Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rebamipide. New possibilities of therapy: A review

Cover Page

Cite item

Abstract

The MedLine database contains 570 publications, including 71 randomized clinical trials and 6 meta-analyses on the rebamipide molecule in 2022. Indications for the use of rebamipide are gastric ulcer, chronic gastritis with hyperacidityin the acute stage, erosive gastritis, prevention of damage to the gastrointestinal mucosa while taking non-steroidal anti-inflammatory drugs, eradication of Helicobacter pylori. Currently trials are studying the efficacy and safety of the drug in gouty and rheumatoid arthritis, osteoarthritis, Sjögren's syndrome, bronchial asthma, vitiligo, atherosclerosis, diseases of the kidneys and liver; using in traumatology to accelerate bone regeneration; in ophthalmology to improve the regeneration of corneal epithelium; in oncology to reduce inflammatory changes in the oral mucosa after chemoradiotherapy. The review article is about the main pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of rebamipide. A detailed understanding of pharmacodynamics and pharmacokinetics allows for individual selection of therapy based on the characteristics of the patient's body – gender, age, comorbidities; choose the optimal route of administration and dosing regimen; predict adverse effects and drug interactions; be determined with new clinical indications.

Full Text

Список сокращений

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИЛ – интерлейкин

ЛП – лекарственный препарат

НЛР – нежелательные лекарственные реакции

ПГЕ2 – простагландин Е2

СО – слизистая оболочка

ФД – фармакодинамика

ФК – фармакокинетика

ЦОГ-2 – циклооксигеназа-2

AUC – площадь под фармакокинетической кривой

Cmax – максимальная концентрация в плазме крови

Т1/2 – период полувыведения

Tmax – время достижения максимальной концентрации в плазме крови

TхA2 – тромбоксан A2

Введение

Ребамипид – активное производное α-аминокислоты 2(1H)-хинолинона из фармакологической группы цитопротекторов. Химическое наименование ребамипида – N-(4-хлорбензоил)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил) аланин, брутто формула – C19 H15 Cl N2 O4. Формула молекулы представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Химическая формула молекулы ребамипида.

 

Первые данные о ребамипиде опубликованы в 1985 г. японскими учеными, описавшими антиульцерогенный эффект хинолинового производного, получившего в 1992 г. международное непатентованное название ребамипид. К 1998 г. проведены фундаментальные исследования, выявившие уникальные свойства молекулы – стимуляция продукции простагландина Е2 (ПГЕ2), гликопротеинов желудочной слизи, пролиферации эпителиоцитов, экспрессии эпидермального фактора роста и его рецепторов; нейтрализация активных форм кислорода; противовоспалительный эффект, связанный с ослаблением активности нейтрофилов и ингибированием продукции провоспалительных цитокинов на уровне слизистой оболочки (СО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1–3].

Показаниями к применению ребамипида являются заболевания верхних отделов ЖКТ – язвенная болезнь желудка, хронический гастрит с повышенной кислотообразующей функцией желудка в стадии обострения, эрозивный гастрит, профилактика повреждений СО ЖКТ на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов, эрадикация Helicobacter pylori* [4].

За последние годы детально изучены фармакодинамика (ФД) и фармакокинетика (ФК) ребамипида. К 2022 г. в базе данных MedLine опубликовано 410 статей о ФД и 50 – о ФК ребамипида.

Понимание ФД и ФК позволяет осуществлять индивидуальный подбор терапии, исходя из особенностей организма пациента, выбирать оптимальный путь введения и режим дозирования, прогнозировать нежелательные эффекты и лекарственные взаимодействия, определяться с новыми показаниями.

ФД ребамипида

ФД – раздел клинической фармакологии, изучающий механизмы действия и фармакологические эффекты лекарственных препаратов (ЛП) [5].

Цитопротекторный эффект ребамипида связан с дозозависимой индукцией циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), увеличением продукции ПГE2, простациклина и тромбоксана A2 (TхA2); рис. 2 [6].

 

Рис. 2. Механизм синтеза простагландинов и действия ребамипида.

 

По данным S. Lee и соавт., индукция ЦОГ-2 под действием ребамипида происходит посредством фосфорилирования и активации 5’ AMP-активируемой протеинкиназы и ее эффектора ацетил-CoA-карбоксилазы. 5’ AMP-активируемая протеинкиназа сдвигает равновесие между сигнальными путями факторов NF-κB (транскрипционный фактор – универсальный фактор, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла) и NRF2 (редокс-чувствительный транскрипционный фактор, защищающий клетки и ткани от токсинов, окислительного стресса и канцерогенов) в сторону противовоспалительного NRF2, а ацетил-CoA-карбоксилаза ингибирует дифференцировку T-клеток, продуцирующих интерлейкин (ИЛ)-17 [7, 8].

