Prospects and possibilities for the treatment of patients with long COVID-19 syndrome

Full Text

Список сокращений

ВАШ – визуально-аналоговая шкала оценки головной боли

НЯ – нежелательные явления

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

DHI – шкала оценки головокружения

FAS-10 – шкала оценки усталости

MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventory) – субъективная шкала оценки астении

MoCA – Монреальская шкала когнитивной оценки

PSQI – Питтсбургский тест индекса качества сна

Введение

Острый респираторный синдром, вызванный новой коронавирусной инфекцией, впервые обнаружен в Китае в декабре 2019 г. [1, 2]. На момент написания статьи через 36 мес пандемии, согласно данным Всемирной организации здравоохранения, зарегистрировано более 628 млн подтвержденных случаев по всему миру, из них более 6,5 млн с летальным исходом (состояние на 4 ноября 2022 г.) [3]. Клиническая картина заболевания гетерогенна, часто сопровождается выраженным цефалгическим синдромом, астенией, лихорадкой, одышкой, непродуктивным кашлем, аносмией/агевзией, миалгией, хотя у значительной части пациентов симптомы могут быть слабовыраженными или бессимптомными. Вне зависимости от тяжести протекания COVID-19 часто сопровождается поражением центральной и периферической нервной системы: к числу тяжелых можно отнести развитие энцефалопатии (аутоиммунного, дисметаболического, гипоксического генеза), делирия, энцефалитов, синдрома Гийена–Барре, нарушений мозгового кровообращения на фоне инфекции и т.д. [4, 5]. Не менее значимым, однако, по мере увеличения как числа заболевших по всему миру, так и срока наблюдения за ними оказался широкий спектр долговременных астенических расстройств, ассоциированных с коронавирусной инфекцией.

Последнее явилось основанием для выделения термина «постковидный синдром», который «определяется стойкими клиническими признаками и симптомами, которые появляются во время или после перенесенного COVID-19, сохраняются более 12 недель и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом» [6, 7]. Рядом исследователей показано, что не менее 20% пациентов имеют те или иные остаточные симптомы в течение 4 и более недель, а по другим данным, до 80% пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию, страдают одним или более астеническим симптомом [8, 9].

Пациенты с длительным течением коронавирусной инфекции или постковидным синдромом испытывают широкий спектр физических и психических/психологических симптомов. Наиболее распространенные включают: утомляемость (астению), одышку, мышечную боль, боль в суставах, головную боль, оставшееся изменение обоняния и вкуса, колебания настроения, снижение толерантности к физической и эмоциональной нагрузке. Другими распространенными симптомами являются когнитивные нарушения, потеря памяти, появление немотивированной тревоги, нарушения сна [10]. Помимо вышеуказанных симптомов пациенты с длительным течением постковидного синдрома свидетельствуют о снижении качества жизни, измененном психическом здоровье и проблемах с трудоустройством [8, 11]. Одним из валидированных инструментов диагностики астенических расстройств является субъективная шкала оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory – MFI-20), которая проводится самостоятельно пациентом и включает пять субшкал, оценивающих проявления непосредственно астенических жалоб и симптомов, ежедневной активности пациента, мотивационные аспекты, а также психофизиологическое состояние [12, 13].

Рассматривается множество механизмов, по которым инфекция SARS-CoV-2 может приводить к неврологической дисфункции, характерной для астенического расстройства [14]. В их числе: прямое повреждающее действие вируса, нейровоспаление (в том числе ассоциированное с повреждением гематоэнцефалического барьера) [15], гипоксия и цереброваскулярная патология [16]. Целым рядом исследователей в головном мозге пациентов с COVID-19 обнаружены: нейроанатомические альтерации и признаки нейродегенерации [17], повреждение микроциркуляторного русла [18] и метаболические расстройства (включая зоны гипометаболизма в областях головного мозга, ответственных за мотивацию, – в частности, дорсолатеральная префронтальная кора) [19].

