Non-specific prevention of COVID-19 during vaccination against a new coronavirus infection: results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial

Full Text

Список сокращений

ДИ – доверительный интервал

ИЛУ – информационный листок

ИФН-γ – интерферон γ

ИЦ – исследовательский центр

НЯ – нежелательное явление

ОР – относительный риск

ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция

ОТ-ПЦР – полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

ОШ – отношение шансов

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

СНЯ – серьезное нежелательное явление

ТО – технологически обработанный

ФИС – форма информированного согласия

CMH – критерий Кохрана–Мантеля–Хензеля

Введение

В условиях текущей пандемии COVID-19 эффективные профилактические мероприятия чрезвычайно важны [1]. С позиций возможности управления эпидемическим процессом вакцинация является наиболее эффективным методом профилактики вирусных заболеваний, включая COVID-19 [1–3]. При этом ряд проблем вакцинации от новой коронавирусной инфекции остается нерешенным [4, 5]. Одной из причин этого является высокая контагиозность получившего в последнее время наибольшее распространение штамма SARS-CoV-2 «омикрон» [6]. За счет мутаций вирус имеет не только высокую контагиозность, но и пониженную «узнаваемость» постинфекционными и поствакцинальными антителами. Спектр вакцинных препаратов от SARS-CoV-2 достаточно широк и представлен препаратами на основе нуклеиновых кислот и белков, вирусов, вирусными векторными вакцинами [7]. Использование двухкомпонентной вакцины «Гам-КОВИД-Вак Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2» (Спутник V; https://grls.rosminzdrav.ru) с необходимостью введения ее компонентов с 3-недельным интервалом в условиях активной циркуляции SARS-CoV-2 обусловливает значимость поиска профилактических средств в отношении данного возбудителя именно в этот период для обеспечения успешного завершения вакцинации. Формирование противовирусного иммунитета и выработка специфических антител после введения компонента I вакцины против SARS-CoV-2 инфекции начинается с 3-й недели, а значимая выработка антител происходит после введения компонента II, имеющего бустерный эффект [3]. После введения компонента II большинство вакцинированных имеют протективный в отношении возбудителя COVID-19 титр антител. Таким образом, в период между первым и вторым введением вакцины человек нуждается в защите от SARS-CoV-2 инфекции. Такую защиту можно обеспечить применением препарата Эргоферон® (ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг», Россия, РУ ЛП-N (000031) – (РГ-RU)), созданного на основе технологически обработанных (ТО) антител к интерферону γ (ИФН-γ), CD4 и гистамину*. Технология, использованная для производства препарата Эргоферон®, а именно градуальная обработка исходного вещества в сочетании с внешним физическим воздействием, приводит к появлению новых количественных и качественных изменений в получаемом растворе по сравнению с исходной субстанцией [8]. Главным качественным отличием является способность ТО антител к модифицирующему эффекту: изменению конформации молекулы-мишени за счет влияния на гидратные оболочки белков, в основе которого может лежать излучение в инфракрасном диапазоне [9–11]. Показано, что данная технология является сложным физическим процессом [12]. Компоненты, входящие в препарат, обладают единым механизмом действия, что позволяет препарату оказывать модулирующее влияние на биологически активные молекулы-мишени, участвующие в реакциях противоинфекционного иммунитета и воспаления [8, 14]. Так, по данным двумерной ядерно-магнитно-резонансной спектроскопии, ТО антитела к ИФН-γ вызывают конформационные перестройки в димере ИФН-γ, в том числе и в области взаимодействия ИФН-γ со своим рецептором [9]. В ходе радиолигандного анализа с применением [¹²⁵I]-ИФН-γ показано, что под действием препарата количество ИФН-γ, связывающегося со своим рецептором, повышается более чем на 50%. ТО антитела к ИФН-γ проявляют иммуномодулирующую активность, что выражается в увеличении продукции ИФН-γ лимфоцитами и сопряженных с ИФН-γ цитокинов (интерлейкина-2, интерлейкина-4, интерлейкина-10), регуляции активности Th1 и Th2, активации клеточного и гуморального иммунного ответа, увеличении соотношения CD4+/CD8+ лимфоцитов, повышении функциональной активности естественных киллеров, нейтрофилов и макрофагов*. ТО антитела к CD4 регулируют активность ко-рецептора CD4 Т-клеточного рецептора, усиливая передачу сигнала с Т-клеточного рецептора, что показано in vitro по снижению уровня адаптерной молекулы CD4 лимфоцит-специфической киназы (Lck) в лимфоцитах периферической крови здоровых доноров, которое происходит после успешного взаимодействия CD4 с антигеном в комплексе с МНС II [15]. При этом классической антигенной стимуляции препарат не оказывает. ТО антитела к гистамину проявляют свойства антагониста по отношению к взаимодействию гистамина с рецептором гистамина H4, тем самым способствуя снижению воспалительной реакции [16]. Совместное применение компонентов препарата Эргоферон® сопровождается усилением противовирусной активности входящих в него компонентов*.

Профилактический курс препарата Эргоферон® в период между введением компонентов I и II вакцины «Гам-КОВИД-Вак» направлен на активацию неспецифических механизмов иммунной защиты, что не сопряжено с угнетающим воздействием на выработку специфических вируснейтрализующих антител. Эргоферон® имеет высокий профиль безопасности, доказанный в ходе многочисленных клинических исследований, проведенных с разрешения Минздрава России, и метаанализа, а также подтвержденный многолетним пострегистрационным опытом применения [17].

