Anemia of chronic diseases: current state of the problem and perspectives

Full Text

Список сокращений

АХЗ – анемия хронических заболеваний

ИЛ – интерлейкин

РА – ревматоидный артрит

ФНО – фактор некроза опухоли

ХБП – хроническая болезнь почек

Введение

Анемия хронических заболеваний (АХЗ) занимает 2-е место по распространенности после железодефицитной анемии и развивается у пациентов с системным воспалением, возникающим в силу различных причин [1–3], поэтому данный вид анемии называют также «анемией воспаления». Наиболее частые причины развития АХЗ представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Основные причины АХЗ Table 1. Main causes of anaemia and chronic diseases
Ассоциированное заболевание	Предполагаемая распространенность, %
Инфекционные заболевания (острые и хронические)	18–95 [51, 52]
Вирусные инфекции
Бактериальные инфекции
Паразитарные инфекции
Грибковые инфекции
Онкологические заболевания	30–77 [52–55]
Гематологические
Солидные опухоли
Аутоиммунные заболевания	8–71 [56, 57]
РА
Системная красная волчанка
Васкулиты
Саркоидоз
Воспалительные заболевания кишечника
Хроническая реакция отторжения после трансплантации органов	8–70 [58, 59]
ХБП и воспаление	23–50 [60–62]

 

Эпидемиология

По данным Всемирной организации здравоохранения, неинфекционные заболевания являются причиной порядка 41 млн (71%) смертельных исходов в год [4]. Хронические заболевания являются причиной подавляющего большинства смертей в этой группе пациентов. К наиболее распространенным хроническим заболеваниям относятся новообразования, сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, различные формы артритов, астма и др. [5].

АХЗ чаще встречается у пациентов стационаров и является 2-й по распространенности анемией после железодефицитной. Однако точных сведений об эпидемиологии АХЗ в литературе нет [6].

Патогенез

АХЗ развивается на фоне активации различных звеньев иммунной системы. Системное воспаление индуцирует изменения феррокинетики, эритропоэтин-опосредованных процессов пролиферации и созревания эритроцитов, приводит к уменьшению выработки эритропоэтина и срока жизни эритроцитов. Одной из причин снижения стимулирующего действия эритропоэтина на эритропоэз является нарушение связывания эритропоэтина с рецептором под влиянием негистонового хромосомного белка HMGB1, высвобождающегося в условиях системного воспалительного ответа [7]. Эритропоэз у пациентов с АХЗ может также страдать под воздействием самого хронического заболевания, являющегося этиологическим фактором, например в случае инфильтрации клетками опухоли или микроорганизмами костного мозга, что наблюдается, в частности, у пациентов с ВИЧ и малярией [8, 9]. Кроме того, опухолевые клетки могут вырабатывать провоспалительные цитокины и свободные радикалы, также повреждающие эритроидные прогениторные клетки [2, 3]. Эпизоды кровотечений, дефицит витаминов (например, кобаламина и фолиевой кислоты), гиперспленизм, гемолиз, нарушение функции почек, а также проведение лучевой и химиотерапии усугубляют течение анемии.

Важную роль в патогенезе АХЗ играют нарушения обмена железа, которые приводят к развитию так называемого функционального дефицита железа – состояния, когда при нормальном или даже повышенном содержании железа в организме оно оказывается недоступным для кроветворения, накапливаясь в первую очередь в макрофагах. Недавно продемонстрировано, что внутриклеточный гомеостаз железа в макрофагах регулируется одним из доменов системы паттерн-распознающих рецепторов макрофагов (NOD1), который играет важную роль в активации иммунной системы [10]. Но главную роль в регуляции обмена железа играет гепсидин, который синтезируется в основном в печени под влиянием интерлейкина (ИЛ)-6, одного из основных цитокинов, отвечающих за развитие системного воспалительного ответа. В 2014 г. идентифицирован эритроидный регулятор синтеза гепсидина – эритроферрон. Он синтезируется эритробластами под действием эритропоэтина в условиях усиленного эритропоэза [11]. Под воздействием гепсидина происходит деградация ферропортина – практически единственного в организме млекопитающих белка-переносчика, который позволяет железу выводиться из клеток. Помимо хорошо известного механизма деградации ферропортина под влиянием гепсидина [12] недавно описан механизм эпигенетической регуляции стабильности ферропортина и, следовательно, обмена железа [13]. Эти процессы приводят к тому, что железо депонируется либо в макрофагах, либо в энтероцитах, последнее сильно затрудняет его всасывание. В результате такого нарушения обмена железа на фоне системного воспаления развивается абсолютный или функциональный дефицит железа.