Указанные звенья патогенеза постковидного астенического расстройства являются потенциальными мишенями для терапевтического воздействия: в частности, с использованием препаратов с мультимодальным плейотропным эффектом.

В Российской Федерации в 2022 г. зарегистрирован новый лекарственный препарат из группы нейропротекторов и антиоксидантов – Брейнмакс®, представляющий оригинальный янтарнокислый координационный комплекс с триметилгидразинием в виде раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций или капсул [20]. Компоненты комплекса связаны между собой водородными связями и электростатическим межмолекулярным взаимодействием, что обеспечивает выгодную конформацию фармакофорных фрагментов для лучшего связывания с рецепторами и более выраженного действия. При этом важно, что компоненты комплекса имеют разные точки приложения действия, что позволяет добиться максимального фармакологического ответа [21].

Предыдущие исследования показали, что рассматриваемый комплекс обеспечивает выраженный эффект, реализуемый на трех уровнях – нейрональном, сосудистом и метаболическом. Терапия с применением рассматриваемого лекарственного препарата приводит к стабилизации митохондриальной функции, рационализации работы клетки в условиях стресса, нормализации энергообмена в клетке даже в условиях гипоксии и устранению нежелательных эффектов ишемически-гипоксического повреждения тканей. Причем для комплекса активных компонентов, входящих в состав препарата и обладающих синергетическим взаимодействием, эти эффекты более выражены, чем для их применения по отдельности [22, 23].

Цель исследования – изучить эффективность и безопасность препарата БРЕЙНМАКС®, применяемого для лечения пациентов с астеническим синдромом после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Материалы и методы

Проспективное многоцентровое сравнительное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безопасности и эффективности последовательной терапии препаратами Брейнмакс®, раствор для внутривенного и внутримышечного введения и Брейнмакс® капсулы для лечения пациентов с астенией после перенесенной новой коронавирусной инфекции (COVID-19; далее – Исследование), проведено в сроки c апреля по октябрь 2022 г. Исследование проводилось на базе 6 исследовательских центров на территории РФ.

В Исследование включены 160 пациентов, сопоставимых по полу и возрасту, с подтвержденной перенесенной коронавирусной инфекцией в период от 3 до 12 мес на момент включения в Исследование (критерии включения, невключения и исключения представлены в табл. 1).

 

Таблица 1. Критерии включения и невключения в Исследование (приводятся в сокращении) / Table 1. Inclusion and exclusion criteria for the study (provided in short)

Критерии включения	• пациенты обоего пола в возрасте 18–65 лет; наличие у пациента отрицательного результата теста на РНК SARS-CoV-2, полученного методом полимеразной цепной реакции в течение 72 ч, наличие у пациента документально подтвержденного диагноза COVID-19 в анамнезе с давностью 12–16 нед (но не более 12 мес), не менее двух симптомов астенического состояния: наличие патологической усталости, вялости, головокружения, нарушения сна, ощущения снижения энергии и работоспособности, нарушение интеллектуальных функций, нарушение внимания и памяти, депрессии легкой и средней тяжести, которые появились во время или после перенесенного COVID-19, сохраняются на протяжении 12–16 нед и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом • число баллов по шкале MFI-20 более 30 на момент скрининга
Критерии невключения	• аллергические реакции к компонентам исследуемого препарата • сатурация кислорода SpO2≤95% • повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока и внутричерепных опухолях) • острая печеночная недостаточность • острая почечная недостаточность • хронические заболевания печени и почек • заболевания щитовидной железы • анемия • злокачественное новообразование любой локализации в настоящее время или в течение 5 лет до включения в исследование за исключением полностью излеченной карциномы in situ • аутоиммунные заболевания • другие хронические заболевания, которые, по мнению исследователя, могут являться причиной астении • на скрининге показатель СКФ<30 мл/мин
Критерии исключения	• Любое НЯ (может не быть связи с приемом исследуемого препарата), требующее наблюдения, проведения процедур и/или медикаментозного лечения, не разрешенных протоколом настоящего исследования

