TOCILIZUMAB IMPACT ON BLOOD CHOLESTERINE TRANSPORT AND EARLY MANIFESTATION OF ATHEROSCLEROSIS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS

Full Text

АТБ — атеросклеротическая бляшка АЦЦП — антитела к циклическому цитруллинированному пептиду БПВП — базисные противовоспалительные препараты ГИБП — генно-инженерные биологические препараты ГКС — глюкокортикостероиды ДИ — доверительный интервал ИА — индекс атерогенности ИЛ — интерлейкин ИМ — инфаркт миокарда ИР — интерквартильный размах ЛПВП — липопротеиды высокой плотности ЛПНП — липопротеиды низкой плотности РА — ревматоидный артрит РКИ — рандомизированные клинические исследования РФ — ревматоидный фактор СА — сонные артерии СРБ — С-реактивный белок ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ССО — сердечно-сосудистые осложнения ССС — сердечно-сосудистая система ТГ — триглицериды ТИМ — толщина комплекса интима—медиа ТЦЗ — тоцилизумаб ФНО — фактор некроза опухоли ХС — холестерин Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека, которые в отсутствие эффективной терапии приводят к инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов [1]. Одна из основных причин летальности при РА — фатальные сердечно-сосудистые осложнения — ССО (инфаркт миокарда — ИМ, инсульт и внезапная смерть), обусловленные ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклероза сосудов [2, 3]. Результаты метаанализа проспективных исследований свидетельствуют о повышении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при РА на 60% по сравнению с таковой в общей популяции. При этом за последние 50 лет отсутствует тенденция данного показателя к снижению [4]. Относительный риск развития ССО у пациентов с РА выше, чем при сахарном диабете 2-го типа [5, 6], и регистрируется на 10 лет раньше, чем у лиц без ревматических заболеваний [7]. Увеличение риска развития ССО отмечено уже в дебюте заболевания и ассоциировано Сведения об авторах Новикова Диана Сергеевна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. функциональной и ультразвуковой диагностики НИИР РАМН, e-mail: Diananovikova75@yandex.ru Панасюк Елена Юрьевна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. клинических исследований и международных связей НИИР РАМН, e-mail: panasyuk elena@mail.ru Авдеева Анастасия Сергеевна — аспирант РИИР РАМН, e-mail: sokrat@irramn.ru Удачкина Елена Васильевна — врач-кардиолог РИИР РАМН, e-mail: sokrat@irramn.ru Александрова Елена Николаевна — д-р мед. наук, рук. лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний НИИР РАМН, e-mail: irramn@rambler.ru Новиков Александр Александрович — канд. биол. наук, вед. науч. сотр. лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний НИИР РАМН, e-mail: irramn@rambler.ru Волков Александр Витальевич — канд. мед. наук, рук. лаб. функциональной и ультразвуковой диагностики НИИР РАМН Насонов Евгений Львович — д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, дир. НИИР РАМ, e-mail: sokrat@irramn.ru с внесуставными проявлениями, активностью воспалительного процесса, серопозитивностью по ревматоидному фактору (РФ) и/или с гиперпродукцией антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) [8—11]. Это увеличение риска связано не только с традиционными факторами риска, но и с иммуновоспалительными механизмами, лежащими в основе патогенеза РА и атеросклероза [12, 13]. Ввиду ключевой роли хронического воспаления в развитии ССО важное место в их профилактике занимает эффективная противовоспалительная терапия. Адекватная терапия, направленная на подавление воспаления, позволяет снижать риск развития фатальных ССО [14]. В связи с этим несомненный интерес представляет изучение влияния на сердечно-сосудистую