Другим местом выработки гепсидина являются дистальные собирательные канальцы почек, где индуктором его синтеза в большей мере является повышенный уровень железа/гема, нежели ИЛ-6, что, вероятно, играет важную протективную роль при остром повреждении почек, вызванном гемолизом [14].

Хотя большинство исследований убедительно показывает, что функциональный дефицит железа является следствием повышенного уровня гепсидина на фоне системного воспаления, есть данные, которые свидетельствуют о том, что сам по себе дефицит железа может в какой-то мере активизировать и поддерживать системное воспаление [15].

Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе АХЗ, в частности индукция синтеза гепсидина под действием ИЛ-6, хорошо известна, тем более удивительно, что данные по изменению уровня гепсидина у пациентов с COVID-19 диаметрально противоположны: сообщается как о снижении его уровня у пациентов с новой коронавирусной инфекцией по сравнению со здоровыми людьми и более низком его уровне среди пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии [16], так и о том, что повышенный уровень гепсидина свидетельствует о тяжелом течении заболевания [17]. Анемия встречается у 1/4 пациентов с COVID-19 и ассоциирована с ухудшением краткосрочной выживаемости [18].

Продемонстрирована тесная связь уровня гепсидина с АХЗ у пациентов с ревматоидным артритом (РА): уровень гепсидина у пациентов с РА выше, чем у здоровых людей, у пациентов с РА и анемией уровень гепсидина выше в сравнении с больными с нормальным уровнем гемоглобина, и, наконец, уровень гепсидина у пациентов с РА и АХЗ выше, чем случаях, когда системное воспаление сочетается с дефицитом железа [19].

Также отмечено, что уровень гепсидина ниже у пациентов с ВИЧ на фоне проведения антиретровирусной терапии [20].

У пациенток с раком молочной железы как с анемией, так и с нормальным уровнем гемоглобина уровень ИЛ-6 и гепсидина значимо выше в сравнении со здоровыми женщинами [21].

Хотя определение уровня гепсидина обладает высокой диагностической ценностью в отношении АХЗ (чувствительность 94%, специфичность 85%), широкое использование этого метода ограничено доступностью тест-систем [22].

Принципы лечения

Поскольку ключевую роль в патогенезе АХЗ играет повышенный уровень гепсидина, попытки снизить его уровень кажутся перспективными. Существует несколько потенциальных возможностей сделать это напрямую. Связывающий гепсидин белок PRS-080#22 дозозависимо снижает уровень гепсидина у здоровых добровольцев и у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), эффект сохраняется до 48 ч [23]. Завершена 2b стадия исследования стереохимически зеркальной по отношению к гепсидину и связывающей его молекулы, получившей название лексаптепид. Продемонстрировано снижение уровня гепсидина под действием лексаптепида как у здоровых добровольцев [24] на фоне воспалительного ответа, индуцированного введением липополисахарида [25], так и у пациентов с анемией, резистентной к эритропоэтину, находящихся на гемодиализе [26]. Во всех случаях введение лексаптепида сопровождалось повышением уровня сывороточного железа. В исследовании I фазы у пациентов с анемией на фоне онкологических заболеваний при введении моноклональных человеческих антител к гепсидину отмечено повышение содержания сывороточного железа и насыщения трансферрина [27]. Препараты моноклональных антител к гепсидину продолжают разрабатываться [28].