 

Участники исследования установленным методом рандомизации (с помощью языка программирования R v.4.0.3, подключаемый модуль ‘randomizeBE’) распределялись на 2 группы. Пациенты 1-й группы (n=80) получали исследуемый препарат Брейнмакс®, раствор для внутривенного и внутримышечного введения: в первые 10 дней – по 5 мл (500 мг + 500 мг) 1 раз в сутки внутримышечно; далее в течение 30 дней по 2 капсулы (250 мг + 250 мг) 2 раза в день. В качестве контроля (2-я группа, n=80) использовался препарат плацебо в аналогичном режиме (по 5 мл раствора внутримышечно 2 раза в день в течение 10 дней/по 2 капсулы 2 раза в день в течение 30 дней). Период наблюдения – 14 дней после окончания лечения. Максимальная продолжительность участия пациента в исследовании составила не более 55 дней. Схематично дизайн Исследования представлен на рис. 1.

 

Рис. 1. Дизайн исследования. / Fig. 1. Study design.

 

Диаграмма исследования в соответствии с рекомендациями по публикации отчетов о клинических исследованиях CONSORT представлена на рис. 2.

 

Рис. 2. Flow-chart исследования (согласно рекомендациям CONSORT). / Fig. 2. The study flow-chart (according CONSORT guidelines).

 

Для всех участников Исследования сформирован единый план обследования. Проводились сбор субъективных жалоб пациента, регистрация сопутствующих заболеваний, тщательное клинико-неврологическое обследование, исследовали лабораторные показатели: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма; проводили пульсоксиметрию, электрокардиографию, определение скорости клубочковой фильтрации – СКФ (по формуле Кокрофта–Голта).

С целью оценки различных аспектов астенического синдрома пациентам с определенной протоколом Исследования периодичностью выполнялось тестирование по шкалам: MFI-20, Визуально-аналоговой шкале оценки головной боли (ВАШ), Питтсбургскому тесту индекса качества сна (PSQI), шкале оценки усталости (FAS-10), шкале оценки головокружения (DHI), Монреальской шкале когнитивной оценки (MoCA), шкале уровня тревоги Бека.

В соответствии с целью и методологией Исследования определены следующие конечные точки.

Первичная конечная точка:

Среднее снижение баллов по шкале MFI-20 после окончания последовательной терапии (Визит 5, 41-й день) по сравнению с данными Визита 0.

Вторичные конечные точки:

Динамика снижения баллов по шкалам MFI-20, ВАШ, по опроснику PSQI, по шкале FAS-10, по опроснику DHI, по шкале MoCA, по шкале Бека.

Этическая экспертиза

По результатам экспертизы представленных документов получено одобрение Совета по этике Минздрава России (выписка из протокола заседания №298 от 18.01.2022) и разрешение на проведение данного исследования (№170 15.03.2022).

Все участники исследования подписали информированное согласие.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проводилась с использованием соответствующего программного обеспечения (TIBCO® Statistica™ v.13 и R v.4.0.3) [20]. Для сравнения количественных данных, распределенных по нормальному закону распределения, использованы стандартные параметрические критерии: t-критерий Стьюдента для зависимых/независимых выборок, дисперсионный анализ (ANOVA) для повторных измерений. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального, использованы стандартные непараметрические критерии: U-критерий Манна–Уитни, T-критерий Вилкоксона, критерий Фридмана. При множественной проверке статистических гипотез использована поправка Беньямини–Йекутили. Статистически значимыми считались значения p-уровня <0,05.