систему (ССС) противоревматических лекарственных средств, в том числе генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза РА [15—17]. Доказательство ведущей роли зависимого от интерлейкина 6 (ИЛ-6) воспаления в развитии и РА и атеросклероза [18—20] послужило основанием для разработки терапии, связанной с ингибированием ИЛ-6. Перспективным препаратом, успешно применяемым для лечения пациентов с высокой активностью РА, является тоцилизумаб (ТЦЗ), который представляет собой гуманизированные моноклональные антитела (IgG1), блокирующие рецепторы ИЛ-6. Однако влияние на ССС этого препарата изучено недостаточно. Предполагают, что введение ТЦЗ обеспечивает блокаду биологических эффектов ИЛ-6: подавление острофазового ответа, дифференцировку В-клеток и синтез антител, снижение активации Т-клеток и макрофагов, уменьшение пролиферации синовиоцитов, синтеза фактора роста сосудистого эндотелия и остеокластов. Возможно, что влияние ТЦЗ на ССС осуществляется Контактная информация: Попкова Татьяна Валентиновна — д-р мед. наук, рук лаб. системных ревматических заболеваний с группой гемореологических нарушений НИИР РАМН, тел.: 8-499-616-33-13, e-mail: popkovatv@mail.ru — 11 — Т. В. Попкова и соавт. Таблица 1 Характеристика больных РА (n = 43) Показатели Значение Средний возраст, годы 51 (43; 55) Длительность заболевания, мес 56 (23; 81) РФ-позитивные 36 (84) Внесуставные проявления (ревматоидные узелки, васкулит/капилляриты, нейропатия, синдром Шегрена) 11 (26) Индекс DAS28, баллы 6,7 (6,0; 7,4) Рентгенологическая стадия: I/II/III/IV 1 (2)/18 (42)/21 (49)/3 (7) HAQ, баллы 1,85 (1,2; 2,2) Функциональная недостаточность суставов: I/II 8 (19)/35/(81) Примечание: Здесь и в табл. 2 в скобках — процент. путем подавления активации эндотелиальных клеток, индукции матриксных металлопротеиназ, пролиферации и миграции гладких мышечных клеток. В результате влияния препарата на комплекс ИЛ-6—ИЛ-6Р снижается активность ревматоидного воспаления, а также замедляются процессы, связанные с преждевременным развитием и прогрессированием атеросклероза и его осложнений [21]. К настоящему времени имеется незначительное число исследований, посвященных в основном вопросам влияния препарата на систему транспорта холестерина (ХС) крови при РА [22—25]. Результаты этих работ противоречивы. Следует отметить, что у пациентов с РА за несколько лет до клинической манифестации заболевания наблюдается повышение уровня ХС, триглицеридов (ТГ) и снижение концентрации ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [26, 27]. При активном РА нарушения липидного состава крови проявляются в снижении концентрации атерогенных липидов (ХС, ТГ) и антиатерогенных липопротеидов (ХС ЛПВП) и ассоциируются с повышением активности маркеров воспаления, прежде всего С-реактивного белка (СРБ) и ИЛ-6. При использовании ГИБП активность ревматоидного воспаления снижается, что приводит к снижению уровня СРБ, увеличению концентрации ХС ЛПВП и возвращению уровней ХС и ТГ к исходным, т. е. до начала заболевания [28]. В связи с изложенным цель исследования состояла в оценке влияния тоцилизумаба на липидный состав крови и выраженность атеросклеротического поражения сонных артерий у больных РА на фоне лечения препаратом в течение 24-недельного наблюдения. Материалы и методы В исследование включено 43 пациента (33 женщины и 10 мужчин) с достоверным диагнозом РА (согласно критериям Американской коллегии ревматологов, 1987) [29], находившихся на стационарном лечении в НИИР РАМН. Клиническое обследование больных РА проводили по стандартам, рекомендованным Ассоциацией ревматологов России и Всероссийским научным обществом кардиологов [30, 31]. Характеристика пациентов представлена