Помимо прямого влияния на уровень гепсидина активно изучаются терапевтические подходы, затрагивающие регуляцию его синтеза, а также его биологическое действие. Продемонстрировано снижение экспрессии гена гепсидина в гепатоцитах под действием рекомбинантного эритроферрона [29]. В то же время в эксперименте на мышах чрезмерная выработка эритроферрона приводит к дозозависимой перегрузке железом и нарушению роста и развития [30]. Прием полиненасыщенных жирных кислот сопровождается достоверным снижением уровня гепсидина у детей с ожирением, при этом уровень сывороточного железа увеличивается, а ферритина – снижается, это очередное доказательство пользы назначения рыбьего жира детям [31]. Снижение уровня гепсидина и повышение уровня ферритина продемонстрировано у здоровых добровольцев на фоне приема куркумы. Вероятно, подобный эффект связан со способностью куркумина ингибировать сигнальный путь STAT3, регулирующий синтез гепсидина [32]. Другая возможность коррекции обмена железа в условиях повышенного уровня гепсидина связана с попытками стабилизации ферропортина. На фоне введения моноклональных антител (LY2928057) к ферропортину, препятствующих его деградации под действием гепсидина, у пациентов с ХБП отмечено повышение сатурации трансферрина и уровня гепсидина (вероятно, по механизму обратной связи), при этом уровень ферритина снижался [33].

Результаты этих исследований хотя и выглядят многообещающими, но их клиническое значение остается неясным. К настоящему времени завершены клинические исследования препаратов, направленных против цитокинов, играющих важную роль в патогенезе системного воспаления и, следовательно, развитии АХЗ. В частности, у пациентов с РА продемонстрировано нарастание уровня гемоглобина и снижение содержания гепсидина на фоне терапии антителами к ИЛ-6 (тоцилизумабом) [34] и анти-ФНО препаратами, причем под действием тоцилизумаба отмечено достоверно большее от исходного снижение уровня гепсидина, чем на фоне анти-ФНО терапии, что, вероятно, связано с опосредованным действием фактора некроза опухоли (ФНО) на его синтез [35]. Аналогичные данные получены в отношении другого препарата, направленного против ИЛ-6, сирикумаба [36]. При проведении субанализа результатов исследования CANTOS, в котором изучалась эффективность канакинумаба (моноклональное антитело к ИЛ-1β) у пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имеющих признаки системного воспаления (повышенный уровень С-реактивного белка), оказалось, что терапия канакинумабом у пациентов с изначально нормальным уровнем гемоглобина снижает риск развития анемии, а у пациентов с изначально сниженным уровнем гемоглобина приводит к достоверно большему его приросту по сравнению с плацебо [37]. Эффективность в отношении АХЗ у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника продемонстрирована для ведолизумаба [38]. Способность снижать уровень гепсидина и повышать уровень эритроферрина и эритропоэтина обнаружена у дапаглифлозина [39], хотя прежде считалось, что способность препаратов из класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа повышать уровень гемоглобина связана в первую очередь с их диуретическим действием.

В последнее время обобщены результаты клинических исследований еще одной группы препаратов, потенциально эффективных в отношении АХЗ. Ингибиторы пролилгидроксилазы стабилизируют фактор, индуцированный гипоксией (HIF-1), что приводит к индукции синтеза эритропоэтина, это в свою очередь имеет важное значение в лечении анемии у пациентов с патологией почек. Интересно, что на фоне терапии роксадустатом – первым препаратом из этой группы – у пациентов, нуждающихся и не нуждающихся в заместительной почечной терапии, повышение уровня гемоглобина сопровождалось снижением уровней гепсидина и ферритина [40], аналогично действует другой препарат из этой группы – вададустат [41]. Эти данные свидетельствуют о потенциальной роли ингибиторов пролилгидроксилазы в лечении АХЗ не только у пациентов с заболеваниями почек.