Визуализация данных произведена на языке программирования R (версия 4.1.0) в программной оболочке RStudio v.1.4.1717, с помощью загружаемых модулей tidyverse, reshape2, gdata. Распределение первичной конечной точки Исследования представлено с помощью так называемого waterfall графика, где каждой колонке соответствует одно наблюдение, а по оси ординат отложена динамика балла по шкале MFI-20, рассчитанная для каждого пациента по формуле:

$\frac{\Delta B}{В0}\times 100\%$,

где ΔB – разница значений на визитах 5 и 0, а B0 – значение шкалы на Визите 0. Значения для каждой группы ранжированы в нисходящем порядке, и, таким образом, более отрицательные значения (т.е. ниже оси абсцисс) отражают более значимое снижение балла по MFI-20 к Визиту 5 и, соответственно, бóльшую эффективность терапии.

Результаты

В исследовании преобладали женщины: в группе исследуемых препаратов пациентов женского пола 59 человек (73,75%), а группе плацебо – 61 человек (76,25%). Различия между группами по распределению пациентов по полу статистически не значимы (p=0,715, критерий χ² Пирсона).

Возраст пациентов в обеих группах находился в диапазоне от 18 до 65 лет. Медианы данного показателя для групп БРЕЙНМАКС® и плацебо составили 44,50 [37, 75; 52, 00] и 44,50 [35, 50; 54, 00] года соответственно; различия между группами по возрасту пациентов статистически не значимы (p=0,677, критерий Манна–Уитни). Таким образом, статистически значимые различия между группами по основным исходным характеристикам пациентов отсутствовали.

Критерии оценки эффективности (конечные точки) приведены в табл. 2.

 

Таблица 2. Первичный и вторичные критерии оценки эффективности терапии препаратом Брейнмакс^{® /} Table 2. Primary and secondary endpoints for evaluating the Brainmax^® effectiveness

	Шкала	Интервал	Брейнмакс®	Плацебо	р
Первичный критерий эффективности	MFI-20	В0~В5	-19,5 [-27; -11]	-3 [-7; 1]	<0,001
Вторичные критерии эффективности	MFI-20	В0~В3	-9 [-18; -6]	-1 [-5; 1]	<0,001
		В3~В5	-7 [-13; -1]	-2 [-6; 1]	0,002
	ВАШ	В1~В5	-2 [-3; 0]	-1 [-3; 0]	0,407
		В1~В3	-1 [-2; 0]	0 [-1; 0]	0,009
		В3~В5	0 [-1; 1]	-1 [-2; 0]	0,163
	PSQI	В1~В5	-2,5 [-4; -1]	0 [-3; 0]	<0,001
	FAS-10	В1~В5	-9 [-13,5; -4]	-4 [-7; 0]	<0,001
		В1~В3	-5 [-9; -3]	-1 [-4; 0]	<0,001
		В3~В5	-3 [-7; 0]	-1 [-4; 0]	0,206
	DHI	В1~В5	-6 [-12; 0]	-2 [-6; 0]	0,001
		В1~В3	-4 [-8; 0]	0 [-2; 0]	0,002
		В3~В5	-1 [-6; 0]	0 [-4; 0]	0,352
	MoCA	В1~В5	0 [0; 1]	1 [0; 2]	0,166
	Бека	В1~В5	-5 [-11; -2]	-1 [-6; 0]	<0,001
		В1~В3	-4 [-7; -1]	-1 [-4; 0]	<0,001
		В3~В5	-2 [-3,5; 0]	-1 [-3; 0]	0,105
	Вегетативный индекс Кердо	В1~В5	0,85 [-10; 9,2]	-0,2 [-9,1; 12,7]	0,884
		В1~В3	-0,1 [-10,3; 8,45]	0 [-7,5; 9,5]	0,718
		В3~В5	0,1 [-5,5; 9,85]	0,4 [-6,1; 7,9]	0,784

Примечание. В0~В5 (В1~В5) – медиана динамики баллов после окончания последовательной терапии (Визит 5) по сравнению с данными Визита 0 (Визита 1 соответственно), В0~В3 (В1~В3) – медиана динамики баллов после окончания парентеральной терапии (Визит 3) по сравнению с данными Визита 0 (Визита 1 соответственно), В3~В5 – медиана динамики баллов после окончания пероральной терапии (Визит 5) по сравнению с данными Визита 3; непрерывные величины представлены как медиана [1-й квартиль; 3-й квартиль].