ПГE2 действует через мембранные и ядерные простаноидные рецепторы и играет ключевую роль в регулировании активности макрофагов, нейтрофилов, естественных киллеров и дендритных клеток, продукции провоспалительных цитокинов. ПГE2 угнетает продукцию интерферона γ, активацию макрофагов, уменьшает восприимчивость естественных киллеров к ИЛ-12 и ИЛ-15 [9].

По данным K. Katada и соавт., ребамипид ингибирует адгезию нейтрофилов к эндотелию, угнетая экспрессию интегринов CD11/CD18. Уменьшение мононуклеарной и нейтрофильной инфильтрации СО желудка подтверждено в клиническом исследовании [10].

Ребамипид увеличивает экспрессию простаноидного рецептора, отвечающего за продукцию муцина и регулирующего моторику ЖКТ. Простагландин I2 обладает вазодилатирующей активностью, улучшает кровоснабжение СО, стимулирует фибринолиз и миграцию фибробластов. TхA2 стимулирует ангиогенез и клеточную пролиферацию [11].

Существует гипотеза, что ребамипид не оказывает влияния на продукцию ПГE2, но ингибирует 15-гидроксипростагландиндегидрогеназу – основной антагонист ЦОГ-2, катализирующий окислительную инактивацию ПГЕ2. Ребамипид уменьшает окислительное повреждение клеток, ингибируя продукцию активных форм кислорода, нейтрализуя гидроксильные радикалы и индуцируя продукцию цитопротекторных белков теплового шока [12].

Данный ЛП способствует регенерации СО, уменьшая не только оксидативный, но и нитрозативный клеточный стресс. Репрессия NO-синтазы и ингибирование нитрования белков – ключевой механизм действия ребамипида при хеликобактерном гастрите. Благодаря защите белков от повреждения наблюдается нормализация активности сигнальных путей и пролиферация желудочного эпителия. Препарат восстанавливает целостность кишечного эпителия и нормализует его проницаемость, регулируя экспрессию медиаторов плотных межклеточных контактов, поддерживая функции митохондрий и ингибируя миелопероксидазы [13, 14].

Клинической эффективности молекулы ребамипида посвящена серия работ российских ученых. Так, в исследовании А.И. Парфеновa и соавт. продемонстрировано позитивное влияние ребамипида на активность дисахаридаз у больных энтеропатией с нарушением мембранного пищеварения [15–17].

Обсуждается возможное влияние ребамипида на кишечную микробиоту [18]. ЛП не обладает прямой антибактериальной активностью, но блокирует адгезию H. pylori к клеткам эпителия, снижая риск реколонизации желудка на фоне эрадикации. В эксперименте M. Suzuki и соавт. при совместном инкубировании с раствором ребамипида наблюдалось снижение активности хеликобактерной уреазы [4]. В исследовании В.И. Симаненкова и соавт. продемонстрировано повышение эффективности антихеликобактерной терапии, усиленной ребамипидом [19].

Ребамипид дозозависимо подавляет индукцию протоонкогена β-катенина, развивающуюся под воздействием цитотоксин-ассоциированного белка А (CagA) H. pylori. Гиперактивация β-катенина повышает вероятность пролиферации и метастазирования опухоли [20–22]. Дозозависимое снижение уровня провоспалительных ИЛ в крови также выявлено у крыс с остеоартрозом, что предупреждало дегенерацию хрящевой ткани и субхондральной кости. Важную роль в реализации антиостеопоротического эффекта играет ингибирование продукции мононуклеарными клетками периферической крови ИЛ-1β, ИЛ-8, ИЛ-10 и фактора некроза опухоли α, а также фактора слияния остеокластов. Данные вещества ответственны за резорбцию костной ткани [23].

В эксперименте S. Zakaria и соавт. ребамипид предупреждал развитие тетрахлорметан-индуцированного фиброза печени, уменьшая оксидативный стресс, индуцируя ПГЕ2 и ИЛ-10 [24, 25]. При пероральном введении крысам в течение 12 дней препарат уменьшал лекарственную нефропатию, вызванную метотрексатом, за счет индукции антиоксидантной защиты, репрессии провоспалительных путей, регенерации эпителия почечных канальцев [26].

Ребамипид подавляет активацию эффекторных Т-лимфоцитов, продукцию ИЛ и аутоантител, активность сигналинга NF-κB и уменьшает воспаление слюнных желез у мышей с моделью синдрома Шегрена. Инстилляция ребамипида в форме глазных капель уменьшала поражение конъюнктивы и роговицы и восстанавливала секрецию слезных желез [27].

Результаты экспериментальных работ указывают, что системное действие ребамипида напрямую коррелирует с его плазменной концентрацией, которая увеличивается при выборе альтернативных лекарственных форм, режимов и способов введения.

