязычной литературе существует два термина для обозначения редких заболеваний легких — "rare diseases" или "orphan diseases" [1, 2]. Для регистрации редких болезней легких в Великобритании существует регистр BPOLD [3], в Австралии — ALF [4]. По данным этих регистров, к редким заболеваниям относятся нозологические единицы, встречающиеся у одного на 2000 населения [3, 4]. Следует отметить, что редкость отдельных болезней легких обусловлена возрастом, полом, восприимчивостью к отдельным видам лечения [5]. Перечень основных неопухолевых болезней следующий: ■ Интерстициальные болезни легких ■ Легочный альвеолярный протеиноз (ЛАП) ■ Муковисцидоз ■ Амилоидоз ■ Идиопатический гемосидероз ■ Идиопатическая легочная гипертония ■ Синдром Гудпасчера (СГ) ■ Гранулематоз Вегенера ■ Лимфоматоидный гранулематоз ■ Ангиит-гранулематоз Черджа—Стросс ■ Лангергансоклеточный гистиоцитоз ■ Альвеолярный микролитиаз ■ Интерстициальная эмфизема легких ■ Бронхогенные кисты — поликистоз легких ■ Аневризма легочной артерии ■ Саркоидоз К наиболее распространенным опухолям и опухолеподобным заболеваниям в рамках редких заболеваний легких относятся следующие: Сведения об авторах Самсонова Мария Викторовна — д-р мед. наук, зав. лаб. патологической анатомии и иммунологии НИИ пульмонологии, тел.: 8-495-465-53-84 ■ Лимфангиолейомиоматоз ■ Хорионэпителиома ■ Пузырный занос ■ Склерозирующая гемангиома ■ Эпителиоидная гемангиоэндотелиома ■ Воспалительная псевдоопухоль ■ Гиалинизирующая гранулема ■ Лимфопролиферативные заболевания ■ Остеопластическая трахеобронхопатия ■ Кальцификация и оссификация ■ Доброкачественная фиброзная мезотелиома ■ Злокачественная мезотелиома ■ Саркома легких ■ Гамартома Формат одной статьи не позволяет привести описание патологической анатомии всех видов редкой патологии легких, поэтому в данной статье будут описаны только те, при которых имеется характерная гистологическая картина, позволяющая поставить правильный диагноз. Мы не будем касаться отдельных редких групп заболеваний, таких как интерстициальные идиопатические пневмонии, так как постановка правильного диагноза решается консилиумом клинициста, рентгенолога и патолога в равной мере. Кроме того, классификации интерстициальных болезней легких многообразны и в них еще имеется большое число спорных положений. Цель настоящей статьи — описать патологическую анатомию заболеваний, относящихся к категории редких. ЛАП. Встречается у 1—4 на 1 млн населения в возрасте от 25 до 36 лет [6]. ЛАП (синонимы: легочный альвеолярный липопротеиноз, легочный альвеолярный фосфолипопротеи-ноз) — редкое заболевание, характеризующееся накоплением в Контактная информация Черняев Андрей Львович — д-р мед. наук, проф., зав. отд. патологии НИИ пульмонологии, тел.: 8-495-465-53-84 — 59 — А. Л. Черняев и соавт. альвеолах белково-липидного вещества и прогрессирующей дыхательной недостаточностью. Встречается как самостоятельная нозологическая форма или может быть связан с другими заболеваниями, такими как иммунодефицитные состояния (СПИД, состояние при лечении цитотоксичными препаратами), опухоли (лейкозы, лимфомы, иногда солидные опухоли), воспалительные заболевания, вызванные различными возбудителями инфекций (Pneumocystis carinii, Cryptococcus neoformans и др.). Патогенез ЛАП остается неизвестным. Существующие гипотезы связывают возникновение заболевания с дефектом альвеолярного клиренса, альвеолоцитов II типа (АЦ II), выработкой избыточного количества сурфактанта, не обладающего поверхностно-активными свойствами, возможно сочетание этих причин. Макроскопически на поверхности легких определяются плотные серовато-белые бугорки в виде зерен. Гистологически обнаруживают альвеолы, заполненные эозинофильным, гранулярным веществом (рис. 1—8 см. на вклейке), обычно ШИК-положительным. Нередко в альвеолах встречаются вакуоли-зированные, "пенистые" макрофаги; на фоне эозинофильного вещества могут быть видны двоякопреломляющие кристаллы, вероятно, холестериновой природы. Характерна гиперплазия АЦ II, которые приобретают кубовидную форму. Как правило, архитектоника легочной ткани не изменена, однако в отдельных наблюдениях описанные изменения сопровождались интерстициальным фиброзом. Выраженные воспалительные изменения и наличие паренхиматозных очагов некроза свидетельствуют об инфекционном осложнении. Дифференциальную диагностику следует проводить с отеком легкого: в последнем случае обнаруживают эозинофильное вещество, которое в отличие от такового при протеинозе гомогенное, не имеет гранулярной структуры; нехарактерно также наличие кристаллов и " пенистых" клеток. Амилоидоз легких. Описывают диффузную и нодулярную формы амилоидоза легких. Диффузный альвеолярный амилоидоз является частой находкой при аутопсийном исследовании у пациентов с диссеминированным первичным амилоидозом или амилоидозом, сочетающимся с миеломой. Вторичное отложение амилоидных масс в легочной ткани встречается редко. Первичный диффузный амилоидоз легких без вовлечения других органов также является редкой патологией. Пациенты страдают прогрессирующей одышкой, при рентгенологическом исследовании обнаруживают узелковые изменения в интерстициальной ткани. Микроскопически выявляется отложение амилоидных масс в стенках сосудов в виде розоватого гомогенного вещества, в стенках бронхов и бронхиол и вдоль межальвеолярных перегородок в виде однородных эозинофильных масс, которые могут выступать в просвет альвеол (рис. 2). В редких наблюдениях описано поражение плевры. Диффузный амилоидоз легких следует дифференцировать от интерстициального фиброза, сопровождающегося избыточной продукцией коллагена. Наличие гомогенных масс в стенке сосуда, а также отсутствие других признаков фиброза в виде воспалительных инфильтратов, очагов фиброза, "сотовых" изменений свидетельствуют в пользу амилоидоза. Для подтверждения диагноза необходимо проведение поляризационной микроскопии, окраски конго красным (см. рис. 2) или кристаллическим фиолетовым, электронно-микроскопического исследования. Нодулярный амилоидоз легких обычно не сопровождается отложением амилоида в других органах. Как правило, это заболевание протекает бессимптомно или имеются лишь незначительные жалобы на нарушение функции дыхательной системы. При рентгеноскопическом исследовании определяется одноили многофокусное поражение легких: хорошо очерченные тени чаще локализуются в периферических отделах, могут выявляться отдельные полости, возможно наличие лимфаденопатии. Макроскопически в легких видны опухолевидные узелки сероватого цвета, размером обычно 1—3 см, хотя в отдельных наблюдениях узлы могут достигать 15 см. Гистологически определяется характерное аморфное эозинофильное вещество, четко отграниченное от окружающей ткани. В очагах этих изменений можно обнаружить воспалительный инфильтрат, состоящий из плазматических клеток и лимфоцитов, гигантские клетки типа "инородного тела". Часто встречаются фокусы кальцификации или оссификации. В отдельных наблюдениях описанные массы оказываются негативными при окраске на амилоид. В некоторых из этих наблюдений обнаружено отложение легких цепей иммуноглобулинов. Нодулярный амилоидоз следует дифференцировать от гиа-линизирующей гранулемы легких. Рентгенологически и клинически эти заболевания весьма сходны. Гистологически в случаях гиалинизирующей гранулемы обнаруживают отложение бескле-точных коллагеновых слоистых масс. При этом заболевании нехарактерно образование хрящевых или костных структур. Лимфангиолейомиоматоз легких (ЛАМ; синоним: лим-фангиомиоматоз легких) — редкое заболевание, характеризующееся бессистемной (неупорядоченной) пролиферацией гладких мышц в интерстициальной ткани легких. При этом также возможно внелегочное поражение лимфатических сосудов либо торакальных или абдоминальных лимфоузлов (ЛУ). Заболевание описано только у женщин, чаще всего в репродуктивном возрасте, имеются редкие наблюдения заболевания в менопаузе. Лимфангиолейомиоматоз у 15% больных сочетается с туберозным склерозом. При спорадическом ЛАМ ангиолипомы