 

В качестве первичной конечной точки выбран показатель среднего снижения балла по шкале MFI-20 после окончания последовательной терапии (Визит 5, 41-й день) по сравнению с данными Визита 0: медиана абсолютной динамики баллов по шкале MFI-20 составила -19,5 [-27; -11] балла в группе препарата Брейнмакс® и -3 [-7; 1] балла в группе плацебо (p<0,001). Более наглядно указанную выше динамику отражает характер распределения изменения балла по MFI-20 в процентном соотношении (рис. 3). На графике хорошо видно значительное, более чем в 6 раз, выраженное снижение показателя астении у пациентов из группы Брейнмакс®.

 

Рис. 3. Динамика балла (%) по шкале MFI-20 на момент окончания терапии. Горизонтальные пунктирные линии проведены для наглядности на значениях «20%» и «-20%» соответственно. / Fig. 3. MFI-20 score (%) change at the end of therapy. The horizontal dashed lines are drawn for clarity at the values of 20% and -20% respectively.

 

Отдельно (рис. 4) следует обратить внимание на изменение абсолютных значений по шкале MFI-20: достоверные различия по итоговому значению изменения медианы суммарного показателя баллов по шкале МFI-20 между основной и контрольной группами к концу терапии (41-й день) продемонстрировали четырехкратное превосходство клинической эффективности в отношении редукции астенической симптоматики для группы пациентов, получавших исследуемый препарат (p<0,001). Причем после окончания парентерального курса (Визит 3, 11-й день) не наблюдается «плато», но продолжается уменьшение выраженности астении вплоть до нормализации состояния к концу терапии, что доказывает обоснованность и эффективность приема не только парентеральной, но и пероральной формы препарата (Визит 5, 41-й день, p=0,002).

 

Рис. 4. Динамика балла по шкале MFI-20 на момент окончания терапии. / Fig. 4. MFI-20 score change at the end of therapy.

 

Отметим также, что в группе плацебо не наблюдалось статистически значимого снижения балла по MFI-20 – ни к Визиту 3 (11-й день, p=0,237), ни к Визиту 5 (41-й день, p=0,075).

Стоит указать, что при дополнительной оценке эффективности препарата Брейнмакс® в субпопуляциях пациентов по возрасту (18–44 года, а также 45 и более лет) также продемонстрированы статистически значимые преимущества рассматриваемой терапии по сравнению с плацебо в отношении купирования состояния астении по шкале (p<0,001), что говорит об эффективности изучаемого лекарственного препарата вне зависимости от возраста взрослых пациентов.

Вторичные критерии эффективности

При оценке влияния на головную боль по шкале ВАШ выявлена значимая положительная динамика в группе, получавшей исследуемый препарат (-43% в основной группе vs -24% плацебо): уже к 10-му дню от начала терапии пациенты отмечали уменьшение или полное отсутствие головной боли. Таким образом, уже после одного курса терапии парентеральной формой препарата Брейнмакс® в 2 раза больше пациентов избавились от головной боли. В дальнейшем также наблюдалось купирование рассматриваемого компонента астенического синдрома в основной группе пациентов вплоть до полной нормализации состояния.

При оценке влияния применения препарата Брейнмакс® на качество сна к завершению курса терапии продемонстрировано значимое снижение индекса PSQI в группе исследования: на -2,5 [-4; -1] балла (на 40% от исходного уровня) по сравнению с отсутствием такового в группе плацебо (0 [-3; 0], p<0,001). Уменьшение балла по этой шкале соответствует улучшению качества сна на фоне терапии препаратом Брейнмакс®.

