Hyperuricemia and kidney damage in patients with cardiovascular disease: A review

Full Text

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

АД – артериальное давление

ГУ – гиперурикемия

МК – мочевая кислота

ОПП – острое повреждение почек

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ХБП – хроническая болезнь почек

Введение

Мочевая кислота (МК) является конечным продуктом метаболизма пуринов. Около 70% МК выводится из организма почками [1]. Таким образом, очевидно, что пациенты, страдающие хронической болезнью почек (ХБП), очень часто имеют повышенный уровень МК. У пациентов с этим заболеванием МК в плазме крови увеличивается вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Связь между уровнем МК и заболеваниями почек, сердечно-сосудистой системы и метаболическими нарушениями описана еще в XIX в., но тем не менее непосредственная роль МК в развитии этих заболеваний остается до конца не изученной. По данным Фремингемского исследования, уровень МК остается относительно стабильным в течение жизни у мужчин в отличие от женщин. У последних отмечается постепенный рост уровня МК в период примерно с 40 до 70 лет [2]. Таким образом, можно сделать вывод о том, что отмечается гормонозависимое и зависимое от возраста нарастание уровня МК у женщин, но не у мужчин. Как известно, основным последствие гиперурикемии (ГУ) является развитие подагры. Тем не менее важно отметить, что помимо ХБП ГУ часто ассоциирована с рядом других заболеваний, а именно артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом 2-го типа (СД 2), ожирением, сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца [3]. Исходно ГУ в описанных случаях рассматривалась как результат коморбидности, но в настоящее время ученые склоняются к мнению о том, что у ГУ есть множество других последствий помимо развития подагры у пациентов с большим количеством сопутствующих заболеваний. Говоря о ХБП, важно отметить, что крайне сложно определить причинно-следственную связь между уровнем МК и прогрессированием заболевания. Во многих ситуациях определить, предшествовала ли ГУ развитию ХБП или наоборот, не представляется возможным [4]. Возможные связи между уровнем МК и ХБП продемонстрированы на рис. 1 [5].

Рис. 1. Возможные взаимосвязи между ГУ и ХБП [5].

Механизмы повреждения почек под воздействием МК

Множество различных механизмов обусловливают развитие поражения почек МК.

МК является известным медиатором развития АГ, что обусловлено развитием эндотелиальной дисфункции и нарушением продукции оксида азота [6]. На заре изучения проблемы ГУ считалась фактором риска развития ХБП вследствие отложения кристаллов уратов в почечном интерстиции (так называемая уратная нефропатия). Тем не менее в ходе проведения исследований в этой области удалось выяснить, что подагра и ГУ сами по себе не приводят к развитию терминальной болезни почек, а именно сочетание этих нарушений с АГ представляет наибольшую опасность [7]. Одной из возможных гипотез являлось усугубление отложения кристаллов уратов в почечном интерстиции в областях ишемии, развивающейся при повышении артериального давления (АД). В таком случае АГ могла бы быть триггером, приводящим к развитию субклинического поражения почек, таким образом провоцируя развитие ГУ и порочного круга, объединяющего АГ, ГУ и повреждение почек.

Однако в настоящее время исследователи склоняются к тому, что ГУ способствует развитию АГ, приводя к поражению почек [8].

Таким образом, существует множество данных, подтверждающих влияние МК на функцию почек, повышение ее уровня со временем может приводить к развитию повреждения почек. Более того, очевидно, что существует взаимосвязь между влиянием МК не только на функцию почек, но и на сердечно-сосудистую систему [9–12].

Гиперурикемия, хроническая болезнь почек и сердечно-сосудистые заболевания

Множество исследований посвящено изучению влияния МК на ХБП, АГ и метаболический синдром/СД 2 [13–16]. Однако важно отметить, что многие работы имеют ряд ограничений, затрудняющих их включение в систематические обзоры и метаанализы, а также интерпретацию в целом. Тем не менее продольные исследования продемонстрировали, что повышение уровня МК независимо ассоциировано с развитием АГ в 22 из 23 опубликованных исследований, включая 2 метаанализа [17–19].

В 23 из 24 вышедших работ, включая метаанализы [20–22], повышенные концентрации МК независимо ассоциированы с развитием метаболического синдрома и СД 2 у мужчин, женщин и представителей обоих полов вместе, а также с развитием ожирения [23]. Концентрация МК является независимым предиктором развития ХБП, что подтверждается в 17 из 18 исследований и метаанализов как у пациентов с диабетом, так и без него [16, 24–28]. ГУ также является предиктором развития острого повреждения почек (ОПП) после проведения хирургических вмешательств или введения контрастных веществ [29–31].

Важно обратить внимание и на то, что сывороточная концентрация МК не всегда четко ассоциирована с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [6, 32, 33], что, по-видимому, отражает сложные взаимосвязи между потенциальными факторами риска, которые анализируются при проведении многофакторного анализа в исследованиях [34]. Тем не менее в одной из работ, проведенных в Японии, показано, что ГУ ассоциирована с АГ, ожирением и ХБП у взрослых пациентов, имевших на момент включения нормальный индекс массы тела, нормальный уровень АД и нормальную толерантность к глюкозе [35].