почек, реже печени встречаются у 30 — 50% пациентов, при сочетании ЛАМ с туберозным склерозом — в 93%. Патогенез заболевания изучен недостаточно. Высказываются предположения о генетической детерминированности. Некоторые авторы относят заболевание к многофокусным гамар-томным поражениям, в прогрессировании которых важную роль играют женские половые гормоны. Течение болезни неуклонно прогрессирующее. Процесс активизируется во время беременности и родов, при приеме контрацептивных препаратов. Макроскопически характеризуется наличием беспорядочно расположенных узелков, возможно развитие микрокистозных сотоподобных изменений. Хотя составная часть термина лимф-предполагает поражение преимущественно лимфатической системы, пролиферация гладких мышц возможна и в других участках. Тонкие мышечные волокна могут быть обнаружены вокруг бронхиол, в межальвеолярных перегородках, вокруг артерий, вен, лимфатических протоков и плевре. Типичным для этого заболевания считают образование мелких воздушных кист с узелками пролиферации гладкомышечной ткани, по крайней мере в стенках этих образований. Предполагают, что они образуются вследствие "воздушной ловушки" в бронхиолах, сдавленных в результате пролиферации гладких мышц. Типичные узелки при лимфангио-лейомиоматозе состоят из округлых или овальных клеток, описываемых в литературе как миобластические фокусы, происходящие из гладких мышц (рис. 3). Нарушение структуры эластических волокон в участках гладкомышечных разрастаний также может быть причиной образования кист. Гладкомышечные узелки иногда покрыты однорядным кубическим эпителием. В ряде случаев в узелках можно наблюдать щелевидные сосудистоподобные структуры. При длительно текущем заболевании возможно скопление гемосидерина вследствие сдавления мелких вен. В таких случаях может происходить отложение железа с развитием гранулематозной реакции (так называемый эндогенный пневмокониоз). При наступлении менопаузы у отдельных пациенток наблюдается инволюция узелков с появлением в них участков гиалиноза. Выявление рецепторов к эстрогену и прогестерону в мышечных образованиях важно для определения тактики лечения. Процесс пролиферации гладких мышц может захватывать и лимфатическую систему грудного или брюшного отдела. При этом наблюдается замещение паренхимы ЛУ, сдавление которых может приводить к развитию хилоторакса. СГ. Встречается в возрасте 18—35 лет, в 89% случаев у активно курящих [7]. СГ — болезнь антибазально-мембранных антител, относится ко II типу иммунной реакции — цитотокси-ческой антительно-медиаторной. При этой болезни в сыворотке крови обнаруживаются антитела к базальной мембране клубочков почек, к базальной мембране легких. В 2 раза чаще болезнь встречается у женщин. Диагноз нуждается в гистологическом подтверждении с исследованием биопсии почек и легких. Гистологически в почках наблюдается пролиферативный или некротический (локальный или диффузный) гломерулонефрит. В просвете альвеол — массивные скопления эритроцитов и гемосиде-рофагов. Гемосидерин появляется в альвеолах через 2 сут после кровоизлияния и, как правило, исчезает через 2—4 нед от начала болезни. Гемосидерин обнаруживают в альвеолярных макрофагах и экстрацеллюлярно в виде желто-коричневых гранул. При этом наблюдается утолщение стенок альвеол, пролиферация АЦ II, иногда встречаются перикапиллярные инфильтраты, состоящие из нейтрофилов и эозинофилов. Наличие васкулита и некрозов для СГ нехарактерно. Окончательным доказательством в — 60 — Патологическая анатомия некоторых редких заболеваний легких диагностике этого синдрома служит обнаружение иммунофлю-оресцентным методом в базальных мембранах клубочков почек и в стенках альвеол иммуноглобулина G (IgG) (рис. 4) (или сочетания IgM и IgA) и комплемента. Гистиоцитоз Х. Встречается у одного на 1,5 млн населения, у мужчин — 0,27 на 100 тыс. населения, у женщин — 0,07 на 100 тыс. населения в возрасте от 20 до 40 лет [8]. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (синоним: гистиоцитоз Х) относят к группе заболеваний, характеризующихся развитием эозинофильных гранулем. В отличие от локальной эозинофильной гранулемы, гистиоцитоз Х относят к диссеминированным болезням легких. Клетки Лангерганса представляют собой тип регуляторных клеток макрофагальной системы, относящихся к антигенпрезен-тирующим клеткам. В норме такие гистиоциты обнаруживают в коже, слизистых оболочках, легких, тимусе, тимусзависимых зонах ЛУ и селезенки. Изменения антигенпрезентирующих функций макрофагов приводят к накоплению иммунных комплексов, их отложению в стенках сосудов и терминальных бронхиол, а также к активации макрофагальной системы. Отмечают связь описанных изменений с курением. Микроскопически заболевание характеризуется наличием характерных гранулем, как правило, звездчатой формы, распространяющихся вдоль альвеолярных септ (рис. 5). Эти гранулемы состоят из гистиоцитов, эозинофилов, плазматических клеток, лимфоцитов. Несмотря на название "эозинофильная гранулема", наличие эозинофилов в гранулеме не обязательно. Диагноз основывается на обнаружении скоплений гистиоцитов, которые представляют собой клетки с округлым, иногда складчатым ядром, невыраженными ядрышками и скудной, слегка эозинофильной цитоплазмой, с нечеткими клеточными границами. При активном процессе такие клетки образуют гнездовидные скопления. В отсутствие характерных звездчатых гранулем диагноз может быть подтвержден лишь при обнаружении клеток Лангерганса. Кроме интерстициального поражения при гистиоцитозе характерным является скопление альвеолярных макрофагов в просвете альвеол. Макрофаги, обнаруживаемые в альвеолах, обычно заполнены гранулярным веществом бурого или золотистого цвета. Скопления пигментированных макрофагов обнаруживают обычно внутри гранулем, в фокусах фиброза или воспаления, однако они неспецифичны. Часто гистиоцитоз Х сопровождается развитием респираторного бронхиолита, при котором выявляют скопление пигментированных макрофагов в просвете дистальных бронхиол и прилежащих альвеол; их скопление, по-видимому, связано с курением. Помимо гранулем, возможно обнаружение очаговых разрастаний фиброзной ткани в просвете альвеол, впоследствии такие изменения приводят к образованию "сотового" легкого. В участках гранулематозных изменений имеется пролиферация интимы легочных артерий с инфильтрацией их стенок эо-зинофилами или мононуклеарами. Это следует расценивать как вторичный реактивный васкулит. Подтверждение диагноза гистиоцитоза Х возможно с помощью трансмиссионной электронной микроскопии, выявляющей в описанных клетках так называемые гранулы Бирбека, или Х-тельца. Для электронно-микроскопического анализа можно использовать как ткань легких, полученную при биопсии, так и клетки бронхоальвеолярного смыва. Иммуногистохимические исследования (ИГХИ) в последнее время являются альтернативой электронно-микроскопическому методу. Клетки Лангерганса окрашиваются положительно при использовании антител к CD1a или антител к белку S-100. Следует, однако, помнить, что единичные клетки Лангерганса можно обнаружить при различных воспалительных заболеваниях легких и даже в норме. Дифференциальную диагностику следует проводить с такими заболеваниями, как эозинофильная пневмония, десквамативная интерстициальная пневмония и обычная интерстициальная пневмония, а также с реактивным эозинофильным плевритом у лиц, страдающих спонтанными пневмотораксами, которые обусловлены различными причинами, в том числе эозинофильной гранулемой. Эпителиоидная гемангиоэндотелиома. Впервые описана в 1975 г D. H. Dail, A. A. Liebow [9]. В 1979 г. при ИГХИ было показано, что опухолевые клетки являются предшественниками эндотелиальных клеточных линий [10]. Эта опухоль может поражать множество органов, однако в легких встречается редко и к 2004 г. описано не более 50 наблюдений [11]. Возраст больных от 20 до 60 лет, женщины страдают этим заболеванием в 4 раза чаще, чем мужчины [12]. Продолжительность жизни пациентов составляет 10—15 лет после установления диагноза. Рентгенологически