ФК ребамипида

ФК (от др.-греч. φάρμακον – лекарство и κίνησις – движение) – раздел фармакологии, изучающий кинетику ЛП в организме пациента. Основные фармакокинетические параметры – всасывание, пресистемный метаболизм, биодоступность, связь с белками, распределение, метаболизм и выведение [28].

Всасывание

Всасывание – транспортировка лекарственного вещества из места введения в системный кровоток. Всасывание зависит от пути введения, характеристик ЛП и организма пациента [29].

Основными механизмами всасывания в ЖКТ являются пассивная, облегченная диффузия, фильтрация, активный транспорт и пиноцитоз. Важную роль в процессе всасывания играет P-гликопротеин – эффлюксный мембранный белок, локализованный в различных органах и тканях. В ЖКТ P-гликопротеин перемещает молекулы ЛП обратно в просвет кишечника против градиента концентрации. P-гликопротеин – продукт гена MDR1 (Multi Drug Resistance-1), имеющего генетический полиморфизм [30, 31].

Ребамипид – высоколипофильное соединение, плохо растворимое в воде. Молекула ребамипида обладает слабокислыми свойствами (pKa=3,38), ее растворимость минимальна в кислой среде [32, 33].

Отделы ЖКТ имеют различное внутрипросветное рН. Продемонстрировано медленное всасывание ребамипида из верхних отделов ЖКТ и более интенсивное из нижних, что обусловливает два фармакокинетических пика концентрации ЛП в плазме [31].

ФК ребамипида определяется полиморфизмом гена MDR1. В исследовании L. Ngo и соавт. 26 здоровых добровольцев имели следующий генотип MDR1 3435C>T (экзон 26): гомозиготы СС (дикий тип) – 50% пациентов, гетерозигота СТ (мутантный тип) – 30,8% пациентов, гомозигота ТТ (мутантный тип) – 19,2% пациентов. Разница в фармакокинетических параметрах после приема 100 мг ребамипида в зависимости от полиморфизма гена MDR1 3435C>T представлена в табл. 1 [31].

 

Таблица 1. Разница в фармакокинетических параметрах после приема 100 мг ребамипида в зависимости от полиморфизма гена MDR1 3435C>T

Table 1. Differences in pharmacokinetic parameters after 100 mg rebamipide administration depending on MDR1 gene polymorphism 3435C>T

Параметры, единицы

MDR1 3435C>T

СС (n=13)

СТ (n=8)

ТТ (n=5)

AUC0–6, нг ч/мл

501,6 (311,9–906,1)

613,7 (490,1–1030)

673,0 (515,4–868,1)

AUC0–t, нг ч/мл

731,8 (397,8–982,9)

750,8 (608,3–1193)

825,0 (596,1–1227)

AUC0–∞, нг ч/мл

741,1 (405,7–1045)

768,4 (615,5–1223)

845,3 (612,3–1251)

Cmax, нг/мл

166,3 (111,0–283,5)

187,9 (124,3–244,8)

185,9 (177,7–265,4)

Tmax, ч

1,0 (1,0–3,0)

1,75 (1,0–4,0)

2,5 (1,0–4,0)

T1/2, ч

2,02 (1,56–2,09)

2,29 (1,77–2,74)

2,27 (2,03–2,63)

CL/F, л/ч

133,5 (84,6–244,7)

129,4 (82,71–162,4)

118,4 (78,28–163,3)

Примечание. AUC – площадь под фармакокинетической кривой, CL/F – пероральный клиренс.

 

Генетический полиморфизм MDR1 3435C>T влияет на ФК ребамипида и определяет эффективность терапии.

Пресистемный метаболизм

Пресистемный метаболизм – процесс метаболизма ЛП перед его попаданием в системный кровоток. При пероральном введении ЛП пресистемный метаболизм происходит в печени. Доклинические исследования продемонстрировали незначительный пресистемный метаболизм ребамипида [32].

Биодоступность

Биодоступность – доля активной формы ЛП, достигающая системного кровотока при внесосудистом пути введения. При пероральном пути введения биодоступность определяется всасыванием ЛП из ЖКТ и пресистемным метаболизмом [34].

Ребамипид обладает невысокой биодоступностью при пероральном введении. В исследованиях у крыс биодоступность ребамипида составила 4,8%, у человека – 10%. В ряде исследований для повышения биодоступности ребамипида использовались липидные наноэмульсии на основе оливкового масла и яичного лецитина [35].

Фармакокинетическими параметрами, отражающими всасывание и пресистемный метаболизм, являются время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax). Для ребамипида показатель Tmax равняется 2,4±1,2 ч, показатель Cmax – 216±79 нг/мл [36].

Связь с белками

В кровотоке ЛП транспортируются как свободная и связанная с белками или клетками крови фракция. Распределение молекул лекарства в организме определяется его тропностью к плазменным белкам. Молекулы свободной фракции в отличие от связанной проникают в экстраваскулярные ткани и осуществляют фармакологические эффекты. Молекулы ребамипида хорошо адсорбируются на белках крови – около 98,4–98,6% [37].