К настоящему времени разработан ряд клинических рекомендаций по лечению анемий, в генезе которых системное воспаление играет существенную роль: у онкологических пациентов [42], в том числе отечественные [43], у пациентов, получающих паллиативную помощь [44], c воспалительными заболеваниями кишечника [45], ХБП [46]. В качестве основных лечебных подходов при АХЗ рассматриваются гемотрансфузии, использование препаратов эритропоэтина (а при ХБП – и ингибиторов пролилгидроксилазы) и коррекция функционального или абсолютного дефицита железа в основном при помощи препаратов для парентерального применения. Несмотря на имеющиеся различия в лечебных подходах у разных категорий пациентов, важным с практической точки зрения является своевременное и точное распознавание функционального дефицита железа на фоне АХЗ. Предложено довольно большое количество тестов, помогающих решить эту задачу.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса содержание железа в костном мозге точнее всего отражает повышение уровня растворимых рецепторов трансферрина более 1,25 мг/л (AUC=0,92) [47]. Повышение уровня sTfR ассоциировано с ухудшением выживаемости пациентов с хронической сердечной недостаточностью, но пограничные значения для пациентов с сохранной и сниженной фракцией выброса левого желудочка различны и продолжают уточняться [48]. Поскольку при АХЗ и дефиците железа уровни растворимых рецепторов трансферрина (sTfR) и ферритина меняются разнонаправленно, предложено определять их отношение для дифференциации этих состояний [49], но в рутинную клиническую практику, по крайней мере в нашей стране, этот подход пока не вошел. В отсутствие талассемии о доступности железа для кроветворения можно судить по эритроцитарным индексам, отражающим содержание гемоглобина в эритроцитах и их предшественниках. Традиционно используется показатель среднего содержания гемоглобина в эритроците (MCH), но существует и ряд более точных индексов, по сути отражающих содержание гемоглобина в зрелых эритроцитах и ретикулоцитах, различающихся методикой расчета, зависящей от производителя гематологического анализатора. Независимо от того, какая методика используется, о дефиците железа, в том числе функциональном, говорит увеличение доли гипохромных эритроцитов (%HRC) более 5–6% или снижение содержания гемоглобина в ретикулоцитах менее 29 пг (табл. 2).

 

Таблица 2. Новые эритроцитарные индексы, используемые в диагностике функционального дефицита железа Table 2. New erythrocytic indices used in the diagnosis of functional iron deficiency
Показатель	Методика расчета	Гематологический анализатор	Источник
Эритроциты (%HRC)
%HYPO	% эритроцитов с концентрацией гемоглобина менее 280 г/л	Advia	[63]
%HPO		Abbott	[64]
HYPO-He	% эритроцитов, содержащих менее 17 пг гемоглобина	Sysmex	[65]
LHD%	100√(1-(1/(1+e^1,8(30-MCHC)) ))	Beckman–Coulter	[66]
Ретикулоциты (содержание гемоглобина в ретикулоците)
CHr	MCVr×CHCMr	Adviva	[63]
MCHr	Не указано	Abbott	[64]
Ret-He	Не указано	Symex	[67]
RHE	Не указано	Mindray	[68]
Примечание. %HRC, %HYPO, %HPO, HYPO-He – доля гипохромных эритроцитов, LHD% – доля эритроцитов с низкой плотностью гемоглобина, MCHC – средняя концентрация гемоглобина в эритроците, CНr – содержание гемоглобина в ретикулоците, MCVr – средний объем ретикулоцита, CHCMr – средняя концентрация гемоглобина в ретикулоците, MCHr – среднее содержание гемоглобина в ретикулоците, Ret-He, RHE – ретикулоцитарный эквивалент гемоглобина.

 

По рекомендациям Британского гематологического общества, являющимся на данный момент последними из опубликованных, о вкладе дефицита железа в генез анемии на фоне имеющегося острого или хронического воспалительного заболевания или повышенного уровня С-реактивного белка свидетельствует снижение уровня ферритина менее 15 мкг/л (уровень доказательности 2В), при уровне ферритина более 150 мкг/л дефицит железа маловероятен, а в случае нормального уровня ферритина дефицит железа может быть подтвержден, если содержание гемоглобина в ретикулоцитах составляет менее 29 пг (уровень доказательности 2В) или сатурация трансферрина ниже 16% (уровень доказательности 2В). При этом такие показатели, как уровень сывороточного железа, общая железосвязывающая способность сыворотки, растворимые рецепторы трансферрина, цинк-протопорфирин эритроцитов и гепсидин использовать для диагностики дефицита железа не рекомендуется (уровень доказательности 2В, 2С) [50].

Заключение

Прогресс в понимании патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития АХЗ (в том числе нарушение обмена железа, пролиферации эритроидных прогениторных клеток, нарушение выработки эритропоэтина), послужил основой для появления новых подходов к диагностике и лечению этого заболевания. Однако необходимо дальнейшее изучение в проспективных, контролируемых исследованиях как особенностей течения самой АХЗ, так и различных методов лечения у пациентов со всем спектром хронических заболеваний.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Olga I. Mironova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-5820-1759

д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Alexandr S. Panferov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru

канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files