опухоль представляет собой множественные периваску-лярно расположенные узлы в обоих легких. Диаметр узлов, как правило, не более 1 см, редко до 2 см, число узлов колеблется от 10 до 20, редко одиночный узел может достигать 5 см. Дифференциальный диагноз следует проводить с множественными метастазами рака, с гранулематозами, туберкуломами, первично-множественными доброкачественными опухолями, с васкулитами. Гистологически ткань опухоли представлена округлыми клетками с овальным или округлым ядром, низким ядерно-цитоплазматическим отношением (рис. 6). Клеточные элементы расположены преимущественно в периферических отделах опухоли, тогда как центральные представлены участками коагуляционного некроза, очагами гиалиноза, кальциноза, возможна оссификация. По периферии узлов опухоли наблюдается прорастание клеток опухоли в прилежащие альвеолы через поры Кона и в виде микрополипов в респираторных бронхиолах. Ткань опухоли может прорастать в просвет ветвей легочной артерии, вен и лимфатических сосудов. При ИГХИ выявляются положительная экспрессия эндотелиальных маркеров CD34, фактор VIII. Хорионэпителиома (хориокарцинома) состоит из анапла-зированной трофобластической ткани. У мужчин встречается в комбинации с семиномой, тератомой, бластомой и раком. Маркером хорионэпителиомы является хорионический гонадотропин. Наиболее характерный симптом заболевания — кровохарканье. У мужчин опухоль проявляется феминизацией, атрофией яичек, потерей либидо. Хорионэпителиома склонна к быстрому росту и диссеминации. При этой опухоли отмечен хороший эффект химиотерапии. Часто поражение легких возникает в послеродовом периоде. При гистологическом исследовании трофобластопо-добные опухолевые клетки обнаруживают в стенках альвеол и часто — кровеносных сосудов (рис. 7). ИГХИ для подтверждения природы опухоли проводят с использованием антител против хорионического гонадотропина человека. Гамартома — опухолевидное образование, представленное сочетанием различных непропорционально развитых, задержавшихся в своей дифференцировке компонентов ткани легкого. Составляет 60—64% всех доброкачественных опухолей. Большинство гамартом располагается в периферических отделах легких, часто субплеврально. Злокачественное перерождение гамартом встречается крайне редко. Из всех видов гамартом хондроматоз-ная гамартома встречается в 50% наблюдений всех доброкачественных опухолей [13]. Хондроматозная гамартома представлена в основном хрящевой и в меньшей степени другими разновидностями соединительной ткани, а также своеобразными эпителиальными структурами в различных соотношениях (рис. 8). Опухоль состоит в основном из зрелого гиалинового хряща, периферические отделы которого представлены менее зрелыми хрящевыми элементами и мезенхимальными клетками. В краевых отделах встречаются вытянутые щелевидные и мелкие железистые полости. Между эпителиальными структурами и хрящом имеется богатая клеточными элементами рыхлая строма, нередко вдающаяся в просвет крупных щелей в виде сосочков. В строме можно наблюдать скопления лимфоцитов, участки ослизнения, жировую ткань. Описаны также кистозные гамартомы и массивные узлы, сплошь состоящие из неороговевающего плоского эпителия, окруженного расширенными кровеносными сосудами и гладкими мышечными клетками. Особенно редко встречаются гамартомы, растущие из стенок крупных бронхов в виде айсбергов. Мы привели описание патологической анатомии лишь некоторых редко встречающихся заболеваний. Диагностика многих из них зачастую сложна для патологоанатомов, из-за того что с рядом заболеваний многие специалисты могут встретиться в своей практике лишь однажды. В связи с этим целесообразно создавать мультицентровые коллекции редких заболеваний. В эпоху развития цифровых технологий микроскопии создание таких коллекций позволит многим специалистам получать необходимые знания о редких заболеваниях легких. Такие центры уже создаются в Европе, авторы надеются, что подобные начинания в нашей стране будут также поддержаны.