Цель исследования – оценка эффективности и безопасности применения препарата Эргоферон® для неспецифической профилактики COVID-19 у вакцинирующихся против новой коронавирусной инфекции.

Материалы и методы

В период с 06.10.2021 по 02.04.2022 в 33 исследовательских центрах (ИЦ) Российской Федерации проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование (РКИ) III фазы эффективности и безопасности препарата Эргоферон® для неспецифической профилактики COVID-19 у вакцинирующихся против новой коронавирусной инфекции – MMH-ER-010 (разрешение Минздрава России №559 от 22.09.2021). Данное исследование зарегистрировано в базе Национальной медицинской библиотеки США – ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05069649 [18]. Клиническое исследование одобрено экспертным Советом по этике при Минздраве России (протокол №286 от 31.08.2021) и независимыми этическими комитетами для каждого ИЦ. В ходе РКИ все исследователи руководствовались Правилами надлежащей клинической практики по проведению клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения в РФ, международным руководством по GCP, Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. До включения в РКИ участник подписывал информационный листок (ИЛУ) и форму информированного согласия (ФИС) на участие в клиническом исследовании.

Всего в исследование включено 1057 лиц мужского и женского пола в возрасте старше 18 лет с отрицательным результатом экспресс-теста на SARS-CoV-2 (COVID-19 Ag), не болевших COVID-19 и не вакцинированных против него и других вирусных инфекций в течение предшествующих 6 мес. Критерием включения в РКИ также стало отсутствие клинических проявлений какого-либо инфекционного заболевания и его отсутствие в анамнезе не менее 14 дней до включения пациента в исследование. Обязательными являлись согласие использовать надежные методы контрацепции во время исследования для мужчин и женщин с репродуктивным потенциалом и наличие подписанного ИЛУ и ФИС на участие в клиническом исследовании.

В качестве критериев невключения выбраны наличие противопоказаний к вакцинации, гиперчувствительности к любому компоненту лекарственного препарата, используемого в лечении; тяжелые хронические заболевания; эпилепсия и другие заболевания центральной нервной системы; острый коронарный синдром; острое нарушение мозгового кровообращения; миокардит; эндокардит; перикардит; аутоиммунные заболевания; иммунодефицит; синдром мальабсорбции, включая врожденную или приобретенную лактазную или другую дисахаридазную недостаточность; галактоземия; психические заболевания, алкоголизм или злоупотребление наркотиками, которые, по мнению исследователя, помешают успешно следовать процедурам исследования. В РКИ не включались беременные, кормящие и женщины с родами в анамнезе менее чем за 3 мес до включения в исследование. Ограничивающими включение в исследование моментами стали невозможность наблюдения за участником в течение периода исследования; участие в других клинических исследованиях в течение 3 мес перед включением в данное исследование. В исследование не включались участники, которые, с точки зрения исследователя, не будут выполнять требования по наблюдению в ходе исследования или соблюдать порядок приема исследуемых препаратов; и лица, относящиеся к исследовательскому персоналу центра, напрямую принимающему участие в исследовании, являющиеся ближайшим родственником исследователя; а также сотрудники компании ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» или их ближайшие родственники. В ходе исследования участник мог получать терапию сопутствующих заболеваний и состояний за исключением лекарственных средств, запрещенных в данном РКИ. За 4 нед до включения в исследование, а также в ходе проведения исследования не разрешался прием противовирусных препаратов, иммуностимуляторов, иммунодепрессантов, противоопухолевых препаратов, иммунных сывороток и иммуноглобулинов, вакцин, глюкокортикостероидов для системного применения, незарегистрированных препаратов, а также препаратов, при применении которых у участника ранее отмечались аллергические реакции.

Пациент исключался из исследования при непрохождении процедуры скрининга, выявлении у него лабораторно подтвержденного случая SARS-CoV-2 инфекции (с симптомами или без симптомов), возникновении нежелательного явления (НЯ); невозможности или отказе следовать требованиям протокола. Помимо этого критерии исключения из клинической или аналитической части исследования предусматривали применение участником запрещенных в рамках данного исследования препаратов; ошибочное включение; желание досрочно завершить участие; беременность; участие в каком-либо другом клиническом исследовании; раскрытие кода исследуемой терапии и случаи, не оговоренные протоколом, когда исследователь считает, что дальнейшее участие в исследовании наносит участнику вред.

Первичной конечной точкой (критерием эффективности) выбрано количество лабораторно подтвержденных случаев SARS-CoV-2 инфекции с симптомами или без них у вакцинирующихся за время участия в исследовании от момента приема первой дозы препарата (максимальный период – 5 нед + 3 дня). Для верификации SARS-CoV-2 вне зависимости от наличия симптомов использовался метод полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). В качестве дополнительного критерия эффективности оценивалась доля участников, госпитализированных с COVID-19.

Оценка безопасности проводилась по следующим критериям: наличие и характер НЯ, их интенсивность (степень тяжести), связь с приемом препарата, исход. Сбор информации о НЯ начинался с момента приема первой дозы исследуемого препарата. На протяжении исследования регистрировали все НЯ, которые возникали после применения исследуемой терапии как по сообщениям пациентов, наблюдений исследователя или медицинского персонала, так и в результате наводящих вопросов, заданных исследователем. На каждом Визите участникам задавались вопросы, касающиеся их самочувствия, любых НЯ, которые могли произойти с момента предшествующего Визита.