Одной из наиболее важных проблем при проведении эпидемиологических исследований такого рода является тот факт, что на уровень МК влияет функция почек, которая также подвержена влиянию множества различных факторов [34, 36, 37]. Так, например, если истинным фактором развития ХБП является оксидативный стресс (который невозможно измерить напрямую) в большей степени, нежели ГУ, наличие у пациента ГУ, являющейся триггером оксидативного стресса, может привести к ошибочному выводу о том, что именно ГУ независимо влияет на развитие ХБП. В табл. 1 приведены основные факторы, которые потенциально могут влиять на получаемые результаты в наблюдательных исследованиях и рандомизированных клинических исследованиях (РКИ).

Уратснижающая терапия

Множество исследований доказало, что МК является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых событий, однако математически обосновать независимое от других, уже установленных, факторов действие МК представляется трудной задачей [38]. В рекомендациях Европейского общества кардиологов МК включена в список факторов, повышающих сердечно-сосудистый риск у пациентов с АГ [39], а также подробно обсуждается в отечественных консенсусных документах [40], которые обновлены в 2022 г. Крупный метаанализ, включивший 24 исследования и 25 453 пациента с ХБП, позволил определить, что повышение МК является предиктором смертности, а повышение МК на 1 мг/дл ассоциировано с увеличением риска смертности на 8% [41]. Очевидно, что требуется проведение крупных РКИ, чтобы ответить на вопрос, в какой степени уратснижающая терапия позволяет снизить сердечно-сосудистый риск у пациентов с ХБП.

Отечественные эксперты считают, что уратснижающая терапия показана при значениях МК свыше 6 мг/дл у пациентов высокого риска обоего пола [40]. Существует ряд противоположных мнений о том, стоит ли назначать уратснижающую терапию пациентам в отсутствие прогрессирования ХБП [8], ведь ряд исследователей поддерживают принцип назначения уратснижающей терапии именно в случае клинически выявляемого прогрессирования заболевания. Однако другие эксперты уверены, что все пациенты с ГУ и ХБП нуждаются в назначении лечения [42]. Тем не менее как только факт прогрессирования ХБП становится явным, очевидно, что повреждение почек уже происходит. И, таким образом, с целью профилактики необходимо принимать профилактические меры. Лишать пациентов потенциальной возможности сохранить и улучшить их функцию почек в такой ситуации является неприемлемым. Важно сказать, что требуется проведение новых исследований с лучшим дизайном для определения, каким группам пациентов, с какой стадией ХБП и какова предпочтительная уратснижающая терапия в данном случае. У пациентов с повторяющимися приступами подагры уратснижающая терапия должна быть назначена в любом случае независимо от функции почек.

Особенности назначения уратснижающей терапии пациентам с ХБП 3–5-й стадии представлены в табл. 2. Хочется обратить внимание на группу пациентов с расчетной СКФ (рСКФ) ниже 30 мл/мин/1,73 м², для которых единственным возможным препаратом, изученным достаточно, из ингибиторов ксантиноксидазы является аллопуринол. Компания ЭГИС в настоящее время выпускает препарат под оригинальным названием «Милурит».

Таким образом, несмотря на наличие пилотных исследований, демонстрирующих потенциальную пользу назначения уратснижающей терапии для лечения АГ и профилактики поражения почек и ССЗ, эти работы являются небольшими по объему и мощности и, как правило, имеют промежуточные или суррогатные конечные точки. Но исследования в этом направлении продолжают вестись. Возможные направления для будущих исследований представлены в табл. 3.

Заключение

Достаточно много сведений в настоящее время указывают на то, что ГУ как с отложением кристаллов, так и без ассоциирована с высоким сердечно-сосудистым риском и снижением функции почек. Ряд исследований и метаанализов свидетельствует о том, что уратснижающая терапия предотвращает и замедляет снижение функции почек у пациентов с ХБП, многие из которых страдают ССЗ или как минимум имеют несколько факторов риска. Несмотря на то, что в настоящее время в рекомендации по лечению ХБП не включена рекомендация по назначению уратснижающей терапии, накоплено большое количество данных о потенциальной пользе такого лечения даже в отсутствие диагноза подагры [43]. Предпочтительной группой препаратов для этой группы пациентов являются ингибиторы ксантиноксидазы, а для пациентов с рСКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м², по-видимому, аллопуринол в настоящее время имеет большую доказательную базу по эффективности и безопасности назначения.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that she has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании ЭГИС (Венгрия). При подготовке рукописи автор сохранил независимость мнений.

Funding source. This study was supported by EGIS (Hungary). During the preparation of the manuscript, the author maintained her independence of opinion.

About the authors

Olga I. Mironova

Author for correspondence.
Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-5820-1759

д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Possible links between hyperuricemia and chronic kidney disease [5].

Download (79KB)

Indexing metadata