The effectiveness of hardware CPAP therapy in heart failure with preserved left ventricular ejection fraction and obstructive sleep apnea syndrome

Full Text

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

ДИ – доверительный интервал

ИАГ – индекс апноэ/гипопноэ

ЛЖ – левый желудочек

ПЖ – правый желудочек

СНсФВ – сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса

СОАС – синдром обструктивного апноэ сна

ССП – сердечно-сосудистая патология

ТШХ – тест 6-минутной ходьбы

ФВ – фракция выброса

ФП – фибрилляция предсердий

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЭхоКГ – эхокардиография

СPAP (Continuous Positive Airway Pressure) – аппаратная терапия, предусматривающая длительное проведение респираторной поддержки

GLS – продольная деформация миокарда

NT-proBNP – мозговой натрийуретический пептид

 

***

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из актуальных современных проблем практической кардиологии. До 50% всех случаев ХСН выявлено у пациентов с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) левого желудочка (ЛЖ) [1]. В данной когорте пациентов особый интерес представляет сочетание с синдромом обструктивного апноэ сна (СОАС) [2], что обусловлено его широкой распространенностью и дополнительным увеличением сердечно-сосудистых рисков [3].

Наиболее эффективным методом коррекции дыхательных расстройств во сне является длительное проведение респираторной поддержки CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) [4]. Однако при наличии убедительных данных об улучшении качества жизни пациентов с СОАС и положительном влиянии на такие отдельные факторы сердечно-сосудистого риска, как артериальная гипертензия (АГ), избыточный вес, дислипидемия и сахарный диабет [5–7], эффект CPAP-терапии в отношении конечных сердечно-сосудистых точек пока окончательно не определен. Результаты одного из наиболее крупных и продолжительных клинических исследований – SAVE – не продемонстрировали положительного влияния аппаратной CPAP-терапии на сердечно-сосудистые исходы [8]. В исследовании SERV-HF с участием пациентов с низкой фракцией выброса (ФВ) и центральным апноэ продемонстрирован даже некоторый рост сердечно-сосудистой смертности [9]. При этом влияние CPAP-терапии на клинические исходы при СНсФВ исследовано в значительно меньшей степени.

Дополнительные проблемы связаны с низкой доступностью аппаратной CPAP-терапии для обширной популяции пациентов с СОАС и недостаточной приверженностью лечению, которая, согласно исследованиям, не превышает 80% [10]. С целью разработки персонифицированной стратегии лечения СОАС у пациентов с ХСН ощутимую практическую пользу может принести определение возможных предикторов эффективности аппаратной CPAP-терапии.

Цель исследования – оценить эффективность аппаратной CPAP-терапии у пациентов с СНсФВ, ассоциированной с СОАС, и выявить ее вероятные предикторы.

Материалы и методы

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ЧУЗ «Клиническая больница “РЖД-Медицина”» г. Новосибирска. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании и должны были соответствовать приведенным далее критериям включения.

Критерии включения в исследование:

• индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ) >14 в час;
• АГ;
• мужской пол и возраст <65 лет;
• ФВ ЛЖ≥50%;
• уровень предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в сыворотке крови ≥125 пг/мл.

Критерии исключения:

• поражения клапанов сердца (недостаточность митрального, трикуспидального или аортального клапанов ≥2-й степени, стенозы клапанов);
• высокая легочная гипертензия (среднее давление в легочной артерии ≥45 мм рт. ст.);
• обострение и тяжелое течение хронической бронхолегочной патологии;
• гипертрофическая и дилатационная кардиомиопатии;
• ишемическая болезнь сердца;
• хроническая форма фибрилляции предсердий (ФП);
• центральное апноэ сна;
• выраженная почечная (скорость клубочковой фильтрации по формуле СКD-EPI<30 мл/мин/м2) и печеночная недостаточность;
• отказ от участия в исследовании.