Распределение

Эффективность и безопасность ЛП зависят от его распределения и в ряде случаев объясняют отсутствие корреляции между концентрацией в плазме и эффективностью. ЛП по-разному распределяются в организме. Липофильные молекулы лучше проникают в органы и ткани. Специфические мембранные барьеры препятствуют проникновению ЛП в мозг и ткань яичек [37, 38].

Распределение изучалось после однократного и 21-дневного перорального введения крысам меченного радиоактивным 14C ребамипида. После однократного введения содержание препарата, определяемое по зоне радиоактивности, оказалось наибольшим в СО желудка, двенадцатиперстной, тонкой и толстой кишке, в почках и печени. Концентрация ЛП в плазме крови оказалась ниже тканевой. Сравнение радиоактивности при однократном и многократном введении выявило идентичные характеристики распределения, что указывает на отсутствие накопления ЛП в тканях после многократного введения [39].

Для изучения распределения в репродуктивных органах крысам перорально вводили ребамипид, меченный радиоактивным 14C. Концентрация ребамипида оказалась максимальной в ЖКТ, значительна в семенных пузырьках, семенниках и придатках [37].

Учитывая накопление препарата в органах половой системы, концентрацию ребамипида определили в сперме 50 бесплодных мужчин, принимавших 900 мг ребамипида ежедневно в течение 3 мес. Концентрация ЛП в сперме превышала концентрацию в плазме, что сопровождалось уменьшением уровня реактивных форм кислорода, увеличением жизнеспособности и оплодотворяющей способности сперматозоидов [40].

Метаболизм

Ферменты, метаболизирующие ЛП, имеются во многих тканях, однако печень – основное место метаболизма [41].

Метаболизм большинства ЛП проходит через 2 фазы. В I фазу окисляются, восстанавливаются, гидролизируются молекулы ЛП с изменением их химических свойств (несинтетическая фаза). Во II фазу происходит конъюгация измененной молекулы с эндогенными веществами – глюкуроновой кислотой, сульфатом и другими соединениями (синтетическая фаза) [42].

Ребамипид не глюкуронируется и гидроксилируется in vivo. В плазме крови обнаруживается минимальное количество гидроксильных метаболитов и конъюгатов ребамипида с глюкуроновой кислотой [43].

В доклинических исследованиях ребамипид инкубировался с микросомами печени, что сопровождалось образованием 6-гидрокси- и 8-гидрокси-ребамипида. Активность 8-гидроксилирования в 10 раз выше, чем 6-гидроксилирования. Образование 8-гидрокси-ребамипида ингибировалось антителами к цитохрому P450 изоферменту 3A4 (CYP3A4), а также тролеандомицином – ингибитором CYP3A4. Кроме того, 8-гидроксилирование ребамипида наблюдалось только в ДНК-экспрессированной системе CYP3A4. Эти данные свидетельствуют, что метаболизм ребамипида осуществляется при участии CYP3A4, однако вклад данного пути незначительный [37, 43].

Высокие концентрации ребамипида минимально ингибируют цитохромы CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4, однако данный факт не имеет клинического значения [36].

Метаболит ребамипида – 8-гидрокси-ребамипид обнаруживается в моче после однократного перорального приема здоровыми добровольцами 600 мг ЛП. Концентрация метаболита 0,03% от принятой дозы свидетельствует о преимущественном выведении ЛП в неизмененном виде [37].

Выведение

В процессе метаболического превращения молекулы становятся более гидрофильными и, в зависимости от своего размера, структуры или полярности, выводятся почками или печенью. Водорастворимые соединения выводятся в основном почками, в то время как за выведение более крупных и гидрофобных соединений отвечает печень. Период полувыведения (Т1/2) – время, в течение которого количество ЛП в организме снижается до половины от введенной дозы [40, 44].

Период полувыведения ребамипида составляет 1,9±0,7 ч. Препарат выводится в виде неизмененного соединения с мочой после однократного перорального приема в дозе 600 мг, а неактивные метаболиты обнаруживаются в кале [36, 37].

В доклинических исследованиях продемонстрировано, что ребамипид выделяется в грудное молоко, поэтому ЛП не должен применяться на фоне лактации*.

Фармакокинетическая кривая и средние фармакокинетические параметры ребамипида представлены на рис. 3 и в табл. 2 [45].

 

Рис. 3. Фармакокинетическая кривая ребамипида после приема двух ЛП ребамипида 100 мг.

Примечание. Тестируемый – Rebamide® (Kyungdong Pharmaceutical Co., Ltd., Seoul, Korea); референтный – Mucosta® (Korea Otsuka Pharmaceuticals Co., Ltd., Seoul, Korea).

