ADULT-ONSET MUCOVISCIDOSIS: LONGER SURVIVAL OF PATIENTS IN MOSCOW AND MOSCOW REGION

Full Text

ДН — дыхательная недостаточность НВЛ — неинвазивная вентиляция легких МВ — муковисцидоз — 54 — Муковисцидоз взрослых Муковисцидоз (МВ) — самое частое моногенное заболевание, системная экзокринопатия, вызванная мутацией и последующей дисфункцией гена и белка CTTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). МВ характеризуется полиорганным поражением, имеет тяжелое течение и неблагоприятный прогноз. Успехи в лечении МВ за последние десятилетия привели к увеличению ожидаемой продолжительности жизни1 во всех странах, где регистрируется эта нозология [1—4], показатель, который определяет вероятность прожить какое-то время с момента рождения. Интегральным показателем анализа служит медиана выживаемости, определяющая возраст, для которого число выживших меньше 50%. Медиана выживаемости в большинстве стран мира является важнейшим расчетным показателем, суммарно отражающим работу национальных регистров больных МВ. Мониторинг медианы выживаемости, выявление факторов, влияющих на нее, может помочь в определении наиболее эффективных схем ведения МВ, их лекарственной или организационной составляющей, а также в формировании индивидуального прогноза. Медиана выживаемости не только отражает эффективность проводимых программ лечения МВ, но и позволяет оптимизировать дальнейшую тактику работы в этом направлении. К сожалению, в нашей стране еще не создан государственный национальный регистр больных МВ, поэтому оценка выживаемости и ее динамики носит локальный и непостоянный характер [5—13]. В связи с этим сохраняется важность оценки медианы выживаемости и ее динамики на уровне изолированных центров МВ и регионов Российской Федерации. В течение 20 лет живущие в Москве и Московской области дети, больные МВ, получают амбулаторное лечение в Российском центре МВ на базе Детской городской клинической больницы им. Н. Ф. Филатова, стационарное лечение—в Российской детской клинической больнице и Научном центре здоровья детей РАМН. При достижении 18 лет пациенты переходят в НИИ пульмонологии ФМБА России на базе Городской клинической больницы № 57 Москвы. 1 Далее используется термин «выживаемость». (Прим. ред.). Сведения об авторах Амелина Елена Львовна — канд. мед. наук, зав. лаб. муковисцидоза, тел.: 8-495-465-53-84, e-mail: eamelina@mail.ru Черняк Александр Владимирович — канд. мед. наук, зав. лаб. функциональных и ультразвуковых методов исследования, тел.: 8-495-465-53-84, e-mail: achi2000@mail.ru Никонова Виктория Сергеевна — науч. сотр. научно-клинического отд. муковисцидоза, тел. 8-495-936-94-97, e-mail: nikonovavs@mail.ru Воронкова Анна Юрьевна — канд. мед. наук, врач-педиатр, тел.: 8-495-936-93-93, e-mail: voronkova111@yandex.ru Каширская Наталия Юрьевна — д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. научно-клинического отд. муковисцидоза, тел.: 8-495936-94-97, e-mail: kashirskayanj@mail.ru Капранов Николай Иванович — д-р мед. наук, проф., рук. научно-клинического отд. муковисцидоза, тел.: 8-495-936-93-97, e-mail: nikolay.i.kapranov@gmail.com Чистякова Вера Петровна — мл. науч. сотр. отд-ния пульмонологии и аллергологии, тел.: 8-499-134-93-31, e-mail: verikin@yandex.ru Самойленко Виктор Александрович — науч. сотр. лаб. муковисцидоза, тел.: 495-465-74-15, e-mail: samoilenkov@mail.ru Семыкин Сергей Юрьевич — канд. мед. наук, зав. отд-нием медицинской генетики, тел. 8-495-936-91-33, e-mail: genet@ rdkb.ru Симонова Ольга Игоревна — д-р мед. наук, зав. отд-нием пульмонологии и аллергологии, тел.: 8-499-134-14-77, e-mail: oisimonova@mail.ru Петрова Ника Валентиновна — д-р мед. наук, науч. сотр. лаб. генетической эпидемиологии, тел. 8-499-320-60-90, e-mail: npetrova63@mail.ru Горинова Юлия Викторовна — канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния пульмонологии и аллергологии, тел.: 8-499-134-93-31, e-mail: ygorinova@yandex.ru Чучалин Александр Григорьевич — д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, дир. НИИ пульмонологии, тел. 8-495-465-52-64, e-mail: chuchalin@inbox.ru о Завершенное наблюдение + Незавершенное наблюдение Возраст, годы 1991-2000 ............ 2001-2010 Рис. 1. Кривые выживаемости за последние два десятилетия: 1991—2000 и 2001—2010 гг. Цель работы: оценка медианы выживаемости и ее динамики за 20-летний период с 1991 по 2010 г. Задачи исследования: 1) определить динамику выживаемости за период 1991—2000 и 2001—2010 гг.; 2) выявить долю пациентов старше 18 лет за период 1991—2000 и 2001—2010 гг.; 3) определить факторы, влияющие на выживаемость за период 2001—2010 гг. Материалы и методы Проанализированы амбулаторные карты пациентов, состоящих на учете в московских центрах МВ на 01.01.01 и 01.01.11. Диагноз МВ был установлен на основании клинической картины и/или положительного неонатального скрининга, положительной потовой пробы и/или обнаружения двух мутаций в гене СПЯ. Выживаемость (медиану) оценивали с помощью кривой Каплана — Майера за десятилетний период для каждой из групп. Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы Statistica for Windows 7.0 Результаты Характеристика обследуемых групп представлена в табл. 1. Медиана выживаемости за 1991—2000 и 2001—2010 гг. составила 25,7 и 35,1 года соответственно. При этом отмечено достоверное увеличение медианы выживаемости в последнее десятилетие (рис. 1). При анализе влияния пола, характера респираторной инфекции, генетического статуса, места проживания пациента (Москва или Московская область) на выживаемость за период 2001—2010 гг. достоверных различий у мужчин и женщин не выявлено (рис. 2). Проведенный анализ показал, что хроническое инфицирование дыхательных путей грамотрицательной инфекцией достоверно влияет на выживаемость (рис. 3). Так, в 1-й группе (Staphylococcus aureus в монокультуре) выживаемость достоверно выше, чем во 2-й (грамотрицательная инфекция, отличная от Burkholderia cepacia sp., в монокультуре или в сочетаниях между собой и/или с Staphylococcus aureus) (p < 0,00001) и в 3-й (Burkholderia cepacia sp. как в монокультуре, так и в сочетании с другой грамотрицательной инфекцией и/или с Staphylococcus aureus) группах (p = 0,00029). Достоверных различий выживаемости между 2-й и 3-й группами не выявлено (при этом медиана выживаемости составила 33,1 и 24,7 года соответственно; p = 0,36732). Контактная информация: Красовский Станислав Александрович — науч. сотр. лаб. муковисцидоза, тел.: 8-495-465-74-15, e-mail: sa_krasovsky@mail.ru — 55 — С. А. Красовский и соавт. Таблица 1 Характеристика обследуемых групп Период Число больных (мужчины/женщины) Возраст, годы Число умерших, % Возраст умерших, годы Число живых, % Возраст живых, годы Число пациентов старше 18 лет, % 1991—2000 гг. 185 (98/87) 12,5 ± 6,9 23 (12,4) 18,1 ± 9,2 162 (87,6) 11,7 ± 6,2 36 (19,5) 2001—2010 гг. 388 (198/190) 13,4 ± 9,5 47 (12,1) 17,1 ± 8,3 341 (87,9) 12,9 ± 9,6 124 (32,0)* Примечание. Возраст представлен как среднее ± стандартное отклонение. * — р < 0,05 для различий между периодами. При изучении влияния генетического статуса на выживаемость за период 2001—2010 гг. оценивали зависимость от наличия наиболее распространенной мутации F508del (выявлена у 70,6% пациентов), наличия "славянской мутации" CTTRde^^ (del 21kb) (выявлена у 15,5% пациентов) или от присутствия в генотипе хотя бы одной "мягкой" мутации: 3849 + 10kbC > T, L138ins, R334W, E92K, 2879 + 5G > A. Для оценки влияния мутации F508del все пациенты, которым проводили генетическое исследование, были разделены на 3 группы: 1-я группа (n = 77; 22,8%) гомозиготы по F508del (F508del/F508del), 2-я группа (n = 161; 47,8%) гетерозиготы по F508del (F508del/неF508del) и 3-я группа (n = 99; 29,4%) — отсутствие мутации F508del (неF508del/ неF508del). Достоверных различий по выживаемости между группами не выявлено (р = 0,96870; рис. 4, а). Для оценки влияния "славянской мутации" CFTRdele2,3 (21kb) пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа (n = 52; 15,5%) гомозиготы или гетерозиготы CFTRdele2,3 (21kb) и 2-я группа (n = 283; 84,5%) отсутствие мутации CFTRdele2,3 (21kb). Достоверных различий по выживаемости между группами также не выявлено (p = 0,42368; рис. 4, б). В зависимости от наличия "мягкой" мутации пациенты также были разделены на 2 группы: 1-я группа (n = 31; 9,3%) с "мягкой" мутацией и 2-я группа (n = 304; 90,7%) — без таковой. При этом отмечена тенденция к увеличению выживаемости при наличии "мягкой" мутации (p = 0,06927; рис. 4, в). Таким образом, выявлены отсутствие зависимости выживаемости пациентов от наличия F508del, CFTRdele2,3 (21kb) и тенденция к благоприятному влиянию на выживаемость наличия в генотипе хотя бы одной "мягкой" мутации (p = 0,06927). Достоверных различий по выживаемости между жителями Москвы (1-я группа; n = 250; 64,4%) и Московской области (2-я группа, n = 138; 35,6%) не выявлено (p = 0,32903; рис. 5). Обсуждение Полученные нами результаты отражают успехи в диагностике и лечении МВ в течение последних 20 лет в Москве и Моо Завершенное наблюдение + Незавершенное наблюдение Продолжительность жизни, годы Мужчины ............ Женщины Рис. 2. Кривые выживаемости в зависимости от пола. сковской области. Это выражается в увеличении медианы выживаемости больных с 25,74 года по состоянию на 01.01.01 до 35,11 года по состоянию на 01.01.11, а также в увеличении общего числа пациентов более чем в 2 раза и в аналогичном росте числа больных старше 18 лет (19,5 и 32% соответственно). В настоящее время медиана выживаемости больных МВ в Москве и Московской области сопоставима с таковой в ведущих западных странах — в США (2009 г.) она составила 35,9 года [1], в Великобритании (2008 г.) — 38,8 года [2], в Канаде (2008 г.) — 46,6 года [3]. Необходимо отметить, что прирост медианы выживаемости за 10-летний период в Москве и Московской области составил 9,37 года; это выше, чем в США (прирост медианы выживаемости 4,2 года по сравнению с 1998 г.), и ниже, чем в Канаде (прирост медианы выживаемости 13,1 года по сравнению с 1998 г.). Аналогичные тенденции в росте выживаемости больных МВ отмечены во многих странах мира. Таким образом, можно констатировать, что внедрение международных стандартов лечения МВ в московских центрах было чрезвычайно эффективным. Значительный рост общего числа пациентов произошел не только из-за увеличения выживаемости, но и в результате улучшения диагностики МВ в детском возрасте вследствие начала неонатального скрининга (в Москве — с июля 2006 г., в Московской области — с января 2007 г. ), а также выявления МВ у пациентов старше 18 лет. Так, за 4,5 года работы программы неонатального скрининга в Москве выявлены 64 больных МВ. Ввиду продолжающегося роста рождаемости в Российской Федерации диагностическое значение неонатального скрининга в ближайшие годы будет возрастать. Актуальным остается вопрос диагностики МВ у взрослых пациентов: за пео Завершенное наблюдение + Незавершенное наблюдение Продолжительность жизни, годы 1-я группа -----2-я группа ............ 3-я группа Рис. 3. Кривые выживаемости в зависимости от характера хронической инфекции респираторного тракта: 1-я группа — Staphylococcus aureus в монокультуре; 2-я группа — грамотрицательная инфекция, отличная от Burkholderia cepacia sp. (Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter sp. или другая грамо-трицательная флора в монокультуре или в сочетаниях между собой и/или с Staphylococcus aureus); 3-я группа: Burkholderia cepacia sp. как в монокультуре, так и в сочетании с другой грамотрицательной инфекцией и/или Staphylococcus aureus. — 56 — Муковисцидоз взрослых а о Завершенное наблюдение + Незавершенное наблюдение Продолжительность жизни, годы 1-я группа ----2-я группа 3-я группа в о Завершенное наблюдение + Незавершенное наблюдение Продолжительность жизни, годы ■— 1-я группа 2-я группа риод 2001—2010 гг. диагноз был установлен 21 взрослому больному, в то время как за период 1991—2000 гг. — только 4. При это отмечается также миграционный поток пациентов с МВ и их семей из регионов в Москву или Московскую область с целью получения комплексного лечения и наблюдения в специализированном центре. Однако наиболее важный фактор, повлиявший на увеличение выживаемости и числа больных, в том числе взрослых, — появление и активное применение в последнее десятилетие новых средств для лечения МВ. Это прежде всего дорназа альфа, благоприятный эффект лечения которой был неоднократно показан в ряде отечественных [14] и зарубежных исследований [15]. Существенную роль в улучшении клинического состояния сыграло появление в Российской Федерации в последние 3 года специализированных форм ингаляционных противосинег-нойных антибиотиков (ингаляционный тобрамицин, колистин) [16]. Лечение ингаляционными антибиотиками имеет ряд преимуществ: топическое действие, создание в дыхательных путях высокой концентрации препарата, минимально выраженный системный эффект. Терапия с применением этой группой лекарб о Завершенное наблюдение + Незавершенное наблюдение Продолжительность жизни, годы 1-я группа ......... 2-я группа Рис. 4. Влияние генетического статуса на выживаемость больных муковисцидозом. а — кривые выживаемости в зависимости от генотипа F508del: 1-я группа — F508del/F508del, 2-я группа — F508del/heF508del, 3-я группа — HeF508del/ncF508del; б — кривые выживаемости в зависимости oт наличия мутации CFTRdele2,3(del21kb): 1-я группа — CFTRdele2,3(21kb)/CFTRdele2,3(21kb) или CFTRdele2,3(21kb); 2-я группа — неCFTRdele2,3(21kb)/неCFTRdele2,3(21kb); в — кривые выживаемости в зависимости от наличия в генотипе хотя бы одной "мягкой" мутации: 3849+10kbC>T,L138ins, R334W, K92K, 2879+5G>A: 1-я группа — "мягкая" мутация/—-или "мягкая" мутация/"мягкая" мутация, 2-я группа — не "мягкая" мутация/не "мягкая" мутация. ственных препаратов позволяет уменьшить частоту обострений, улучшить функцию легких, добиться эрадикации патогенного микроорганизма при первичном высеве, а в ряде случаев и при хронической инфекции Ps. аeruginosa2. Благоприятное влияние на функцию легких оказывает лечение низкими дозами макролидов, которые в последнее десятилетие мы назначаем с противовоспалительной целью всем нашим пациентам, хронически