Дизайн исследования – многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ в параллельных группах. Рандомизация проводилась с помощью интерактивной голосовой системы с веб-доступом. Тип рандомизации: блоковая с размером блока не менее К=2N, где К – размер блока, N – количество групп в исследовании.

Общая продолжительность участия пациента в исследовании составила 5 нед + 3 дня и складывалась из 3-недельного периода профилактического приема препарата Эргоферон®/плацебо и 2 нед последующего наблюдения. За этот период осуществлялись 3 плановых Визита. При появлении в течение 5 нед наблюдения симптомов острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ): повышение температуры тела до фебрильных/субфебрильных значений, слабость, головная боль, озноб, кашель, боль в горле и т.п., врач проводил внеплановый визит с взятием мазков со слизистой оболочки носо- и ротоглотки для ОТ-ПЦР исследования в центральной лаборатории CMD – Центре молекулярной диагностики ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора. При выявлении лабораторно подтвержденного случая SARS-CoV-2 инфекции с симптомами или без них участие в исследовании досрочно завершалось в связи с достижением первичной конечной точки. В соответствии с требованиями Роспотребнадзора информация передавалась в лечебно-профилактическое учреждение, к которому прикреплен участник РКИ, для оказания необходимой медицинской помощи согласно действующим на тот момент рекомендациям и стандартам. Репортирование данных о случае COVID-19 осуществлялось в соответствии с рекомендациями Минздрава России и правилами лечебно-профилактического учреждения. Если у участника диагностировали COVID-19, то проводился отсроченный «телефонный» (follow-up) визит. Срок визита определял врач-исследователь в каждом конкретном случае.

В день введения компонента I вакцины после подписания ИЛУ и ФИС на Визите 1 (День 1) проводился скрининг для оценки врачом возможность включения пациента в РКИ с учетом результатов экспресс-теста на SARS-CoV-2 (BIOCREDIT COVID-19 Ag), регистрировалась сопутствующая терапия. Если участник соответствовал всем критериям включения при отсутствии всех критериев невключения, то он рандомизировался в одну из 2 групп: пациенты 1-й группы принимали Эргоферон® по новой профилактической схеме – по 1 таблетке на прием 2 раза в день в течение 3 нед (внутрь, вне приема пищи – в промежутке между приемами пищи либо за 15–30 мин до еды, таблетку держать во рту, не проглатывая, до полного растворения); пациенты 2-й группы получали плацебо по схеме препарата Эргоферон®. Первая доза препарата/плацебо принималась в день вакцинации компонентом I.

Все участники обеспечивались классическими термометрами для измерения аксиллярной температуры. В исследовании использовался электронный дневник для возможности отмечать любое возможное ухудшение состояния участника с целью оценки эффективности, безопасности и регистрации НЯ. Врач-исследователь проводил инструктаж участника по заполнению дневника. Раз в неделю участнику приходило СМС-напоминание о необходимости заполнить дневник при наличии симптомов.

Процедуры Визита 2 (День 22 + 3 дня) включали проведение экспресс-теста на SARS-CoV-2, введение компонента II вакцины, учет и возврат исследуемого препарата. Проводились расчет комплаентности, регистрация сопутствующей терапии и контроль заполнения электронного дневника пациентом.

Если на Визитах 1 или 2 у участника без симптомов ОРВИ результат экспресс-теста на SARS-CoV-2 оказывался положительным, проводился забор оро- и назофарингеальных мазков для ОТ-ПЦР исследования в центральной лаборатории CMD – Центре молекулярной диагностики ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора. В случае, если участник заболел в период между введением I и II компонентов вакцины, Визит 2 не проводился.

Визит 3 (День 35 + 3 дня), завершающий, осуществлялся в форме телефонного опроса участника о состоянии здоровья (отсутствии/наличии симптомов ОРВИ). Расписание визитов представлено на рис. 1.

 

Рис. 1. Расписание визитов в исследовании. / Fig. 1. Study visit schedule.

 

Статистическая методология

Для расчета размера выборки использованы следующие предположения: мощность статистических критериев равна 80%, соответственно, вероятность не пропустить реально существующий эффект равна 0,8; вероятность ошибки первого рода менее 5%, т.е. вероятность принятия ошибочного решения о наличии эффекта менее 0,05; используемые статистические критерии являются двусторонними; статистические гипотезы: нулевая и альтернативная гипотезы о превосходстве исследуемого препарата над плацебо при используемой схеме дозирования. Размер выборки рассчитан исходя из предположений об ожидаемом эффекте по основному критерию эффективности. Предполагалось, что отношение шансов (ОШ) наступления события составит не менее 0,162 в пользу Препарата, в то время как популяционная частота полагалась равной 3%. В ходе проведения запланированного промежуточного анализа на 85% исследуемой выборки (с функцией траты ошибки первого рода о’Брайена-Флеминга) полученные значения Z-статистики позволили досрочно завершить исследование без проведения процедуры адаптации размера выборки. Пороговое значение Z-статистики, определенное на этапе расчета размера выборки, для остановки исследования ввиду отвержения нулевой гипотезы равно 2,19696. Пороговое значение оптимистичного сценария адаптации размера выборки равно 2,168. Значение Z-статистики, полученное в результате проведения промежуточного анализа для выборок ITT (Intention-to-treat) и PP, составило соответственно 2,84 и 2,87, что превысило порог, установленный для отвержения нулевой гипотезы на данном этапе, и позволило досрочно завершить исследование ввиду достижения необходимого эффекта.