Для диагностики СОАС у всех пациентов проводили полисомнографическое исследование с использованием диагностической системы SOMNOlab2PSG (Weinemann, Германия). Всем пациентам сразу после включения в исследование проводили тест 6-минутной ходьбы (ТШХ) и оценивали степень дневной сонливости по шкале Эпворта.

Эхокардиографию проводили с использованием аппарата Vivid S70 (GE HealthCare, США). Оценивали линейные и объемные параметры камер сердца: толщину стенок ЛЖ и правого желудочка (ПЖ), индекс массы миокарда ЛЖ. Для оценки систолической функции оценивали ФВ ЛЖ (по Симпсону) и продольную деформацию миокарда ЛЖ в систолу (Global Longitudinal Strain – GLS) методом «отслеживания пятен серой шкалы» (2D Speckle Tracking Imaging). Диастолическую функцию ЛЖ рассматривали в соответствии с рекомендациями Российского кардиологического общества по диагностике и лечению ХСН (2020) [11]. Систолическую функцию ПЖ оценивали по амплитуде смещения фиброзного кольца трикуспидального клапана.

Для проведения аппаратной CPAP-терапии использовали аппараты Prisma 20a и Somnobalance (Levenstein, Германия). Респираторную поддержку всех пациентов осуществляли в режиме автоCPAP с индивидуально подобранными параметрами. Оценку эффективности CPAP-терапии и приверженности ей проводили при выгрузке автоматизированного отчета из памяти аппарата на контрольном визите пациента через 12 мес. Критерием эффективности считали остаточный ИАГ<5 в час, критерием приверженности лечению – использование аппарата не менее 4 ч за ночь не реже 70% ночей. Получаемая всеми пациентами медикаментозная терапия АГ и ХСН являлась оптимальной и соответствовала современным рекомендациям.

Через 12 мес наблюдения всем пациентам повторно выполняли ТШХ, определяли уровень NT-proBNP и ретроспективно оценивали клинические исходы. Учитывали госпитализации в стационар, связанные с декомпенсацией СН, развитие острого коронарного синдрома, мозгового инсульта, пароксизмальной ФП.

При проведении статистического анализа для оценки значимости различий средних двух связанных групп использовали t-критерий Стьюдента, для оценки значимости различий частот в категориальных переменных – точный тест Фишера, для оценки значимости различий медиан двух групп – U-критерий Манна–Уитни. С целью распределения пациентов по характеру ответа на CPAP-терапию проводили кластерный анализ. Для выявления предикторов и вероятности попадания пациентов в тот или иной кластер использовали метод логистической регрессии. Точность классификации, оптимальное пороговое значение определяли с помощью ROC-анализа – построением графика чувствительности в зависимости от значения (1 минус специфичность) теста классификации. Различия признавали статистически значимыми при достигнутом уровне значимости p<0,05. Статистически анализ проводили в программной среде RStudio software Inc., Boston, MA, версия 1.2.1335.

Результаты

Во время проведения ретроспективного анализа после 12-месячного периода наблюдения обнаружено, что 80 из 207 участников исследования получали аппаратную CPAP-терапию, а 127 составили группу контроля. При этом на этапе включения группы являлись однородными по возрасту участников, их антропометрическим показателям и стажу АГ (табл. 1). По результатам проведенного анализа обнаружены (табл. 2) значимые различия между группами по частоте госпитализаций (p=0,011). Госпитализации на 16% (95% доверительный интервал – ДИ 4,29) чаще встречали при отсутствии проведения CPAP-терапии. Обнаружена тенденция к увеличению дистанции ТШХ в группе с CPAP-терапией (p=0,065).