В основной группе терапия приводила к достоверно более выраженному уменьшению усталости (снижение балла по FAS-10 на -9 [-13,5; -4] по сравнению с -4 [-7; 0] в группе плацебо, p<0,001); снижению выраженности головокружения (динамика оценки по шкале DHI -6 [-12; 0] vs -2 [-6; 0] в группе плацебо, p=0,001); уменьшению уровня тревоги и депрессии по шкале Бека (-5 [-11; -2] vs -1 [-6; 0] в группе плацебо, p<0,001). При этом основная амплитуда изменений происходила за период инъекционного курса препарата (т.е. с 1 по 10-й день). В период терапии пероральной формой исследуемого препарата (с 11 по 41-й день) лечебный эффект продолжал нарастать, выражаясь в последовательном сокращении суммарного балла по шкале DHI в 4 раза (p=0,352); рис. 5.

 

Рис. 5. Динамика суммарного балла по шкале DHI. / Fig. 5. DHI total score change.

 

Изменения показателей по шкале Бека оценивались по результатам, полученным в середине и в конце лечения, относительно данных на старте терапии. Статистически достоверные различия между группами при сравнении динамики суммарного балла тревоги и депрессии по шкале Бека отмечались уже начиная с Визита 3 (середина курсовой терапии, 11-й день). Таким образом, на фоне последовательной терапии в основной группе продемонстрировано уменьшение тревожности на 67% по сравнению с 20% в группе плацебо (рис. 6).

 

Рис. 6. Динамика суммарного балла тревоги по шкале Бека. / Fig. 6. Beck Anxiety and Depression Inventory total score change.

 

Динамика оценки когнитивных функций (согласно шкале MoCA), а также вегетативного индекса Кердо не показала статистически значимых различий по сравнению с группой плацебо. Однако стоит отметить, что данные показатели находились в пределах нормы у пациентов уже на старте терапии. При этом результаты внутригруппового сравнения показали статистически значимое изменение баллов по шкале МоСа на 41-й день терапии исследуемым препаратом (р<0,001), что коррелировало с исчезновением жалоб на снижение когнитивных функций по субъективной оценке пациентов. Также к моменту окончания терапии у пациентов основной группы отсутствовали жалобы на головокружение, что свидетельствует о положительном влиянии исследуемого препарата на состояние вегетативной нервной системы после перенесенного вирусного заболевания.

Оценка безопасности

Основные параметры безопасности представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Критерии оценки безопасности терапии в Исследовании / Table 3. Criteria for therapy safety assessment in the study

	Брейнмакс®	Плацебо	Всего
Пациенты с НЯ, n (%)	18 (22,5)	16 (20,0)	34 (21,25)
НЯ	63	18	81
Степень тяжести
Легкая	63	16	79
Средняя	0	1	1
Тяжелая	0	1	1
Причинно-следственная связь с приемом препарата
Отсутствовала	4	7	11
Определенная	3	0	3
Вероятная	19	2	21
Возможная	37	9	46
Исходы
Выздоровление без последствий	62	14	76
Неизвестен	1	4	5

 

Нежелательные явления (НЯ) в основной группе носили транзиторный характер и не требовали отмены терапии. В настоящем Исследовании не зарегистрировано ни одного серьезного НЯ. Проведенный статистический анализ свидетельствует о сопоставимом либо более благоприятном профиле безопасности исследуемого препарата в сравнении с плацебо.

Обсуждение

Астения (от греч. asthéneia – бессилие) – патологическое состояние, характеризующееся снижением толерантности к физической и эмоциональной нагрузке, хронической усталостью, отсутствием восстановления после сна, эмоциональной лабильностью. По данным отечественных авторов, частота встречаемости пациентов с астенией на амбулаторном приеме достигает 90% [21]. В определенной степени развитие астенического синдрома можно рассматривать как попытку организма адаптироваться к измененным условиям внутренней среды организма (в результате инфекционных и других заболеваний, стресса, травм и т.д.) путем снижения физической и интеллектуальной деятельности. Иными словами, астения – это реакция организма, призванная сохранить остаток энергии в новых условиях, которая объясняет постоянную усталость, отсутствие мотивации, снижение мнестической и интеллектуальной деятельности [22].