инфицированным Ps. aeruginosa. Большие изменения произошли с начала 2000 г. в оказании помощи тяжелым пациентам. Это кислородотерапия в домашних условиях, которую получали больные с хронической дыхательной недостаточностью — ДН (4% наблюдаемых пациентов). Эмболизация бронхиальных артерий, препятствующая развитию легочных кровотечений и обильного кровохарканья, применяется нами последние 7 лет. Неинвазивная вентиляция легких (НВЛ), используемая широко в ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА РФ, является эффективным способом борьбы как с острой, так и с хронической гиперкапнической ДН. При хронической гиперкапнической ДН НВЛ является "мостом" к трансплантации, которая должна стать новым этапом ведения больных МВ с ДН терминальной стадии. Важным аспектом ведения больных МВ является работа центров МВ. Из организационной составляющей лечения в детских и взрослом центрах необходимо отметить приверженность амбулаторному подходу в проведении курсов внутривенной антибактериальной терапии, что позволяет сохранять высокий уровень качества жизни и длительно препятствует инфицированию дыхательных путей грамотрицательной флорой. Несомненно, это благоприятно сказывается на респираторном статусе больных. К сожалению, данные нашего исследования нельзя экстраполировать на всю Российскую Федерацию, прежде всего из-за 2 Annual North American Cystic Fibrosis Conference: Abstract 402. Presented 21 October, 2010. — 57 — С. А. Красовский и соавт. Таблица 2 Медиана выживаемости больных MB в регионах Российской Федерации Регион Год Медиана, годы Москва 1991 —2000 25,7 2001 —2010 35,1 СанктПетербург 2008 24,4 (7) Казань 2010 22,2 (8) Ростов-на-Дону 2009 11,7 (9) Красноярск 2008 18,3 (10) Ярославль 2007 12,5 (11) Новосибирск 2007 13,1 (12) Екатеринбург 2005 20,5 (13) сохраняющейся значительной разницы в лекарственном обеспечении больных МВ на территории страны. Так, если в столице в последнее десятилетие налажено бесперебойное снабжение пациентов лекарствами, то во многих регионах эта проблема остается нерешенной. Большую роль играют недостаточное число специализированных центров для лечения детей, больных МВ, в субъектах федерации, отсутствие центров МВ взрослых, в то время как в столице эти центры функционируют с начала 90-х годов прошлого столетия. Перечисленные факторы определяют значительную разницу медианы выживаемости в московских центрах по сравнению с другими регионами (табл. 2). При определении факторов, влияющих на выживаемость, нами показано, что гомоили гетерозиготность по F508del или отсутствие данной мутации на обеих хромосомах не влияет на выживаемость. Это обусловлено прежде всего тем, что при гетерозиготном носительстве второй мутацией (определяемой или нет) может быть "тяжелая" мутация, как и сочетание двух "тяжелых" мутаций в отсутствие на аллелях F508del. Соответственно, формируемый "тяжелый" фенотип имеет такие же сходные клинические проявления, как и "тяжелый" фенотип при F508del/ F508del. Аналогичная картина с наличием или отсутствием в генотипе мутации CFTRdele2,3 (21kb) — отсутствие влияния на выживаемость в связи с зависимостью фенотипического проявления от характера второй мутации. Тенденция к более высокой выживаемости в группе пациентов — носителей "мягких" мутаций, обусловлена подавлением "тяжелой" мутации "мягкой" и формированием более благоприятного фенотипа не только с точки зрения панкреатической недостаточности, но и респираторного статуса. о Завершенное наблюдение + Незавершенное наблюдение Продолжительность жизни, годы Москва ............ Московская область Рис.5. Кривые выживаемости в зависимости от места проживания пациентов. 1 — Москва; 2 — Московская область. Полученные нами данные о влиянии микробиологического статуса на выживаемость были ожидаемы. Так, в группах с грамотрицательной инфекцией выживаемость достоверно ниже, чем у больных, инфицированных St. aureus. Медиана выживаемости у больных с инфекцией, вызванной B. Cepacia, составила 24,7 года, с Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter sp. — 33,1 года; несмотря на то что различия не являются достоверными, выявленная тенденция свидетельствует о важности мероприятий по профилактике перекрестного инфицирования между пациентами. Заключение Медиана выживаемости больных МВ за 2001—2010 г. составила 35,11 года, что сопоставимо с данными стран Европы и США. Доля взрослых больных (старше 18 лет) за последнее десятилетие достоверно возросла и составила 32%. Ифицирование грамотрицательной инфекцией достоверно снижает выживаемость, в то время как наличие "мягкой" мутации оказывает на нее благоприятное влияние. Создание и ведение национального регистра позволит уточнить выживаемость больных МВ в пределах всей страны.