 

Таблица 1. Исходные характеристики групп с различными вариантами терапии Table 1. Initial characteristics of groups with different therapies
Характеристики	CPAP не проводили, n=127*	CPAP проводили, n=80*	p [95% ДИ]**
Возраст, лет	44 [41; 52]	46 [45; 51]	0,065 [-4; -1]
Индекс массы тела, кг/м2	34,2 [32, 1; 38, 56]	35 [32, 68; 39, 09]	0,527 [-1,8; 0,64]
Стаж АГ, лет	6,5 [2; 8, 5]	7,2 [2, 5; 8, 8]	0,078 [-1; 0]
ИАГ	35 [28; 39]	33,5 [27; 39]	0,757 [-2; 3]
Шкала Эпворта, балл	4 [3; 5]	4 [3; 6]	0,379 [-1; 0]
Индекс массы миокарда ЛЖ, г/м2,7	67,8 [61, 7; 73, 5]	63,8 [58, 1; 73, 8]	0,028*** [-16; -3]
Фракция выброса ЛЖ, %	64 [62; 67]	65 [62; 67]	0,712 [-1; 1]
*Данные представлены в формате «число наблюдений (пропорция наблюдений в группе)/медиана [1 и 3-й квартили]», **p-значения U-критерия Манна–Уитни [95% ДИ для разницы медиан], скорректированные поправкой Бенджамини–Хохберга, ***p-value<0,05.

 

Далее нами предпринята попытка выявить возможные предикторы успешного ответа на аппаратную CPAP-терапию. Все пациенты, получавшие ее, поделены на респондеров и нереспондеров. У респондеров регистрировали увеличение дистанции по ТШХ с повышением класса по NYHA, уменьшение концентрации NT-proBNP в динамике, а также отсутствие неблагоприятных клинических событий, таких как госпитализация в стационар, пароксизм ФП, инфаркт миокарда и инсульт. Данные критерии использованы при проведении кластерного анализа с целью распределения пациентов по ответу на CPAP-терапию.

 

Таблица 2. Распределение клинических исходов в зависимости от проведения CPAP-терапии Table 2. Distribution of clinical outcomes by CPAP
Исходы	CPAP не проводили, n=127	CPAP проводили, n=80	p-value [95% ДИ]*	Все наблюдения (n=207)
ТШХ, абс. (%)
Без динамики	17 (13)	17 (21)	0,065**	34 (16)
Увеличение дистанции	47 (37)	36 (45)		83 (40)
Уменьшение дистанции	63 (50)	27 (34)		90 (44)
Пароксизмы ФП, абс. (%)
да	44 (35)	19 (24)	0,121 [-3; 24]	63 (30)
нет	83 (65)	61 (76)		144 (70)
Госпитализации, абс. (%)
да	43 (34)	14 (17)	0,011*** [4; 29]	57 (28)
нет	84 (66)	66 (83)		150 (72)
*p-значения точного теста Фишера [95% ДИ для разности пропорций], **p-value <0,1, ***p-value <0,05.

 

Наиболее отдаленные кластеры определены как пациенты, ответившие (n=25) и не ответившие (n=17) на CPAP-терапию (респондеры и нереспондеры соответственно). Средний кластер пациентов определен как «серая зона» по ответу на CPAP-терапию и исключен из дальнейшего анализа.

Выделенные кластеры статистически значимо не имели различий по возрасту и индексу массы тела (табл. 3).

 