Одним из валидированных инструментов диагностики астенических расстройств является MFI-20, которая проводится самостоятельно пациентом и включает пять субшкал, оценивающих проявления непосредственно астенических жалоб и симптомов, ежедневной активности пациента, мотивационные аспекты, а также психофизиологическое состояние [23, 24]. Эта шкала также используется при постковидном астеническом синдроме [25]. В настоящем Исследовании первичной конечной точкой по оценке эффективности являлось снижение баллов по шкале MFI-20 в группе исследуемого препарата по сравнению с плацебо, что убедительно продемонстрировано.

Значительное снижение выраженности астении на фоне последовательной терапии в основной группе может объясняться несколькими механизмами. Так, по одной из теорий длительное неврологическое «последействие» COVID-19 с развитием выраженного астенического расстройства может объясняться нарушением энергетического метаболизма митохондрий, ведущим к нейровоспалению, оксидативному стрессу и эндотелиальной дисфункции [26, 27]. В этом контексте широкий спектр действия (антиоксидантный, энергокорректирующий, цитопротективный) комплекса, входящего в состав исследуемого препарата, может служить патогенетически обоснованным в коррекции постковидного астенического синдрома.

Помимо успешно достигнутой первичной конечной точки в Исследовании продемонстрирована эффективность исследуемого препарата по целому ряду других клинических показателей, тесно взаимосвязанных с астеническим синдромом. Так, значимое улучшение индекса качества сна на фоне терапии парентеральной, а затем пероральными формами исследуемого препарата является важным аспектом терапии постковидного синдрома, поскольку нарушения сна встречаются у каждого 4-го пациента [28].

Тревожные расстройства, распространенные во время пандемии COVID-19 не только у пациентов с этим заболеванием, являются важной составляющей астенического синдрома. На фоне последовательной терапии в основной группе продемонстрировано уменьшение балла по шкале Бека на ≈67% по сравнению с 20% в группе плацебо.

Вестибулярные расстройства (в частности, головокружение/ощущение неустойчивости) являются частым симптомом при COVID-19 (до 38% в остром периоде), а также сохраняются на протяжении 3 мес после него (у 23% пациентов), являясь значимым «спутником» астенического расстройства. В проведенном Исследовании показано положительное влияние исследуемого препарата на симптомы головокружения с почти в 3 раза бóльшим снижением балла по шкале DHI по сравнению с плацебо.

Стоит отметить, что статистически значимые различия показаны при меж- и внутригрупповом анализе конечных точек как для режима последовательной терапии (41-й день vs 1-й день), так и для парентерального (11-й день vs 1-й день) и перорального курса (41-й день vs 11-й день), что говорит о возможности выбора лекарственной формы для лечения постковидного астенического синдрома с учетом индивидуальных особенностей пациента и мнения лечащего врача.

Препараты, модифицирующие энергообмен в том числе на клеточном уровне, а также способствующие рациональному потреблению клетками кислорода, ингибирующие воздействие перекисных радикалов мембран, являются наиболее перспективными для терапии астении. Ранее проведенные исследования митохондриально-направленного действия исследуемого янтарнокислого комплекса с триметилгидразинием, входящего в состав изучаемого лекарственного препарата, показали высокое влияние комплекса на дыхательную функцию митохондрий и эффективность в отношении подавления свободных радикалов. Так, универсальным метаболическим паттерном ишемий, в том числе при вирус-индуцированной эндотелиальной дисфункции, является накопление предшественника сукцината – циклической лимонной кислоты, ответственной за митохондриальную выработку реактивных форм кислорода. Триметилгидразиниевый компонент изучаемого комплекса, переводя клетку в анаэробный цикл, снижает доступность молекулярных форм кислорода для окисления сукцината, таким образом прерывая патологический каскад образования разрушительных свободных радикалов и оказывая выраженное антигипоксическое действие [29]. В модели на изолированных митохондриях показано, что изучаемый комплекс снижал искусственно индуцированную продукцию перекиси водорода, что свидетельствует о выраженном снижении выработки реактивных форм кислорода и антиоксидантном действии рассматриваемого комплекса, что определяет его протективное воздействие на клетки и антиоксидантные свойства. В том же исследовании показано, что янтарнокислый комплекс значимо повышал скорость дыхания митохондрий, что свидетельствует о восстановлении обмена кислорода в клетках для обеспечения нормальной жизнедеятельности и модуляции клеточного метаболизма в условиях патологической нагрузки на функционирование клетки [21].