 

Таблица 2. Основные фармакокинетические параметры ребамипида после приема 100 мг ЛП

Table 2. Main pharmacokinetic parameters of rebamipide after administration of 100 mg of the drug

Параметр

Значение

AUC0–t, нг/мл/ч

903,46 (419,17)

AUC0–∞, нг/мл/ч

923,58 (423,21)

Cmax, нг/мл/ч

220,57 (107,48)

Tmax, ч

2,10 (0,76)

T1/2, ч

1,93 (0,49)

*Инструкция по применению препарата «Ребагит». Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ab980d72-93de-446b-93cb-a9a41b0d9b3d. Ссылка активна на 25.11.2022.

 

Побочные эффекты

В работе E. Jang и соавт., опубликованной в 2022 г., определялась частота нежелательных лекарственных реакций (НЛР) ЛП в реальной клинической практике. В исследовании изучено 101 735 отчетов о НЛР, возникших при лечении язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ингибиторами протонной помпы, Н2-гистаминоблокаторами, ребамипидом у пожилых южнокорейцев. В исследовании не выявили ни одного серьезного побочного эффекта. Несерьезные НЛР возникали на 2–9-й день терапии. По сравнению с ингибиторами протонной помпы и Н2-гистаминоблокаторами более часто пациентов беспокоили жажда, сухость в ротовой полости, отечность лица, сонливость, диспепсия. Учитывая, что НЛР возникали нечасто и являлись нетяжелыми, авторы делают вывод о безопасности молекулы ребамипида [46].

Заключение

Эффективность ребамипида на всех уровнях ЖКТ обусловливается уменьшением эпителиальной проницаемости – ключевого патогенетического механизма функциональных и органических заболеваний ЖКТ. Снижение проницаемости СО осуществляется посредством увеличения экспрессии белков плотных контактов [13]. Значимую роль в данном процессе играет регенерация эпителия за счет экспрессии белков, регулирующих дифференцировку эпителиальных клеток, увеличения продукции эпидермального фактора роста, стимуляции ангиогенеза. Позитивное влияние на проницаемость СО подтверждается снижением аллергической сенсибилизации и повышением толерантности к пищевым антигенам на фоне терапии ребамипидом [47].

В доклинических и клинических исследованиях показана возможность применения ребамипида в ревматологии для уменьшения воспаления при подагрическом и ревматоидном артритах, остеоартрите, у больных с синдромом Шегрена; у пациентов с бронхиальной астмой, витилиго и дерматитом; при атеросклерозе; в травматологии – для ускорения костной регенерации; в офтальмологии – для улучшения регенерации поврежденного эпителия роговицы и при атопических кератоконъюнктивитах; в онкологии – для уменьшения воспалительных изменений СО ротовой полости после применения химиолучевой терапии, у пациентов с заболеваниями почек и печени [23, 48–51]. Описанные в статье уникальные фармакодинамические и фармакокинетические характеристики ребамипида являются предпосылкой к проведению дальнейших клинических исследований и появлению новых показаний.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

×

About the authors

Natalia V. Bakulina

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: sergeyvt2702@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4075-4096

д-р мед. наук, зав. каф. внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова»

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergey V. Tikhonov

Mechnikov North-Western State Medical University

Author for correspondence.
Email: sergeyvt2702@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5720-3528

канд. мед. наук, доц. каф. внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова»

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergey V. Okovityi

Saint Petersburg State Chemical Pharmaceutical University

Email: sergeyvt2702@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4294-5531

д-р мед. наук, проф., зав. каф. фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО СПХФУ

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena A. Lutaenko

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: sergeyvt2702@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3472-3728

канд. мед. наук, доц. каф. внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова»

Russian Federation, Saint Petersburg

Alexandеr O. Bolshakov

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: sergeyvt2702@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5103-5778

ординатор каф. внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова»

Russian Federation, Saint Petersburg

Veronika A. Prikhodko

Saint Petersburg State Chemical Pharmaceutical University

Email: sergeyvt2702@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4690-1811

ассистент каф. фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО СПХФУ

Russian Federation, Saint Petersburg

Anna S. Nekrasova

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: sergeyvt2702@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5198-9902

канд. мед. наук, доц. каф. внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова»