Таблица 3. Клинико-демографические показатели пациентов в зависимости от ответа на CPAP-терапию Table 3. Clinical-demographic indicators of patients depending on the response to CPAP
Характеристики	Респондеры, n=20*	Нереспондеры, n=15*	p-value [95% ДИ]**
Возраст, лет	48,5 [44, 75; 57]	46 [43, 5; 54]	0,404 [-3; 8]
Индекс массы тела, кг/м2	35,25 [33, 45; 38, 19]	39,5 [34, 15; 42, 26]	0,117 [-6,4; 0,4]
ИАГ	32,2 [27; 34, 25]	41 [32; 42, 5]	0,01**** [-10,6; -2,5]
Средняя сатурация	94 [94; 95]	94 [93; 94, 5]	0,12 [0; 1]
Индекс десатурации	34 [28, 75; 38]	38 [32; 41, 35]	0,147 [-10; 0]
Шкала Эпворта, балл	3,5 [3; 4, 25]	6 [5; 6, 75]	0,005**** [-3; -1]
Толщина задней стенки ЛЖ, см	1,2 [1, 2; 1, 3]	1,3 [1, 3; 1, 3]	0,123 [-0,1; 0]
Толщина межжелудочковой перегородки, см	1,2 [1, 1; 1, 41]	1,3 [1, 3; 1, 4]	0,151 [-0,2; 0,05]
Индекс массы миокарда ЛЖ, г/м2,7	64,4 [60, 7; 71, 6]	68,9 [62, 8; 76, 5]	0,376 [-7; 18]
ФВ ЛЖ, %	65 [62; 66]	65 [63; 66]	0,96 [-2; 2]
Систолическое давление в легочной артерии, мм рт. ст.	25,5 [23; 26, 25]	24 [22; 24]	0,169 [-1; 4]
Смещение фиброзного кольца трикуспидального клапана, см	2,6 [2, 12; 2, 8]	2,3 [2, 25; 2, 4]	0,374 [-0,1; 0,5]
GLS, %	-17,8 [-21; -16,58]	-16,3 [-17,9; -14,75]	0,051*** [-4,7; 0]
Диастолическая дисфункция (E/A)	0,9 [0, 9; 0, 9]	1 [0, 9; 1]	0,02**** [-0,1; 0]
Диастолическая дисфункция (E/e)	13 [13; 15]	15 [13; 16]	0,051*** [-2; 0]
Пиковая скорость трикуспидальной регургитации, м/с	2,6 [2, 58; 2, 7]	2,7 [2, 7; 2, 7]	0,05 [-0,1; 0]
Индекс объема левого предсердия, мл/м2	34 [32; 35]	34 [31, 5; 36]	0,986 [-1; 3]
NTproBNP до лечения, пг/мл	171,87 [144, 57; 218, 98]	225,4 [204, 3; 275]	0,021**** [-86,8; -6,9]
*Данные представлены в формате «число наблюдений (пропорция наблюдений в группе)/медиана [1 и 3-й квартили]», **p-значения точного теста Фишера [95% ДИ для разницы пропорций]/U-критерия Манна–Уитни [95% ДИ для разницы медиан], ***p-value <0,1, ****p-value <0,05.

 

Обнаружены статистически значимые различия между респондерами и нереспондерами по ИАГ (p=0,01 [95% ДИ -10,6; -2,5]), баллам шкалы Эпворта (p=0,005 [95% ДИ -3; -1]), GLS (p=0,05 [95% ДИ -4,7; 0]), отношению E/A (p=0,02 [95% ДИ -0,1; 0]), TRV (p=0,05 [95% ДИ -0,1; 0]), исходному уровню NT-proBNP.

На следующем этапе осуществляли построение логистической регрессионной модели зависимости попадания в кластер респондеров или нереспондеров от исследуемых клинических и эхокардиографических (ЭхоКГ) показателей. По результатам анализа статистически значимый вклад в вероятность ответа на CPAP-терапию (попадания в кластер респондеров) среди оцениваемых предикторов вносят ИАГ, GLS (%), отношение E/A (табл. 4).

 

Таблица 4. Оценка предикторов эффективности CPAP-терапии (логистическая регрессия) Table 4. Evaluation of predictors of CPAP efficiency (logistic regression)
	β	β SE	OR [95% ДИ]
Intercept	16,857*	7,752	–
ИАГ	-0,206*	0,096	0,814 [0, 647–0, 954]
Диастолическая дисфункция (E/A)	-13,709*	7,632	0 [0–1, 016]
Глобальная продольная деформация, %	-0,199	0,112	0,82 [0, 638–1, 01]
Общая оценка модели: отношение правдоподобия p<0,001*, псевдо R2 – 0,481, предсказательная точность – 89%, площадь под кривой – 0,873, пороговая вероятность – 0,53, чувствительность – 90%, специфичность – 80; *p-value <0,001.