в табл. 1. У всех больных РА в анамнезе выявлена неэффективность Таблица 2 Частота выявления дислипидемии до лечения и через 24 нед после терапии ТЦЗ Показатель До лечения Через 24 нед ХС > 5,0 ммоль/л 21 из 41 (48) 29 из 38 (67) ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л 25 из 38 (58) 24 из 35 (56) ТГ > 1,7 ммоль/л 7 из 38 (16) 9 из 41 (21) ХС ЛПВП < 1,4 ммоль/л 28 из 38 (65) 8 из 41 (19)* ИА: ХС ХС ЛПВП/ХС ЛПВП (> 3,0) 19 из 38 (44) 4 из 38 (9)* * — р < 0,05. стандартных базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), ранее терапия ГИБП не проводилась. У 26 из 43 пациентов с РА имелись сопутствующие ССЗ: артериальная гипертония — у 23 (52%), атеросклеротическое поражение сонных артерий (Са) — у 12 (28%), ИБС — у 5 (12%). β-Адреноблокаторы принимали 10 больных РА, ингибиторы ан-гиотензинпревращающего фермента — 7, антагонисты кальциевых каналов — 4, диуретики — 4. Обследование пациентов проводили до начала лечения ТЦЗ и через 24 нед после его окончания. ТЦЗ вводили внутривенно капельно по 8 мг/кг каждые 4 нед. Все больные РА продолжали получать БПВП (33 — метотрексат в дозе 10—20 мг, 5 — лефлу-номид в дозе 20 мг/сут, 2 — гидроксихлорохин, по одному пациенту — сульфасалазин, метотрексат в комбинации с гидроксих-лорохином, лефлуномид в комбинации с сульфасалазином), 26 из 43 пациентов была продолжена терапия глюкокортикостероидами в дозе 6 (4—8) мг/сут. Эффективность лечения ТЦЗ оценивали по индексу активности DAS28 [24]. Все пациенты ответили на терапию ТЦЗ: у 5 достигнут удовлетворительный, у 38 — хороший эффект. Для выявления атеросклеротического поражения СА проводили дуплексное сканирование общих СА на аппарате Voluson 730 Expert (Австрия) с измерением толщины комплекса интима— медиа (ТИМ). Увеличение ТИМ более 0,9 мм рассматривали как признаки ремоделирования (гипертрофии) ее стенки, за атеросклеротическую бляшку (АТБ ) принимали увеличение ТИМ > 1,2 мм либо локальное утолщение на 0,5 мм или на 50% относительно соседних участков в области бифуркации или внутренней СА [31]. Концентрацию ХС и ТГ в сыворотке крови определяли колориметрическим [32], уровень ХС ЛПВП — количественным прямым фотометрическим методом. Уровень ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) вычисляли по формуле Фридвальда [33]: ХС ЛПНП = ХС ТГ/2,2 ХС ЛПВП. Концентрацию СРБ, IgM РФ и АЦЦП в сыворотке крови определяли иммунонефело-метрическим методом с помощью автоматического анализатора BN ProSpec ("Siemens", Германия). Исследуемые сыворотки хранили при температуре -70°С. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом НИИР РАМН, все больные подписывали письменное информированное согласие. Статистическая обработка данных. В связи с тем что распределение изучаемых параметров отличалось от нормального, для описания данных использовали медиану с интерквартильным размахом (ИР) 25-й — 75-й процентили, значимость изменений липидного состава крови, клинических и лабораторных показателей в ходе лечения оценивали с помощью критерия Вилкоксона. Анализ качественных признаков выполняли с помощью таблиц сопряженности, при этом применяли двусторонний точный критерий Фишера. Различия считали достоверными прир < 0,05. Результаты Динамика частоты выявления дислипопротеине-мии, концентрации липидов и липопротеидов крови, индекса атерогенности (ИА), показателей активности заболевания и иммунологических маркеров у больных РА, включенных в исследование, до лече12 Влияние тоцилизумаба на систему транспорта холестерина крови... у больных ревматоидным артритом ния ТЦЗ и через 24 нед представлена в табл. 2 и 3. Отмечено снижение частоты развития гипоальфалипопротеинемии и ИА в 3 и 5 раз соответственно (p < 0,05 