Для статистического анализа, включающего различные параметрические и непараметрические тесты, использовался статистический пакет SAS 9.4. Параметрические критерии использовались для получения эффективных оценок для параметров случайных величин, в случае если не нарушены соответствующие условия применимости методов/моделей; непараметрические – во всех остальных случаях. Применение параметрических критериев сопровождалось проверкой моделей на применимость (критерий Шапиро–Уилка и т.д.). Использованы следующие параметрические методы и подходы: для оценки различий непрерывных переменных, полученных в двух независимых группах – t-критерий Стьюдента, для множественных сравнений групп между собой – поправка на множественность (адаптивный критерий Хольма – Holm) и др. Для выполнения вышеописанных статистических анализов и приемов предполагалось использование следующих процедур SAS: UNIVARIATE – проверка на нормальность сравниваемых распределений; MEANS – вычисление описательных статистик; TTEST – t-критерий Стьюдента со всеми его модификациями.

В ходе статистической обработки данных использованы следующие виды сравнений с соответствующими им непараметрическими критериями: для оценки различий непрерывных переменных, полученных в двух независимых группах, – критерий Вилкоксона; для частотного анализа таблиц сопряженности 2×2 – критерий χ² (если сравниваемые частоты больше 5) или точный критерий Фишера (если одна из сравниваемых частот меньше 5); для частотного анализа таблиц сопряженности с независимыми стратами – критерий Кохрана–Мантеля–Хензеля (CMH) (модификация критерия критерия χ² для множественных сравнений); для оценки отношения шансов (ОШ), относительного риска (ОР) и 95% доверительных интервалов (ДИ) методом Вальда для них – частотный анализ. Для выполнения вышеописанных вариантов непараметрического статистического анализа использованы следующие процедур SAS: FREQ – критерий χ² и/или точный критерий Фишера; критерий CMH, оценка ОШ, ОР и их 95% ДИ; NPAR1WAY − критерий Вилкоксона.

Эффективность по первичному критерию оценивалась на основании сравнения в двух группах (Эргоферон® и Плацебо) количества лабораторно подтвержденных случаев SARS-CoV-2 инфекции (с симптомами или без симптомов) у вакцинирующихся лиц за время участия в исследовании. Для оценки эффективности вычисляли показатель ОШ, т.е. подсчитывали риск заболеть COVID-19 в двух сравниваемых группах.

Движение пациентов в ходе исследования

На этапе отбора в РКИ включены 1057 пациентов (Total set) мужского и женского пола в возрасте старше 18 лет, которые получили I компонент вакцины против новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и подписали ФИС на участие в исследовании. Семь пациентов в связи с несоответствием критериям включения и невключения не прошли этап скрининга. После прохождения процедур скрининга 1050 участников рандомизированы в 2 группы: 526 человек в 1-ю группу, получавшую Эргоферон® по новой профилактической схеме – 1 таблетка 2 раза в день в течение 3 нед, и 524 – во 2-ю группу, получавшую плацебо по схеме препарата Эргоферон®. Для обеспечения должной комплаентности исследуемой терапии на Визите 1 все участники информированы о правилах приема выданных препаратов. На последующих Визитах проводилась проверка соблюдения участниками правил приема препарата Эргоферон®/плацебо.

На основании результатов профилактического вмешательства в выборке всех рандомизированных пациентов (Full analysis set, n=1050) проводили ITT анализ эффективности и оценку безопасности (Safety population, число «включенных участников, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата»: n=1050). Схема движения пациентов в процессе клинического исследования представлена на рис. 2.

 

Рис. 2. Движение пациентов в ходе исследования. / Fig. 2. Movement of patients during the study.

 

Выборку для РР анализа составили 970 участников, получивших полный курс лечения и завершивших участие в исследовании с соблюдением всех процедур протокола: 489 в группе препарата Эргоферон® и 481 в группе Плацебо. Данные 80 участников (37 участников из группы препарата Эргоферон® и 43 участников из группы Плацебо) не включили в PP анализ по причинам, указанным на рис. 2. Далее по тексту данные PP анализа приведены в квадратных скобках.

Результаты клинико-демографического анализа данных пациентов

Исследуемые группы сопоставимы по возрасту (p=0,85 [р=0,78]) и полу (p=0,50 [р=0,30]). Средний возраст участников в группе препарата Эргоферон® – 45,3±17,2 [45,3±16,9] года, в группе Плацебо – 45,0±17,0 [44,9±16,7] года. Несколько больше половины участников составляли женщины – 55,3 [55, 6]% в группе препарата Эргоферон® и 53,0 [52, 2]% в группе Плацебо. Стоит заметить, что среди участников исследования, максимальный возраст которых составлял 92 года (группа препарата Эргоферон®), не отмечено ни одного случая летального исхода в течение 5 нед наблюдения в вакцинальном и поствакцинальном периодах.

Сопутствующие заболевания имели 36,7 [35, 6]% участников группы препарата Эргоферон® и 39,9 [40, 1]% группы Плацебо (р=0,31 [p=0,15]). У большинства из них зарегистрировано от 1 до 5 клинических диагнозов. Наиболее распространенными стали нарушения со стороны сосудов – у 5-й части пациентов (21,1 [20, 7]% в группе препарата Эргоферон® и 25,0 [25, 6]% в группе Плацебо; р=0,14 [p=0,08]) с преобладанием случаев артериальной гипертензии. Далее следовали болезни костно-мышечной и соединительной ткани в 7,6 [7, 8]% и 6,7 [6, 7]% случаев соответственно (р=0,63 [0, 54]); нарушения метаболизма и питания (5,3 [4, 5]% в группе препарата Эргоферон® и 6,7 [6, 4]% в группе Плацебо; р=0,37 [0, 20]), включая сахарный диабет 2 типа. Достаточно частыми были болезни желудочно-кишечного тракта – 5,1 [5, 5]% в группе препарата Эргоферон® и 3,8 [3, 7]% в группе Плацебо (р=0,37 [p=0,22]) и нарушения со стороны сердца – 4,2 [4, 1]% и 4,0 [4, 0]% соответственно (р=1,00 [p=1,00]).

Статистический анализ результатов с использованием точного критерия Фишера не показал значимых различий между группами пациентов по частоте встречаемости у них сопутствующих заболеваний. Однако значимо большая доля пациентов в группе Плацебо получала препараты для сопутствующей терапии – 35,1 [33, 7]% против 27,6 [26, 2]% в группе препарата Эргоферон® (р=0,009 [р=0,012]).

Соответственно структуре сопутствующих заболеваний наиболее часто применяемыми были препараты для лечения болезней сердца и артериальной гипертензии, включая средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему – 16,2 [15, 3]% в группе препарата Эргоферон® и 18,3 [18, 7]% в группе Плацебо (р=0,37 [р=0,17]), β-адреноблокаторы в 4,4 [4, 5]% и 5,9 [6, 0]%, соответственно (р=0,27 [р=0,32]), блокаторы кальциевых каналов – 3,6 [3, 5]% и 6,5 [6, 4]%, соответственно (р=0,04 [р=0,04]), диуретики (2,3 [2, 5]% и 2,1 [2, 1]%, соответственно; р=1,00 [р=0,83]). Антитромботические средства принимали 3,6 [3, 3]% пациентов группы препарата Эргоферон® и 4,6 [4, 2]% – группы Плацебо (р=0,44 [р=0,50]), гиполипидемические препараты – 4,4 [4, 3]% и 4,0 [4, 0]% участников, соответственно (р=0,88 [р=0,87]), препараты для лечения сахарного диабета – 2,7 [2, 7]% и 3,6 [3, 3]%, соответственно (р=0,38 [р=0,58]), половые гормоны и модуляторы половой системы – 2,1 [2, 0]% и 1,7 [1, 7]%, соответственно (р=0,82 [р=0,81]). Единичные пациенты обеих групп принимали лекарственные средства других классов, в том числе препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, урологической патологии, нервной системы, бронхообструктивных заболеваний, противокашлевые, противовоспалительные и противоревматические препараты, психотропные средства, психоаналептики и др.

Все участники репродуктивного возраста женского и мужского пола применяли и соблюдали методы контрацепции во время исследования. Результаты проведенного теста на беременность среди способных к деторождению женщин оказались отрицательными в 100% случаев.

Результаты оценки эффективности

Оценка результатов эффективности профилактики по первичной конечной точке показала, что применение препарата Эргоферон® после введения компонента I вакцины «Гам-КОВИД-Вак» приводит к значимому сокращению числа случаев SARS-CoV-2 инфекции среди вакцинирующихся лиц. Так, по данным ITT анализа у 526 пациентов группы препарата Эргоферон® зарегистрировано всего 7 (1,33%) лабораторно подтвержденных случаев COVID-19. Тогда как в группе Плацебо таких пациентов в 3 раза больше – среди 524 пациентов выявлено 22 (4,2%) эпизода COVID-19 (χ²=8,04; Z=2,84; р=0,0046). В РР выборке из 489 и 481 участников двух групп показатели практически аналогичные – 7 (1,43%) и 22 (4,57%) соответственно (χ²=8,25; Z=2,87; р=0,0041).

Полученные в результате анализа по первичной конечной точке значения ОШ дают следующие вероятности:

• для ITT выборки ОШ 0,308 [0, 13–0, 73], т.е. шанс заболеть SARS-CoV-2 инфекцией на фоне профилактического приема препарата Эргоферон® составляет 30,8% от шанса заболеть при приеме плацебо. Другими словами, прием препарата Эргоферон® снижает шанс заболеть SARS-CoV-2 инфекций на 69,2% по сравнению с приемом плацебо. Относительный риск (ОР) заболеть при профилактическом приеме препарата Эргоферон® в 3,16 раза меньше по сравнению с плацебо;
• для PP выборки ОШ 0,303 [0, 13–0, 72], т.е. шанс заболеть SARS-CoV-2 инфекцией при приеме препарата Эргоферон® составляет 30,3% от шанса заболеть при приеме плацебо, или, говоря иначе, профилактический прием препарата Эргоферон® снижает шанс заболевания SARS-CoV-2 инфекцией на 69,7% по сравнению с плацебо. ОР заболеть на фоне профилактического приема препарата Эргоферон® в 3,2 раза меньше по сравнению с плацебо.

Результаты дополнительного анализа (общей статистики по всем ИЦ) подтверждают значимо меньшее количество эпизодов SARS-CoV-2 инфекции среди получавших для профилактики Эргоферон® (CMH и точный критерий Фишера: CMH 8,19; p=0,0042 [CMH 7,87; p=0,005]).

При оценке данных по дополнительному критерию эффективности установлено, что из 7 заболевших COVID-19 пациентов группы препарата Эргоферон® ни один не был госпитализирован. Тогда как из 22 заболевших участников группы Плацебо 2 [2] пациента госпитализированы (р=0,2488 [р=0,2456]).

В ходе Post hoc анализа установлено, что среднее время от введения компонента I вакцины «Гам-КОВИД-Вак» до положительного ПЦР теста на SARS-CoV-2 в группе препарата Эргоферон® составило 22,7±5,6 дня (95% ДИ: 17,5–27,9), что значимо позже по сравнению с группой Плацебо – 14,5±8,3 дня (95% ДИ: 10,8–18,2; критерий Вилкоксона р=0,0363). Таким образом, дельта между препаратом Эргоферон® и плацебо составляет 8,21±7,76 дня (95% ДИ: 1,30–15,13); рис. 3.

 

Рис. 3. Среднее время от введения компонента I вакцины до положительного ПЦР-теста на SARS-CoV-2. / Fig. 3. The average time from the introduction of component I of the vaccine to a positive SARS-CoV-2 PCR test.

 

Большинство заболевших COVID-19 в группе Плацебо – 16 пациентов – заболели после введения компонента I на 2–21-й дни, что в 4 раза больше, чем на фоне профилактического приема препарата Эргоферон® (рис. 4).

 

Рис. 4. Количество дней от введения компонента I вакцины до положительного ПЦР-теста на SARS-CoV-2. / Fig. 4. The number of days from the introduction of component I of the vaccine to a positive SARS-CoV-2 PCR test.

 

Полученные в результате анализа значения ОШ дают следующие вероятности (табл. 1):

• для ITT выборки ОШ 0,243 [0, 08–0, 73], т.е. шанс заболеть SARS-CoV-2 инфекцией в первые 3 нед после введения первого компонента вакцины при профилактическом приеме препарата Эргоферон® составляет 24,3% от шанса заболеть в группе Плацебо, или, иначе говоря, прием препарата Эргоферон® снижает шанс заболевания SARS-CoV-2 инфекцией на 75,7% по сравнению с плацебо. ОР заболеть SARS-CoV-2 инфекцией на фоне приема препарата Эргоферон® в 4,02 раза меньше по сравнению с плацебо;
• для PP выборки ОШ 0,240 [0, 08–0, 72], т.е. шанс заболеть SARS-CoV-2 инфекцией в первые 3 нед после введения первого компонента вакцины при профилактическом приеме препарата Эргоферон® составляет 24% от шанса заболеть при приеме плацебо. Другими словами, прием препарата Эргоферон® снижает шанс заболеть SARS-CoV-2 инфекцией на 76,0% по сравнению с плацебо. ОР заболеть SARS-CoV-2 инфекцией на фоне профилактического приема препарата Эргоферон® в 4,07 раза меньше по сравнению с плацебо.

 

Таблица 1. Данные о лабораторно подтвержденных случаях SARS-CoV-2 инфекции в течение 21 дня после введения первого компонента вакцины / Table 1. Laboratory confirmed cases of SARS-CoV-2 infection within 21 days after the introduction of the first component of the vaccine

Группа	ITT анализ		PP анализ
	Эргоферон® (n=526)	Плацебо (n=524)	Эргоферон® (n=489)	Плацебо (n=481)
Число (доля участников), абс. (%)	4 (0,76)	16 (3,05)	4 (0,82)	16 (3,33)
ОШ 95% ДИ	0,243 0,08–0,73		0,240 0,08–0,72
Статистика	χ2=7,39; Z=2,72; р=0,0066		χ2=7,56; Z=2,74; р=0,0060

 

Результаты оценки безопасности

В ходе исследования зарегистрированы сообщения о НЯ, полученные в результате наблюдения, опроса участников врачами-исследователями, а также на основании анализа данных электронного дневника участника. Всего в течение периода лечения и наблюдения зарегистрировано 19 НЯ у 15 (2,9%) участников группы препарата Эргоферон® и 20 НЯ у 15 (2,9%) участников группы Плацебо. Частотный анализ (точный критерий Фишера) не показал значимых различий между числом участников с НЯ в группах препарата Эргоферон® и Плацебо (р=1,00). Число пациентов с НЯ, имеющих отношение к тому или иному коду MedDRA, также значимо не различалось между двумя группами. Из 19 случаев НЯ в группе препарата Эргоферон® в 4 случаях отмечены нарушения со стороны дыхательной системы (аллергический ринит, n=1; кашель, n=1; першение в горле, n=1; ринорея, n=1), 2 случая НЯ – повышение АД, тошнота (n=2), 2 случая – инфекции дыхательных путей (вирусная инфекция, n=1; пневмония, n=1), 3 случая – мышечная боль, а также головная боль (n=1), мигрень (n=2), общая слабость (n=1), боль в месте инъекции (n=1). В группе препарата Эргоферон® 18 случаев НЯ завершились выздоровлением/разрешением, 1 случай серьезного НЯ (СНЯ) – неполным выздоровлением. В группе препарата Эргоферон® зарегистрировано одно не связанное с приемом препарата СНЯ – синдром слабости синусового узла у 72-летней пациентки, по поводу которого она госпитализирована. Ей произведена экстренная имплантация кардиостимулятора, исход СНЯ – разрешение. В группе Плацебо отмечены желудочно-кишечные нарушения (n=3), 2 случая инфекций дыхательных путей, 4 эпизода повышения АД, ринит (n=1), одышка при физической нагрузке (n=1), головная боль (n=5), слабость (n=1), недомогание (n=1), прекардиальная боль (n=1) и поствакцинальная реакция (n=1). Статистический анализ (точный критерий Фишера) показал, что группы не имеют различий по степени тяжести НЯ (p=0,32) и исходу НЯ (p=0,49).

Проведенная по результатам подсчета возвращенного на Визите 2 исследуемого препарата оценка комплаентности продемонстрировала высокий уровень приверженности пациентов назначенной терапии – 100,5±7,6 [99,4±3,2]% в группе препарата Эргоферон® и 99,4±11,6 [98,7±8,6]% в группе Плацебо (критерий Вилкоксона, ITT анализ: Z=0,53; p=0,60; PP анализ: Z=0,21; p=0,84; результат проверки на нормальность распределения с помощью критерия Шапиро–Уилка: ITT и PP: p<0,0001 и для препарата Эргоферон®, и для плацебо).

Обсуждение

Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ в параллельных группах проводилось с целью оценки эффективности и безопасности препарата Эргоферон® в качестве средства неспецифической профилактики COVID-19 у лиц, вакцинирующихся против новой коронавирусной инфекции. В проведенном РКИ препарат Эргоферон® назначался по новой профилактической схеме – по 1 таблетке на прием 2 раза в день в течение 3 нед. Длительность профилактического курса приема препарата обусловлена его механизмом действия и закономерностями формирования специфического противовирусного гуморального ответа на SARS-CoV-2* [19, 20]. Образование специфических вируснейтрализующих антител начинается с 3-й недели после введения компонента I вакцины «Гам-КОВИД-Вак» [3]. В период между первым и вторым введением вакцины (в течение 3 нед), когда отсутствуют специфические вируснейтрализующие антитела, у человека имеется риск инфицирования SARS-CoV-2 и развития COVID-19. В связи с этим существует необходимость активации факторов неспецифического иммунитета у вакцинированных компонентом I для предотвращения данного риска, что и обусловило выбор 3-недельной продолжительности профилактического приема препарата Эргоферон®.

Для оценки эффективности и безопасности профилактического приема препарата Эргоферон® в описанной выше дозировке у вакцинирующихся от новой коронавирусной инфекции проанализировано число лабораторно подтвержденных с помощью ОТ-ПЦР теста случаев SARS-CoV-2 инфекции у пациентов за время участия в исследовании, долей госпитализированных с COVID-19, наличие и характер НЯ и другие параметры безопасности в группах Препарата и Плацебо. Проведенный сравнительный анализ эффективности профилактического применения препарата Эргоферон® и плацебо по количеству лабораторно подтвержденных методом ОТ-ПЦР случаев симптоматической или бессимптомной SARS-CoV-2 инфекции у вакцинирующихся лиц позволил объективно оценить профилактическую эффективность препарата Эргоферон® в отношении SARS-CoV-2 инфекции.

Результаты анализа по первичному критерию эффективности продемонстрировали статистически значимое превосходство препарата Эргоферон® в профилактике развития COVID-19 при сопровождении вакцинации по сравнению с плацебо (p=0,0046 [p=0,0041]). Применение препарата Эргоферон® в течение 3 нед после введения первого компонента вакцины «Гам-КОВИД-Вак» обеспечивает эффективную защиту в течение 5 нед вакцинального и поствакцинального периодов.

Проведенный анализ ОШ и ОР продемонстрировал более чем трехкратное превосходство профилактической эффективности препарата Эргоферон® по сравнению с плацебо как в ITT, так и в PP выборке – ОШ 0,308 [0, 303], а ОР в 3,16 [3, 2] раза меньше (p=0,0046 [p=0,0041]). Дополнительный анализ результатов общей статистики по всем ИЦ подтвердил значимо меньшее количество случаев SARS-CoV-2 инфекции среди пациентов, получавших для профилактики препарат Эргоферон® (p=0,0042 [p=0,0050]).

Таким образом, результаты проведенного исследования доказывают, что применение препарата Эргоферон® по 1 таблетке 2 раза в день в течение 3 нед после введения компонента I вакцины «Гам-КОВИД-Вак» более чем в 3 раза снижает риск заболевания SARS-CoV-2 инфекцией у вакцинирующихся лиц. Препарат Эргоферон® является эффективным лекарственным средством для профилактики COVID-19, обеспечивая эффективную защиту от SARS-CoV-2 инфекции в течение 5 нед вакцинального и поствакцинального периодов.

Полученные по дополнительной конечной точке данные показали, что госпитализированных по поводу COVID-19 пациентов среди заболевших на фоне приема препарата Эргоферон® не было. Таким образом, можно предположить, что в случае контакта вакцинирующегося с носителем SARS-CoV-2 инфекции и развития COVID-19 Эргоферон® способствует более легкому течению заболевания, лечение которого возможно в амбулаторных условиях.

Результаты Post hoc анализа эффективности позволили сделать вывод о значимо большей продолжительности периода от введения компонента I вакцины «Гам-КОВИД-Вак» до положительного ПЦР теста на SARS-CoV-2 при профилактическом приеме препарата Эргоферон® – 22,7±5,6 дня против 14,5±8,3 дня при приеме плацебо (р=0,0363). На фоне применения препарата Эргоферон® в течение 3 нед между введением компонентов I и II вакцины «Гам-КОВИД- Вак» риск заболеть SARS-CoV-2 инфекцией у вакцинирующихся снижается более чем в 4 раза (р=0,0066 [р=0,006]). Препарат максимально эффективен именно в критически значимый период, когда наиболее важна защита от COVID-19 в связи с отсутствием вируснейтрализующих антител. Стоит отметить актуальность и важность проблемы дополнения специфической профилактики использованием неспецифических иммунопрофилактических средств [21].

Анализ безопасности показал, что препарат Эргоферон® безопасен в качестве средства неспецифической профилактики COVID-19 у лиц, вакцинирующихся против новой коронавирусной инфекции. В ходе исследования не зарегистрировано ни одного НЯ, имевшего достоверную связь с препаратом Эргоферон®.

Совместное применение препарата Эргоферон® с лекарственными средствами различных классов для лечения сопутствующих заболеваний у участников исследования, в том числе препаратами, действующими на ренин-ангиотензиновую систему, β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, диуретиками, антитромботическими средствами, гиполипидемическими средствами, препаратами для лечения сахарного диабета (инсулин гларгин, инсулин детемир, инсулин лизпро, дулаглутид, метформин), половыми гормонами и модуляторами половой системы, не приводило к развитию реакций негативного взаимодействия.

Профилактический прием препарата Эргоферон® в течение 3 нед между введением компонентов I и II вакцины «Гам-КОВИД-Вак» (Спутник-V) хорошо переносился участниками исследования и имел высокий процент комплаентности.

Профилактический курс препарата Эргоферон® в период между введением компонентов I и II вакцины «Гам-КОВИД-Вак» направлен на активацию неспецифических механизмов иммунной защиты, что не сопряжено с угнетающим воздействием на выработку специфических вируснейтрализующих антител. Профилактическая эффективность препарата объясняется механизмом действия как его отдельных компонентов, так и их суммарной синергетической активностью*.

Полученный положительный опыт применения препарата Эргоферон® для сопровождения вакцинации от новой коронавирусной инфекции с целью ее неспецифической профилактики у вакцинирующихся и механизм действия препарата позволяют предполагать его эффективность и в качестве средства постконтактной профилактики COVID-19, что требует дальнейшего изучения в рамках последующих клинических исследований.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ позволяют заключить, что препарат Эргоферон® является эффективным и безопасным лекарственным средством профилактики COVID-19, обеспечивая защиту от новой коронавирусной инфекции в период отсутствия и начальной стадии выработки антител против вируса SARS-CoV-2.

Раскрытие интересов. Эргоферон® – коммерческий препарат, производимый и реализуемый ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг». На территории РФ действует патент, защищающий Эргоферон® и принадлежащий в настоящее время ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг». М.Г. Авдеева, О.Н. Белоусова, Е.А. Орлова, Р.Ф. Хамитов, Ю.Г. Шварц, И.Э. Кравченко получали гранты исследователя от ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» на проведение данного клинического исследования. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие иного возможного конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Disclosure of interest. Ergoferon® is commercial drug produced by OOO «NPF «Materia Medica Holding». In the Russian Federation, there is patent that protect Ergoferon® that is currently owned by OOO «NPF «Materia Medica Holding». M.G. Avdeeva, O.N. Belousova, E.A. Orlova, R.F. Khamitov, Yu.G. Shvarts, I.E. Kravchenko received a researchers grant from OOO «NPF «Materia Medica Holding» to conduct this clinical study. The authors of this article confirm that there is no other possible conflict of interest to declare.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным экспертным Советом по этике при Минздраве России (№286 от 31.08.2021). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of the Ministry of Health of Russia (№286 of 31.08.2021). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Источник финансирования. Исследование финансировалось за счет гранта ООО «НПФ «Материа Медика холдинг» (Москва, Россия). Регистрационный номер clinicaltrials.gov – NCT05069649. Статистический анализ и текущие расходы на обработку статьи предоставлены ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг».

Funding source. The study was funded by OOO «NPF «Materia Medica Holding» (Moscow, Russia). The study was registered in clinicaltrials.gov (NCT05069649). Statistical analysis and current expenses for the processing of article were provided by OOO «NPF «Materia Medica Holding».

 

* Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Эргоферон®. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=a10fa0b6-7e2e-4e23-b550-a2266d7ccdea. Дата обращения: 15.10.2022 [Instructions for the medical usage of drug Ergoferon. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=7350ea71–ccb6–4e65–9c69–6613c62eb97c&t=. Accessed: 15.10.2022 (in Russian)].

About the authors

Marina G. Avdeeva

Kuban State Medical University

Author for correspondence.
Email: avdeevam@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4979-8768

д-р мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней и фтизиопульмонологии

Russian Federation, Krasnodar

Oksana N. Belousova

Belgorod State National Research University

Email: avdeevam@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6862-0829

д-р мед. наук, доц., проф. каф. госпитальной терапии

Russian Federation, Belgorod

Ekaterina A. Orlova

Penza State Institute for Postgraduate Medical Education – branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: avdeevam@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3902-2018

д-р мед. наук, проф., зав. каф. аллергологии и иммунологии ПИУВ

Russian Federation, Penza

Rustem F. Khamitov

Kazan State Medical University

Email: avdeevam@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8821-0421

д-р мед. наук, проф., зав. каф. внутренних болезней

Russian Federation, Kazan

Yury G. Shvarts

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: avdeevam@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5205-7311

д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской терапии лечебного фак-та

Russian Federation, Saratov

Irina E. Kravchenko

Kazan State Medical University

Email: avdeevam@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4408-7542

д-р мед. наук, доц., проф. каф. инфекционных болезней

Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files