 

Исходя из полученного регрессионного уравнения вероятность ответа на CPAP-терапию (попадания пациента в кластер респондеров) определяется как p =  $\frac{1}{1+exp-(16,857-0,206x-13,709y-0,199z)}$,

где x – ИАГ, y – E/A, z – GLS (%), exp – экспонента, Intercept – свободный член регрессионного уравнения. При повышении ИАГ-отношения E/A и GLS вероятность ответа на CPAP-терапию снижается. Увеличение ИАГ на 1 Ед. (мм) изменяет шансы ответа на CPAP-терапию в 0,814 [95% ДИ 0,647–0,945] раза, отношения E/A – в <0,001 [95% ДИ <0,001–1,016] раза, GLS – в 0,82 [95% ДИ 0,638–1,01] раза. Наиболее оптимальные значения точности, чувствительности и специфичности модели получены при пороговой вероятности принятия решения в 53%. Модель обладает высокими специфичностью (80%) и чувствительностью (90%).

Обсуждение

Неоднозначные результаты проведенных ранее исследований влияния аппаратной CPAP-терапии на сердечно-сосудистые исходы в определенной степени могли быть связаны с выраженной коморбидностью участников. Доля пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией (ССП) была достаточно велика, особенно в исследовании SERV HF, в котором принимали участие больные с СНсФВ ЛЖ [9], что существенно затрудняло оценку изолированного вклада СОАС в развитие ССП. Наступление «твердых конечных точек» могло быть обусловлено прогрессированием имеющейся ССП. Учитывая это, мы постарались исключить при наборе пациентов выраженную ССП. В качестве оцениваемых «суррогатных точек» в более ранних исследованиях использовали в основном ЭхоКГ-маркеры [12] и различные биохимические маркеры, среди которых наиболее изученными являются NT-proBNP и его предшественник proBNP [13]. Оценка характера клинического течения СН, в том числе влияние на ключевой в прогностическом аспекте при ХСН показатель – частоту повторных госпитализаций, а также изучение функционального статуса пациентов на фоне CPAP-терапии упоминаются значительно реже. В нашей работе для оценки клинического течения ХСН кроме регистрации повторных госпитализаций и эпизодов ФП мы использовали обладающий высокой воспроизводимостью, валидностью и прогностической значимостью функциональный тест – ТШХ. Результаты проведенного исследования указывают на улучшение клинического течения СН на фоне аппаратной CPAP-терапии при условии ее раннего инициирования.

Учитывая недостаточную приверженность пациентов CPAP-терапии, важное практическое значение имеет выделение фенотипа-респондера в общей когорте пациентов с СОАС. Исследования по данной проблеме представлены в ограниченном количестве опубликованных работ, а полученные в них результаты носят достаточно противоречивый характер. Так, в работе C. Hammerstingl и соавт. (2013 г.) обнаружено значимое улучшение по основным ЭхоКГ-параметрам после 6-месячного курса CPAP-терапии при исходно более выраженном СОАС (с ИАГ более 30 в час) [14]. D. Mazotti и соавт. (2019 г.) указывают на ассоциации фенотипа «повышенная сонливость» (средний балл по шкале Эпворта – 13,7) с прогрессированием ХСН в отличие от фенотипа «с минимальной симптоматикой» (относительный риск 3,07, 95% ДИ 1,26–7,46; p=0,013) [15]. В другом клиническом рандомизированном исследовании RICCADSA не выявлено значимого улучшения сердечно-сосудистого прогноза на фоне CPAP-терапии у пациентов с умеренно тяжелой и тяжелой формами СОАС (ИАГ>15 в час), сопутствующей ишемической болезнью сердца и фенотипом «без повышенной сонливости» [16].