для всех сравнений). Повышенные уровни ХС, ТГ, ХС ЛПНП встречались одинаково часто до введения ТЦЗ и через 24 нед после этого (см. табл. 2). Выявлены увеличение концентрации ХС на 11,6%, снижение уровня ТГ на 7%, значительное повышение уровня ХС ЛПВП — на 48,9%, снижение ИА на 31,9% (р < 0,05 для всех сравнений) (см. табл. 3; рис. 1). Обнаружена тенденция к снижению уровня ХС ЛПНП. Изменение липидного состава и липопротеидов крови ассоциировалось с выраженным снижением активности заболевания — уменьшением кон -центрации СРБ, РФ IgM, индекса активности DAS28, улучшением функционального статуса (индекс HAQ) (см. табл. 3). Отмечено увеличение максимальной ТИМ СА у пациентов с РА на 8,2%: до лечения ТЦЗ она составила 0,84 (0,75—0,99) мм, через 24 нед после введения препарата — 0,94 (0,83—1,1) мм (р = 0,001) (рис. 2). До введения препарата прослежена достоверная положительная корреляция между ТИМ и возрастом (r = 0,77) больных РА, уровнями ХС (r = 0,33), ТГ (r = 0,38), ХС ЛПНП (r = 0,35), ИА (r = 0,38) (p < 0,05 для всех сравнений); через 24 нед лечения Таблица 3 Динамика показателей липидного состава крови, индекса DAS28, уровней воспалительных и иммунологических маркеров, функционального статуса больного до лечения и через 24 нед после терапии ТЦЗ Показатель До лечения (n = 43) Через 24 нед (n = 43) Разница показателей, % ХС, ммоль/л 5,0 (4,4; 5,9) 5,9 (5,0; 6,3)* + 11,6 ХС ЛПНП, ммоль/л 3,4 (2,8; 3,8) 3,1 (2,6; 3,9) -1,65 ХС ЛПВП, ммоль/л 1,15 (0,91; 1,48) 2,1 (1,48; 2,6)* +48,9 ТГ, ммоль/л 1,22 (0,96; 1,67) 1,09 (0,72; 1,48)* -7,0 ИА 3,2 (1,8; 4,3) 2,0 (1,2; 2,6)* -31,9 СРБ, мг/л 33,5 (17,8; 56,6) 0,64 (0,3; 1,5)* -97,4 IgM РФ, мг/л 255,0 (82,1; 635,6) 90,7 (20; 336)* -42,4 IgM АЦЦП, мг/л 295,7 (51,5; 500) 200 (39,8; 500) -1,19 Индекс DAS 28, баллы 6,5 (6,0; 7,4) 2,1 (1,3; 2,8)* -66,6 HAQ, баллы 1,75 (1,25; 2,25) 0,56 (0; 1,0)* -65,5 Примечание. * — р < 0,05 (критерий Вилкоксона). ТЦЗ также наблюдалась ассоциация между ТИМ и приведенными показателями: возрастом (r = 0,74), уровнями ХС (r = 0,39), ТГ (r = 0,35), ХС ЛПНП (r = 0,39). Однако через 6 мес лечения ТЦЗ корреляции между увеличением ТИМ и ИА не отмечено. У 17 (41,4%) из 41 пациентов с РА до лечения и через 24 нед приема ТЦЗ выявлены АТБ, у 5 (12,2%) — через 6 мес и у 5 (12,2%) их количество увеличилось. ХС , ммоль/л (АН-11,6%) ТГ, ммоль/л (А-7%) ф ц, ф с; о о с ф ц аз о о с До лечения До лечения ХС ЛПВП, ммоль/л (Д+48,9%) ИА (Д-31,9%) s X а) т ф е; Ф 5 О С S X ф т ф с; Ф 5 о с До лечения До лечения Рис. 1. Показатели липидного состава крови до лечения и через 24 нед после начала терапии ТЦЗ у больных РА (n = 43). — 13 — Т. В. Попкова и соавт. До лечения Рис. 2. ТИМ СА до лечения и через 24 нед после начала терапии ТЦЗ у больных РА (n = 43). В целом эффективность и переносимость препарата были хорошими и удовлетворительными. В то же время у 4 больных РА после инфузий ТЦЗ наблюдались эпизоды дестабилизации артериального давления, обусловившие необходимость усиления гипотензивной терапии, у 3 пациентов с ИБС зафиксировано появление эпизодов безболевой ишемии миокарда, у 2 отмечалось усиление одышки и появление редких кардиалгий. Указанные негативные реакции ССС имели кратковременный характер и корригировались кардиологическими препаратами. Обсуждение В данной работе прослежена динамика влияния ТЦЗ на систему транспорта ХС крови и изменения атеросклеротического поражения СА (ТИМ), описаны "негативные" реакции ССС у больных РА при наличии удовлетворительного/хорошего противовоспалительного эффекта препарата в течение 24-недельного наблюдения. Повышение концентрации общего ХС и в большей степени ХС ЛПВП способствовало закономерному уменьшению ИА и происходило одновременно со снижением индекса активности РА, уровнями маркеров воспаления (СРБ и СОЭ) и IgM РФ. Полученные результаты согласуются с данными исследований [23, 24], посвященных влиянию ТЦЗ на липидный состав крови у больных РА. В этих работах показано, что использование антител к рецепторам ИЛ-6 приводило к снижению уровня острофазовых показателей (СРБ и СОЭ) и увеличению концентрации ХС, ТГ и ХС ЛПВП [23—25]. При этом в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) SAMURAI, SATORI [23, 34] и LITHE [35] продемонстрировано увеличение концентрации ХС, ТГ и ХС ЛПНП у 38, 17 и 26% пациентов с РА соответственно, при повышении уровня ХС ЛПВП у 24% больных. Важно отметить отсутствие изменений ИА (отношения ХС/ХС ЛПВП) в этих исследованиях. Позднее в рамках исследования SAMURAI S. Kawashiri и соавт. [25] при изучении влияния ингибитора рецепторов ИЛ-6 на уровни белковых компонентов атерогенных и антиатерогенных ли-попротеидов — апобелков А1 и В у больных РА в течение 3-месячного наблюдения также выявили достоверное увеличение концентрации ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и их белковых компонентов (апоА-1 и апоА-2), но значимых изменений уровней апоВ и ИА (ХС/ХС ЛВП; апоВ/апоА1) не отмечено. В то же время данные R. N. Maini и соавт., полученные в рамках исследования CHARISMA (n = 359, 20 нед наблюдения) [23], свидетельствуют о снижении ИА у больных РА на фоне лечения ТЦЗ при умеренном повышении концентрации ХС и ТГ, что совпадает с результатами нашей работы. Кроме того, в исследованиях [22, 24] прослежен зависимый от дозы эффект ТЦЗ: применение препарата в дозе 8 мг способствовало максимальному увеличению уровня ХС ЛПВП и уменьшению ИА. В других исследованиях — OPTION (n = 618) и TOWARD (n = 1008), в группе больных РА, получавших плацебо и стандартные БПВП, изменений концентрации атерогенных и антиатерогенных липидов и липопротеидов крови через 14 нед наблюдения не отмечалось. В то же время у пациентов, принимавших ТЦЗ в сочетании со стандартными БПВП, выявлено значительное увеличение уровней атерогенных липидов — ХС (на 16%), ТГ (на 7%) и ХС ЛПНП (на 9%) и умеренное повышение концентрации антиатерогенно-го липопротеида — ХС ЛПВП (всего на 6%) [36, 37]. Возможно, что отличие результатов связано с подбором пациентов — различиями по активности РА, а также изменениями сопутствующей лекарственной терапии. В данном контексте необходимо рассматривать систему транспорта ХС, которая предполагает не только количественное соотношение атерогенных и антиатерогенных липидов и липопротеидов, но и качественный состав частиц, определяющих функцию липидтранспортной системы ХС. Возможно, что, несмотря на повышение концентрации липидов в сыворотке крови на фоне приема ингибитора рецепторов ИЛ-6, снижение воспаления опосредованно приводит к улучшению качественного состава частиц ЛПВП, тем самым нивелируя атерогенность липидного состава крови. Как известно, высокие уровни ХС ЛПНП, апоВ, преобладание в спектре ЛПНП мелких плотных частиц и низкие уровни ХС ЛПВП и его белкового компонента ^поАЦ являются тремя принципиальными детерминантами высокого риска развития атеросклероза в общей популяции. Степень риска увеличивается, если повышенному уровню ХС ЛПНП и низкому уровню ХС ЛПВП сопутствует гипертри-глицеридемия. Ревматоидное воспаление играет важную роль в развитии нарушений, связанных с системой транспорта ХС крови [38—40]. У больных РА повышение концентрации иммуновоспалительных маркеров сопровождается снижением уровней как атерогенных липидов, так и антиатерогенных липопротеидов. Данные исследования N. Satar [41] и наши результаты [40] указывают на ассоциацию между уровнем СРБ, цитокинами (прежде