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Uchida M, Tabusa F, Komatsu M, et al. Studies on 2(1H) – quinolinone derivatives as gastric antiulcer active agents. 2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl] propionic acid and related compounds. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1985;33(9):3775-86. doi: 10.1248/cpb.33.3775
  2. Ogino K, Hobara T, Ishiyama H, et al. Antiulcer mechanism of action of rebamipide, a novel antiulcer compound, on diethyldithiocarbamate-induced antral gastric ulcers in rats. Eur J Pharmacol. 1992;212(1):9-13. doi: 10.1016/0014-2999(92)90065-c
  3. Arakawa T, Kobayashi K, Yoshikawa T, et al. Rebamipide: overview of its mechanisms of action and efficacy in mucosal protection and ulcer healing. Dig Dis Sci. 1998;43(9 Suppl.):5S-13S.
  4. Suzuki M, Miura S, Mori M, et al. Rebamipide, a novel antiulcer agent, attenuates Helicobacter pylori induced gastric mucosal cell injury associated with neutrophil derived oxidants. Gut. 1994;35(10):1375-8. doi: 10.1136/gut.35.10.1375
  5. Кукес В.Г. Фармакоэкономический анализ. В кн.: Клиническая фармакология: учебник. Под ред. Д.А. Сычева. 5-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017; с. 80-7 [Kukes VG. Farmakoekonomicheskii analis. V kn.: Klinicheskaia farmakologiia: uchebnik. Pod red. DA Sycheva. 5-e izd., ispr. i dop. Moscow: GEOTAR-Media, 2017; р. 80-7 (in Russian)].
  6. Murata H, Yabe Y, Tsuji S, et al. Gastro-protective agent rebamipide induces cyclooxygenease-2 (COX-2) in gastric epithelial cells. Dig Dis Sci. 2005;50 (Suppl. 1):S70-5. doi: 10.1007/s10620-005-2809-0
  7. Lee S, Jeong S, Kim W, et al. Rebamipide induces the gastric mucosal protective factor, cyclooxygenase-2, via activation of 5’-AMP-activated protein kinase. Biochem Biophys Res Commun. 2017;483(1):449-55. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.12.123
  8. Berod L, Friedrich C, Nandan A, et al. De novo fatty acid synthesis controls the fate between regulatory T and T helper 17 cells [published correction appears in Nat Med. 2015 Apr;21(4):414]. Nat Med. 2014;20(11):1327-33. doi: 10.1038/nm.3704
  9. Agard M, Asakrah S, Morici LA. PGE(2) suppression of innate immunity during mucosal bacterial infection. Front Cell Infect Microbiol. 2013;3:45. doi: 10.3389/fcimb.2013.00045
  10. Katada K, Yoshida N, Isozaki Y, et al. Prevention by rebamipide of acute reflux esophagitis in rats. Dig Dis Sci. 2005;(50 Suppl.)1:S97-103. doi: 10.1007/s10620-005-2813-4
  11. Yamane S, Amano H, Ito Y, et al. The role of thromboxane prostanoid receptor signaling in gastric ulcer healing. Int J Exp Pathol. 2022;103(1):4-12. doi: 10.1111/iep.12410
  12. Ishihara T, Suemasu S, Asano T, et al. Stimulation of gastric ulcer healing by heat shock protein 70. Biochem Pharmacol. 2011;82(7):728-36. doi: 10.1016/j.bcp.2011.06.030
  13. Suzuki T, Yoshida N, Nakabe N, et al. Prophylactic effect of rebamipide on aspirin-induced gastric lesions and disruption of tight junctional protein zonula occludens-1 distribution. J Pharmacol Sci. 2008;106(3):469-77. doi: 10.1254/jphs.FP0071422
  14. Tanaka H, Fukuda K, Ishida W, et al. Rebamipide increases barrier function and attenuates TNFα-induced barrier disruption and cytokine expression in human corneal epithelial cells. Br J Ophthalmol. 2013;97(7):912-6. doi: 10.1136/bjophthalmol-2012-302868
  15. Андреев Д.Н., Маев И.В. Ребамипид: доказательная база применения в гастроэнтерологии. Терапевтический архив. 2020;92(12)97-104 [Andreev DN, Maev IV. Rebamipide: evidence base for use in gastroenterology. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2020;92(12)97-104 (in Russian)]. doi: 10.26442/00403660.2020.12.200455
  16. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Гоник М.И. Применение ребамипида в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Терапевтический архив. 2020;92(4):98-104 [Ivashkin VT, Trukhmanov AS, Gonik MI. Rebamipide using in gastroesophageal reflux disease treatment. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2020;92(4):98-104 (in Russian)]. doi: 10.26442/00403660.2020.04.000568
  17. Парфенов А.И., Белостоцкий Н.И., Хомерики С.Г., и др. Ребамипид повышает активность дисахаридаз у больных энтеропатией с нарушением мембранного пищеварения. Пилотное исследование. Терапевтический архив. 2019;91(2):25-31 [Parfenov AI, Belostotsky NI, Khomeriki SG, et al. Rebamipide increases the disaccharidases activity in patients with enteropathy with impaired membrane digestion. Pilot study. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2019;91(2):25-31 (in Russian)]. doi: 10.26442/00403660.2019.02.000123