Полученные в нашем исследовании результаты продемонстрировали в группе респондеров менее выраженную исходную дневную сонливость и меньшие значения ИАГ. Таким образом, решение о начале CPAP-терапии не определяется, по-видимому, исключительно классическими критериями тяжести СОАС. Прогностическое значение исследуемых ЭхоКГ-параметров ранее уже рассматривали другие авторы. Результаты метаанализа по данным из 6 исследований, выполненного M. Tadic и соавт. (2022 г.), показали значимое увеличение величины GLS после курсов эффективной CPAP-терапии (-14,1%, -20,9% [ДИ 95%]) [17]. Не случайно, что именно значение GLS и такой ключевой параметр диастолической дисфункции, как Е/А, проявили себя в качестве предикторов успешного ответа на CPAP-терапию в нашем исследовании. Исходный уровень NT-proBNP мы ассоциировали с лучшим клиническим эффектом проводимой CPAP-терапии, что можно объяснить патогенетической ролью данной биомолекулы. Приведенное утверждение согласуется с результатами работ других авторов [18].

Заключение

В ходе проведенного исследования получены данные о клинической эффективности длительной аппаратной CPAP-терапии у пациентов с СНсФВ, ассоциированной с СОАС, демонстрирующие улучшение клинических исходов и функционального статуса пациентов. Полученные результаты выявили в качестве вероятных предикторов эффективности исследуемой стратегии лечения ЭхоКГ-маркеры и биохимические маркеры раннего этапа ремоделирования и дисфункции сердца при данной коморбидности: параметры диастолической дисфункции (Е/А), снижение GLS, содержание в крови NT-proBNP. Построенная с участием приведенных показателей прогностическая модель может быть использована для разработки персонифицированного алгоритма лечения исследуемой когорты пациентов, направленного на профилактику развития сердечно-сосудистых осложнений СОАС.

 

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source.  The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ЧУЗ «Клиническая больница “РЖД-Медицина”» г. Новосибирска (протокол №76/2019 от 26.02.2019). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee by Novosibirsk Clinical Hospital “RZD-Medicine” (Protocol №76/2019, 26.02.2019). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

About the authors

Alexey V. Yakovlev

Novosibirsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: alex-yak-card@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4763-0961

Cand. Sci. (Med.), Novosibirsk State Medical University

Russian Federation, Novosibirsk

Ivan A. Efremov

Novosibirsk State Medical University

Email: mr.and1997@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-1704-2528

Postgraduate student, Department of Therapy, Hematology and Transfusiology

Russian Federation, Novosibirsk

Natalia F. Yakovlevа

Novosibirsk State Medical University

Email: yakovlevanf@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4736-6486

Cand. Sci. (Med.), Novosibirsk State Medical University

Russian Federation, Novosibirsk

Sergey N. Shilov

Novosibirsk State Medical University

Email: newsib54@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7777-6419

D. Sci. (Med.), Novosibirsk State Medical University

Russian Federation, Novosibirsk

Andrey N. Ryabikov

Novosibirsk State Medical University

Email: andrew_ryabikov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9868-855X

MD, PhD, DSc, Professor, Department of Therapy, Hematology and Transfusiology

Russian Federation, Novosibirsk

Alexander T. Teplyakov

Tomsk National Research Medical Center

Email: vgelen1970@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0721-0038

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Tomsk

Elena V. Grakova

Tomsk National Research Medical Center

Email: gev@cardio-tomsk.ru
ORCID iD: 0000-0003-4019-3735

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Tomsk

Kristina V. Kopeva

Tomsk National Research Medical Center

Email: kristin-kop@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-2285-6438

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Tomsk

Ilya V. Shirokikh

Federal Center for Traumatology, Orthopedics and Arthroplasty

Email: shir413@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5324-3132

Resident Physician

Russian Federation, Barnaul

References

Supplementary files