всего ИЛ-6), молекулами адгезии клеток и липидным составом крови, подтверждая концепцию о вкладе хронического воспаления в развитие дислипидемии при РА. Полагают, что повышение уровня ТГ, снижение концентрации ХС ЛПВП и увеличение выработки свободных жирных кислот — 14 — Влияние тоцилизумаба на систему транспорта холестерина крови... у больных ревматоидным артритом на фоне высокой активности аутоиммунного процесса связано со способностью "провоспалительных" цитокинов и острофазовых белков подавлять активность липопротеинлипазы. В результате сложных механизмов обмена липидов крови высокий уровень ТГ приводит к снижению концентрацию ХС ЛПВП и повышению синтеза проатерогенных маленьких плотных частиц ЛПНП [42]. Большое значение в этом процессе играют частицы ЛПВП и апоА-1. АпоА-1 ингибирует взаимодействие Т-лимфоцитов с моноцитами и подавляет продукцию ИЛ-1 и фактора некроза опухоли (ФНО) [43]. При воспалении под действием сывороточного амилоидного белка, гаптоглобина и фосфолипазы А2 частицы ЛПВП приобретают про-воспалительные свойства [44]. При РА такие провос-палительные частицы ЛПВП встречаются в 5 раз чаще (20%), чем в контрольной группе (4%) [45]. В синовиальной жидкости больных с высокой активностью РА обнаружено большое количество частиц ЛПВП [46]. У пациентов с ранним РА отмечено повышение уровня антител к окисленным ЛПНП и снижение активности липопротеинассоциированной фосфолипазы А2, которые принимают участие в патогенезе как раннего РА, так и атеросклероза [47]. Многие авторы отметили ассоциацию между увеличением концентрации СРБ и сниженными уровнями ХС ЛПВП, апоА-1 [48—50], повышенным уровнем окисленного ХС ЛПНП [51]. Ранее нами было показано, что у больных РА повышение концентрации СРБ и СОЭ сопровождается снижением уровней "антиатерогенного" ХС ЛПВП и его белкового ком -понента апоА-1. При этом отмечена отрицательная корреляция между уровнем ХС ЛПВП и ранними проявлениями атеросклероза (ТИМ) [40]. В норме ЛПВП подавляют окисление ЛПНП, снижают миграцию моноцитов и стимулируют выведение ХС из клеток артериальной стенки. Это приводит к замедлению развития атеросклероза [52—56]. В исследовании, проведенном M. Gomaraschi и соавт. у здоровых добровольцев, показано, что ЛПВП в зависимости от дозы подавляют продукцию ИЛ-6 эндотелиальными клетками, индуцированную ФНО (каждые 2 мг/мл белка ЛПВП снижают продукцию Ил-6 на 58,2 ± 1,5%). При низком уровне ЛПВП медиана концентрации ИЛ-6 значительно выше (2,54 пг/мл), чем при среднем и высоком уровне ЛПВП (1,31 и 1,47 пг/мл соответственно). В целом же низкий уровень ЛПВП является независимым прогностическим фактором более высокой концентрации уровня ИЛ-6. Посредством подавления продукции ИЛ-6 и снижения его концентрации в плазме ЛПВП способны ограничивать проатерогенное влияние как острого, так и хронического воспаления, в которых ИЛ-6 играет ключевую роль [57]. В то же время, оказывая влияние на метаболизм липидов, ИЛ-6 приводит к уменьшению уровней ХС ЛПВП и ХС ЛПНП [42], а также к увеличению содержания ТГ [40, 58, 59]. ИЛ-6 увеличивает экспрессию рецепторов к липопротеидам очень высокой плотности (общий ХС, ТГ) в различных тканях (сердце, жировая ткань, печень), что приводит к снижению уровня липидов в крови. Важным прогностическим фактором развития ССО является ИА (соотношение атерогенных липидов и липопротеидов к антиатерогенному липопро-теиду и его белковому компоненту) [60]. Особенно важно, что ИЛ-6 повышает риск развития атеросклероза и связанных с ним ССО, нарушая соотношение атерогенных и антиатерогенных липидов, ли-попротеидов и их белковых компонентов (апоВ/апоА-1, ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП) [42, 61, 62]. В ряде