About the authors

S A Krasovsky

Research Institute of Pulmonology

Email: sa_krasovsky@mail.ru

E L Amelina

Research Institute of Pulmonology

Email: eamelina@mail.ru

A V Chernyak

Research Institute of Pulmonology

Email: achI@2000@mail.ru

V S Nikonova

Research Institute of Pulmonology

Email: nikonovavs@mail.ru

A Yu Voronkova

Medicogenetic Research Center of RAMS

Email: voronkova111@yandex.ru

N Yu Kashirskaya

Medicogenetic Research Center of RAMS

Email: kashirskayanj@mail.ru

N I Kapranov

Medicogenetic Research Center of RAMS

Email: nikolay.i.kapranov@gmail.com

V P Chistyakova

Research Center for Children’s Health of RAMS

Email: verikin@yandex.ru

V A Samoilenko

Research Institute of Pulmonology

Email: samoilenkov@mail.ru

S Yu Semykin

Russian Children’s Hospital

Email: genet@rdkb.ru

O I Simonova

Research Center for Children’s Health of RAMS

Email: oisimonova@mail.ru

N V Petrova

Medicogenetic Research Center of RAMS

Email: npetrova63@mail.ru

Yu V Gorinova

Research Center for Children’s Health of RAMS

Email: ygorinova@yandex.ru

A G Chuchalin

Research Institute of Pulmonology

Email: chuchalin@inbox.ru

References

Supplementary files