  18. Tanigawa T, Watanabe T, Higashimori A, et al. Rebamipide ameliorates indomethacin-induced small intestinal damage and proton pump inhibitor-induced exacerbation of this damage by modulation of small intestinal microbiota. PloS One. 2021;16(1):e0245995. doi: 10.1371/journal.pone.0245995
  19. Симаненков В.И., Тихонов С.В. Ребамипид – новые возможности гастропротекции. Терапевтический архив. 2015;87(12):134-7 [Simanenkov VI, Tikhonov SV. Rebamipide: New opportunities of gastroenteroprotection. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2015;87(12):134-7 (in Russian)]. doi: 10.17116/terarkh20158712134-137
  20. Lai Y, Zhong W, Yu T, et al. Rebamipide Promotes the Regeneration of Aspirin-Induced Small-Intestine Mucosal Injury through Accumulation of β-Catenin. PloS One. 2015;10(7):e0132031. doi: 10.1371/journal.pone.0132031
  21. Chiurillo MA. Role of the Wnt/β-catenin pathway in gastric cancer: An in-depth literature review. World J Exp Med. 2015;5(2):84-102. doi: 10.5493/wjem.v5.i2.84
  22. White BD, Chien AJ, Dawson DW. Dysregulation of Wnt/β-catenin signaling in gastrointestinal cancers. Gastroenterology. 2012;142(2):219-32. doi: 10.1053/j.gastro.2011.12.001
  23. Byun JK, Moon SJ, Jhun JY, et al. Rebamipide attenuates autoimmune arthritis severity in SKG mice via regulation of B cell and antibody production. Clin Exp Immunol. 2014;178(1):9-19. doi: 10.1111/cei.12355
  24. Zakaria S, El-Sisi A. Rebamipide retards CCl4-induced hepatic fibrosis in rats: Possible role for PGE2. J Immunotoxicol. 2016;13(4):453-62. doi: 10.3109/1547691X.2015.1128022
  25. Lee SM, Kim KH. Rebamipide ameliorates hepatic dysfunction induced by ischemia/reperfusion in rats. Eur J Pharmacol. 1995;294(1):41-6. doi: 10.1016/0014-2999(95)00507-2
  26. Elmansy RA, Seleem HS, Mahmoud AR, et al. Rebamipide potentially mitigates methotrexate-induced nephrotoxicity via inhibition of oxidative stress and inflammation: A molecular and histochemical study. Anat Rec (Hoboken). 2021;304(3):647-61. doi: 10.1002/ar.24482
  27. Arakaki R, Eguchi H, Yamada A, et al. Anti-inflammatory effects of rebamipide eyedrop administration on ocular lesions in a murine model of primary Sjögren’s syndrome. PloS One. 2014;9(5):e98390. doi: 10.1371/journal.pone.0098390
  28. Кукес В.Г. Фармакоэкономический анализ. В кн.: Клиническая фармакология: учебник. Под ред. Д.А. Сычева. 5-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017; с. 56 [Kukes VG. Farmakoekonomicheskii analis. V kn.: Klinicheskaia farmakologiia: uchebnik. Pod red. DA Sycheva. 5-e izd., ispr. i dop. Moscow: GEOTAR-Media, 2017; р. 56 (in Russian)].
  29. Currie GM. Pharmacology, Part 2: Introduction to Pharmacokinetics. J Nucl Med Technol. 2018;46(3):221-30. doi: 10.2967/jnmt.117.199638
  30. Кукес В.Г. Фармакоэкономический анализ. В кн.: Клиническая фармакология: учебник. Под ред. Д.А. Сычева. 5-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017; с. 22-36 [Kukes VG. Farmakoekonomicheskii analis. V kn.: Klinicheskaia farmakologiia: uchebnik. Pod red. DA Sycheva. 5-e izd., ispr. i dop. Moscow: GEOTAR-Media, 2017; р. 22-36 (in Russian)].
  31. Ngo L, Yoo HD, Tran P, et al. Population pharmacokinetic analysis of rebamipide in healthy Korean subjects with the characterization of atypical complex absorption kinetics. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2017;44(4):291-303. doi: 10.1007/s10928-017-9519-z
  32. Guo Y, Wang Y, Xu L. Enhanced bioavailability of rebamipide nanocrystal tablets: formulation and in vitro/in vivo evaluation. Asian J Pharm Sci. 2015;10:223-9. doi: 10.1016/j.ajps.2014.09.006
  33. Pond SM, Tozer TN. First-pass elimination. Basic concepts and clinical consequences. Clin Pharmacokinet. 1984;9(1):1-25. doi: 10.2165/00003088-198409010-00001
  34. Bhosle VK, Altit G, Autmizguine J, Chemtob S. 18 – Basic Pharmacologic Principles. Eds. RA Polin, SH Abman, DH Rowitch, et al. Fetal and Neonatal Physiology (Fifth Edition). Elsevier, 2017.
  35. Kim KT, Lee JY, Park JH, et al. Capmul MCM/Solutol HS15-Based Microemulsion for Enhanced Oral Bioavailability of Rebamipide. J Nanosci Nanotechnol. 2017;17(4):2340-4. DOI:10.1166/ jnn.2017.13314