работ изучено влияние других ГИБП (ингибиторов ФНО и ритуксимаба) на липидный состав крови у пациентов с РА [63—65]. Результаты этих работ противоречивы. E. K. Schimmel и Y. Yazici провели анализ 18 исследований за период с 2002 по 2008 г. (727 пациентов с воспалительными артритами, в основном больные РА, средний возраст 54 года, длительность заболевания 10 лет), в которых прослежено действие ингибиторов ФНО на различные фракции липидов крови и ИА. Оценка терапии в среднем проведена через 24 нед. При этом наблюдалось повышение уровня ХС на 15% [66—69], сообщалось о снижении его уровня на 4% [70], однако изменений концентраций ХС при лечении ГИБП не выявлено [71, 72]. Интересные данные получены в работах [68, 73—79], касающихся влияния ингибиторов ФНО на уровни ХС ЛПВП и ИА. В работах [73—79] отмечено увеличение концентрации антиатерогенного липопротеида на 13% либо отсутствие изменений в его уровнях [66, 70, 72, 78, 79]. Сходные результаты получены в отношении ИА. В большинстве исследований ИА был либо повышен, либо не изменен [69, 70—72, 78]. В ходе наблюдений выявлена корреляция между уменьшающейся воспалительной активностью заболевания и благоприятным составом липидов крови. Единичные работы посвящены влиянию химерных моноклональных антител к CD20 молекуле В-лимфоцитов (ритуксимаб) на систему транспорта ХС крови и выраженность атеросклеротического поражения сосудов при РА [64, 65, 80]. В нашей работе [65] при наличии противовоспалительного эффекта препарата в течение 24-недельного наблюдения у 39 больных РА отмечено достоверное повышение концентрации атерогенных липидов (ХС на 5%, ТГ на 9,8%, ХС ЛНП на 5,2%) и в большей степени антиатерогенных липопротеидов крови (ХС ЛПВП на 22%), что привело к закономерному снижению ИА (на 18,6%). Отмечена также положительная динамика ТИМ СА (1,09 и 0,95 мм; р = 0,001), что согласуется с данными G. Kerekes и соавт. [64]. У 5 пациентов с РА авторы выявили повышение уровня ХС ЛПВП на 35,4%, снижение концентрации ХС на 8,5% в течение 16 нед наблюдения. Эффект препарата на концентрацию ХС ЛПНП и ТГ был разнонаправленным: наблюдалось как снижение, так и повышение уровней атерогенных липидов и липопротеидов крови. Так как группа пациентов была небольшой, то нельзя исключить недостоверность полученных результатов. В связи с разнонаправленным действием ГИБП на систему транспорта ХС крови у больных РА обсуждаются вопросы коррекции нарушений липидного состава крови статинами. В настоящее время терапия статинами рассматривается в качестве долговре — 15 — Т. В. Попкова и соавт. менной стратегии первичной и вторичной профилактики ССЗ. Для больных РА наличие плейотропных эффектов статинов имеет особое значение, так как благодаря этим свойствам статины могут не только снижать риск развития ССО, но и положительно влиять на течение РА, уменьшая активность и степень прогрессирования заболевания. По данным метаанализа 26 РКИ, при использовании статинов снижение уровней ХС ЛПНП на 1 ммоль/л приводило к уменьшению риска развития ССО на 20% [81]. В исследовании M. C. Genovese и соавт. [82] показано, что у пациентов с РА, исходно получающих статины, ТЦЗ вызывал менее выраженное повышение уровня ХС ЛПНП, чем при монотерапии ТЦЗ. Помимо этого отсроченное назначение статинов (после начала терапии ТЦЗ) способствовало уменьшению уровня ХС ЛПНП ниже исходных значений. При этом такие нежелательные явления, как миалгия, мышечно-скелетная боль и артралгия, наблюдались одинаково часто в группе монотерапии ТЦЗ и в группе с исходным приемом статинов (2,4 и 2,7% соответственно). По данным Mary A De Vera и соавт., у больных РА (n = 4102) перерыв в приеме статинов на месяц ассоциировался с увеличением риска развития ИМ на 2% (отношение риска 1,02 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,01 до 1,03), а перерыв на 3 мес и более увеличивал вероятность ССО на 67% (отношение риска 1,67 при 95% ДИ от 1,24 до 2,25) [83]. Кроме того, одним из противовоспалительных эффектов этих препаратов является снижение уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-ф, ИЛ-8, ФНО), в том числе и ИЛ-6, что приводит к подавлению воспалительного ответа [84]. Причем в культуре синовиоцитов больных РА, стимулированных ИЛ-ф, влияние симвастатина на продукцию ИЛ-6 и ИЛ-8 в 2 раза больше, чем на нестимулированных, т. е. чем выше уровень цитокинов, тем более выраженный эффект оказывает препарат [85]. K. Yokota и соавт. [86] показали, что симвастатин даже в низких концентрациях может ингибировать продукцию ИЛ-6, ИЛ-8 и пролиферацию фибробластоподобных клеток, индуцированную ФНО. В данном исследовании, несмотря на относительно благоприятное действие ТЦЗ на систему транспорта ХС крови и ИА, через 24 нед выявлено увеличение ТИМ СА. Следует отметить, что до назначения препарата ТИМ СА положительно коррелировала с атерогенными уровнями липидов и липопротеидов крови, а также с повышенным ИА. Через 24 нед применения препарата эта закономерность сохранялась, но ассоциации между увеличением ТИМ и ИА уже не наблюдалось. В то же время у 12,2% пациентов зафиксированы появление АТБ и увеличение их количества. Однако результаты данного исследования нуждаются в дополнительном анализе и динамическом наблюдении больных РА для уточнения факторов, подтверждающих связь между проявлениями атеросклеротического поражения СА и применением ТЦЗ. Косвенно можно предположить наличие и влияние других факторов, участвующих в развитии субклинических признаков атеросклероза, что обусловливает необходимость дальнейшего изучения. Влияние ТЦЗ на ССС изучено недостаточно, а негативные эффекты, наблюдавшиеся в данном исследовании, имели кратковременный характер. Тем не менее при использовании данного препарата для лечения больных РА необходимо мониторирование клинических и функциональных показателей, применяемых для оценки состояния сердца и сосудов. Представленные результаты демонстрируют относительно благоприятное влияние ТЦЗ на липид-транспортную систему крови у больных РА. При наличии противовоспалительного эффекта ТЦЗ (достоверное снижение индекса активности DAS28) выявлено снижение ИА за счет значительного увеличения концентрации антиатерогенных липопро-теидов. В то же время с учетом разнонаправленного влияния ингибиторов рецепторов ИЛ-6 на липидный состав крови в комплексной терапии РА для коррекции дислипидемии необходимо применение стати-нов. Дальнейшее изучение влияния ТЦЗ на ССС в течение более продолжительного времени позволит определить его значение в профилактике и лечении атеросклеротического поражения сосудов при РА.

About the authors

T V Popkova

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: popkovatv@mail.ru

D S Novikova

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: Diananovikova75@yandex.ru

E Yu Panasyuk

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: panasyukelena@mail.ru

A S Avdeeva

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: sokrat@irramn.ru

E V Udachkina

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: sokrat@irramn.ru

E N Alexandrova

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: irramn@rambler.ru

A A Novikov

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: irramn@rambler.ru

A V Volkov

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

E L Nasonov

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: sokrat@irramn.ru

References

Supplementary files