Применение лекарственного препарата Брейнмакс® представляется рациональным выбором в терапии астенического синдрома постковидной и другой этиологии. Исходя из механизма действия и зарегистрированных показаний, исследуемый препарат позволяет эффективно корректировать такие компоненты астенического синдрома, как утомляемость, колебания настроения, снижение толерантности к физической и эмоциональной нагрузке, когнитивные нарушения, снижение памяти, появление немотивированной тревоги, нарушение сна. В ходе данного исследования показано, что препарат Брейнмакс®, в обеих лекарственных формах, оказывает положительное влияние на большинство симптомов, входящих в состав постковидного синдрома, вплоть до нормализации состояния, достигая статистически значимого преимущества перед плацебо.

Терапия характеризуется высоким профилем безопасности и хорошей переносимостью.

Заключение

В проведенном нами исследовании убедительно показаны эффективность и высокий профиль безопасности лекарственного препарата на основе янтарнокислого комплекса с триметилгидразинием на репрезентативной выборке пациентов, страдающих постковидным астеническим синдромом.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. М.М. Танашян – концепция и дизайн исследования, интерпретация полученных данных, написание текста, административная поддержка; А.А. Раскуражев – сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; П.И. Кузнецова – сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; П.А. Белый – подбор литературных источников; К.Я. Заславская – обработка данных, редактирование текста.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. Marine M. Tanashyan – study concept and design, interpretation of the obtained data, text writing, administrative support; Anton A. Raskurazhev – data collection, processing and analysis, text writing; Polina I. Kuznetsova – data collection, processing and analysis, text writing; Petr A. Bely – literature review; Kira Ia. Zaslavskaya – data processing, text editing.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен Советом по этике Минздрава России (выписка из протокола заседания №298 от 18.01.2022). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the Ethics Council of the Ministry of Health of Russia (№298 of 18.01.2022). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Источник финансирования. Исследование проводилось при поддержке компании ООО «Промомед РУС», компания не оказывала влияния на выбор материалов для публикации и интерпретацию результатов.

Funding source. The research was carried out with the support of "Promomed Group RUS", the company did not influence the choice of materials for publication and interpretation of results.

About the authors

Marine M. Tanashyan

Scientific Center of Neurology

Email: angioneurology0@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5883-8119

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зам. дир. по научной работе, рук. 1-го неврологического отд-ния

Russian Federation, Moscow

Anton A. Raskurazhev

Scientific Center of Neurology

Email: angioneurology0@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0522-767X

канд. мед. наук, ст. науч. сотр., врач-невролог 1-го неврологического отд-ния

Russian Federation, Moscow

Polina I. Kuznetsova

Scientific Center of Neurology

Author for correspondence.
Email: angioneurology0@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4626-6520

канд. мед. наук, науч. сотр., врач-невролог 1-го неврологического отд-ния

Russian Federation, Moscow

Petr A. Bely

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: angioneurology0@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5998-4874

канд. мед. наук, ст. лаборант каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

Russian Federation, Moscow

Kira Ia. Zaslavskaya

Ogarev National Research Mordovia State University

Email: angioneurology0@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7348-9412

ассистент каф. биологической и фармацевтической химии с курсом организации и управления фармацией Медицинского института

Russian Federation, Saransk

References

Supplementary files