  36. Hasegawa S, Sekino H, Matsuoka O, et al. Bioequivalence of rebamipide granules and tablets in healthy adult male volunteers. Clin Drug Investig. 2003;23(12):771-9. doi: 10.2165/00044011-200323120-00002
  37. Naito Y, Yoshikawa T. Rebamipide: a gastrointestinal protective drug with pleiotropic activities. Exp Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):261-70. doi: 10.1586/egh.10.25
  38. Caldwell J, Gardner I, Swales N. An introduction to drug disposition: the basic principles of absorption, distribution, metabolism, and excretion. Toxicol Pathol. 1995;23(2):102-14. doi: 10.1177/019262339502300202
  39. Shioya Y, Shimizu T. High-performance liquid chromatographic procedure for the determination of a new anti-gastric ulcer agent, 2-(4-chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-ylv]propionic acid, in human plasma and urine. J Chromatogr A. 1988;434(1):283-7. doi: 10.1016/0378-4347(88)80089-6
  40. Park NC, Sim SB, Yan BQ, et al. The Antioxidant Effect of Rebamipide in Human Semen Specimens. Korean Journal of Urology. 2002:332-8.
  41. Patel M, Taskar KS, Zamek-Gliszczynski MJ. Importance of hepatic transporters in clinical disposition of drugs and their metabolites. J Clin Pharmacol. 2016;56(Suppl. 7):S23-39. doi: 10.1002/jcph.671
  42. Кукес В.Г. Фармакоэкономический анализ. В кн.: Клиническая фармакология: учебник. Под ред. Д.А. Сычева. 5-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017; с. 75-8 [Kukes VG. Farmakoekonomicheskii analis. V kn.: Klinicheskaia farmakologiia: uchebnik. Pod red. DA Sycheva. 5-e izd., ispr. i dop. Moscow: GEOTAR-Media, 2017; р. 75-8 (in Russian)].
  43. Koyama N, Sasabe H, Miyamoto G. Involvement of cytochrome P450 in the metabolism of rebamipide by the human liver. Xenobiotica. 2002;32(7):573-86. doi: 10.1080/00498250210130591
  44. Lea-Henry TN, Carland JE, Stocker SL, et al. Clinical Pharmacokinetics in Kidney Disease: Fundamental Principles. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(7):1085-95. doi: 10.2215/CJN.00340118
  45. Cho HY, Yoon H, Park GK, Lee YB. Pharmacokinetics and bioequivalence of two formulations of rebamipide 100-mg tablets: a randomized, single-dose, two-period, two-sequence crossover study in healthy Korean male volunteers. Clin Ther. 2009;31(11):2712-21. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.11.010
  46. Jang E, Park M, Jeong JE, et al. Frequently reported adverse events of rebamipide compared to other drugs for peptic ulcer and gastroesophageal reflux disease. Sci Rep. 2022;12(1):7839. doi: 10.1038/s41598-022-11505-0
  47. Симаненков В.И., Маев И.В., Ткачева О.Н., и др. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(1):121-278 [Simanenkov I, Maev IV, Tkacheva ON, et al. Syndrome of increased epithelial permeability in clinical practice. Multidisciplinary national Consensus. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(1):121-278 (in Russian)]. doi: 10.15829/1728-8800-2021-2758
  48. Murakami I, Zhang R, Kubo M, et al. Rebamipide suppresses mite-induced asthmatic responses in NC/Nga mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015;309(8):L872-8. doi: 10.1152/ajplung.00194.2015
  49. Jhun JY, Kwon JE, Kim SY, et al. Rebamipide ameliorates atherosclerosis by controlling lipid metabolism and inflammation. PloS One. 2017;12(2):e0171674. doi: 10.1371/journal.pone.0171674
  50. Ohguchi T, Kojima T, Ibrahim O, et al. The effects of 2% rebamipide ophthalmic solution on the tear functions and ocular surface of the superoxide dismutase-1 (sod1) knockout mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(12):7793-802. doi: 10.1167/iovs.13-13128
  51. Ueta M, Sotozono Ch, Koga Ay, et al. Usefulness of a new therapy using rebamipide eyedrops in patients with VKC/AKC refractory to conventional anti-allergic treatments. Case Reports Allergol Int. 2014;63(1):75-81. doi: 10.2332/allergolint.13-OA-0605

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. Fig. 1. Chemical formula of the rebamipide molecule.

Download (44KB)
2. Fig. 2. Mechanism of prostaglandin synthesis and action of rebamipide.

Download (105KB)
3. Fig. 3. Pharmacokinetic curve of rebamipide after administration of 100 mg of the drug.

Download (64KB)

Copyright (c) 2022 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

© 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies