Analysis of fatal outcomes of meningococcal infection in adults

Konstantin V. Zhdanov; Жданов Константин Валерьевич; Aleksandr N. Kovalenko; Коваленко Александр Николаевич; Vadim S. Chirsky; Чирский Вадим Семенович; Denis A. Gusev; Гусев Денис Александрович; Natalia A. Nalivkina; Наливкина Наталья Александровна; Vsevolod A. Zinserling; Цинзерлинг Всеволод Александрович; Stepan G. Grigoriev; Григорьев Степан Григорьевич; Regina A. Khairutdinova; Хайрутдинова Регина Алексеевна; Artem N. Isakov; Исаков Артем Николаевич; Valerian V. Sharabkhanov; Шарабханов Валериан Валерьевич

doi:10.26442/00403660.2022.11.201931

Analysis of fatal outcomes of meningococcal infection in adults

Authors: Zhdanov K.V.¹, Kovalenko A.N.¹, Chirsky V.S.¹, Gusev D.A.², Nalivkina N.A.¹, Zinserling V.A.², Grigoriev S.G.¹, Khairutdinova R.A.¹, Isakov A.N.², Sharabkhanov V.V.¹
Affiliations:
1. Kirov Military Medical Academy
2. Botkin Clinical Infectious Diseases Hospital
Issue: Vol 94, No 11 (2022)
Pages: 1252-1256
Section: Original articles
URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/119962
DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2022.11.201931
ID: 119962

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Clinical characteristics and pathomorphological manifestations in 69 patients aged 18 to 86 years with a fatal outcome of the disease were examined in order to analyze the causes of severe course and high mortality of generalized forms meningococcal infection. It was found that the main clinical form was meningococcemia (90%), in the majority in combination with meningitis (52%). The fulminant course in 77% of patients with meningococcal sepsis manifested itself as a sudden onset, rapid development of typical symptoms. Hemorrhagic exanthema was detected on the first day of meningococcemia. The leading complications and critical conditions were infectious-toxic shock, disseminated intravascular coagulation and acute adrenal insufficiency (Waterhouse–Friederiksen syndrome). The severe course of meningitis (in 10%) led to the development of cerebral coma, the morphological substrate of which was edema – swelling of the brain.

Keywords

meningococcal infection, death, meningococcemia, meningitis, immediate cause of death, pathomorphology

Full Text

Список сокращений

ГФМИ – генерализованная форма менингококковой инфекции

ДВС-синдром – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

ИТШ – инфекционно-токсический шок

ЛИС – лихорадочно-интоксикационный синдром

МКИ – менингококковая инфекция

МКК – менингококкемия

МКЦ – менингококцемия

ММ – менингококковый менингит

НПС – непосредственная причина смерти

ОНГМ – отек и набухание головного мозга

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

СУФ – синдром Уотерхауса – Фридериксена

Введение

Менингококковая инфекция (МКИ) распространена повсеместно, в мире ежегодно регистрируется около 500 тыс. случаев генерализованной формы МКИ (ГФМИ) с летальностью 5–15% [1–3]. Возбудитель МКИ (Neisseria meningitidis) занимает 3-е место среди этиологических агентов острых бактериальных менингитов, но является причиной менее чем 1% бактериального сепсиса [4, 5]. Заболеваемость МКИ в Российской Федерации имеет многолетнюю тенденцию к снижению, однако в последние годы наблюдается умеренный рост. Показатель заболеваемости в 2019 г. увеличился на 33,3% по сравнению с 2016 г. (0,5 на 100 тыс. населения) и достиг 0,75 на 100 тыс. населения. На ГФМИ в 2019 г. пришлось 79,8% случаев МКИ (в 2018 г. – 73,9%). Летальность составила 22% в 2018 г. и 21% в 2019 г. [6].

Клиническими проявлениями ГФМИ являются менингококцемия (МКЦ) и менингококковый менингит (ММ). Реже встречаются первичная пневмония (до 10% регистрируемых случаев ГФМИ), септический артрит (2%), хроническая МКЦ, гнойный перикардит, конъюнктивит, синусит, отит и др. [7]. МКЦ, как и ММ, могут протекать изолированно или сочетанно [1, 8]. По обзорным данным, наиболее распространенным является ММ с частотой 40–65% [7]. Фульминантная (синоним – молниеносная) МКЦ с инфекционно-токсическим шоком (ИТШ, синоним – септический), но без ММ установлена в 10–18%, сочетанная форма – в 7–12%, а менингококкемия (МКК) без шока или ММ наблюдалась в 18–33% [9, 10, 11]. Общепринято, что максимальный вклад в формирование летальности от МКИ приходится на детей в возрасте до года, что подтверждается и последними данными [12]. В XXI в. отмечен значительный вклад возрастных групп 45–64 года и старше 65 лет (27 и 31% соответственно).

Тяжелое течение МКЦ закономерно приводит к развитию ИТШ, который наряду с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) и наиболее грозным его проявлением – двусторонним геморрагическим некрозом надпочечников (синдром Уотерхауса–Фридериксена – СУФ) чаще всего является непосредственной причиной смерти (НПС) [1]. При ММ структура НПС иная – значительная часть принадлежит отеку и набуханию головного мозга (ОНГМ) [13, 14].

Цель исследования – изучить взаимосвязь клинических проявлений и патоморфологических изменений у взрослых с летальным исходом ГФМИ.

Материалы и методы

Исследование основано на экспертном анализе клинических данных и результатов патологоанатомических исследований 69 пациентов с летальным исходом МКИ, поступивших на лечение в СПб ГБУЗ «Больница Боткина» за период с 2001 по 2020 г. Среди пациентов преобладали женщины (59%), возраст больных составлял от 18 до 86 лет. Установлены статистически значимые возрастные различия между всеми группами пациентов с различными клиническими формами ГФМИ, о чем свидетельствуют данные рис. 1.

Рис. 1. Средний возраст пациентов с ГФМИ (M; 95% доверительный интервал). / Fig. 1. Average age of patients with generalized forms meningococcal infection (M; 95% CI).

Диагноз ГФМИ подтвержден идентификацией N. meningitidis бактериологическим (71%) и молекулярно-биологическим (в 1 случае) методами. Данный результат соответствует установленной частоте подтверждения диагноза ГФМИ в РФ в 73,2% [12]. Относительно невысокая частота выделения возбудителя в анализируемой группе обусловлена как применением антибактериальных препаратов до госпитализации пациентов, так и кратковременностью нахождения в стационаре в большинстве случаев, что не позволило выполнить весь комплекс исследований, направленных на этиологическую верификацию. Окончательный диагноз МКИ установлен на основании анамнеза, клинических проявлений и данных лабораторных исследований, результатов комплексного патологоанатомического исследования.

Также рассмотрены диагностика МКИ на догоспитальном этапе и в стационаре, анализ НПС и роль интеркуррентных заболеваний. Для статистической обработки данных применялись параметрические и непараметрические методы. Значимость различий оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считались достоверными при уровне p<0,05. Статистическая и математическая обработка данных проводилась при помощи программы Microsoft Excel 2019 и ее модуля «Анализ данных». Результаты представлены в графическом виде.

Результаты и обсуждение

Госпитализация пациентов с ГФМИ осуществлена в среднем на 1,4 сут от появления первых симптомов. Только 15% больных поступили в инфекционный стационар позже 48 ч. Медиана времени от начала заболевания до поступления по поводу сочетанной формы (МКЦ+ММ) вдвое меньше, чем при изолированных формах (МКЦ или ММ), – сутки против двух. Это примерно в 2 раза больше, чем дают результаты исследований в Нидерландах [15, 16]. Другие специалисты сообщают о медиане 19 ч до госпитализации [9].

Менингококковый сепсис, как изолированный (38%), так и в сочетании с менингитом (52%), – основная клиническая форма (90% наблюдений). ММ без бактериемии – у 10% пациентов.

В большинстве наблюдений (77%) МКЦ протекала в фульминантной форме, при этом временное окно от начальных симптомов до смерти могло быть очень малым (часы). Так, у 12% пациентов МКЦ длилась менее суток. Подобное «молниеносное» течение заболевания известно [7, 9, 17], однако сведения о частоте данной формы МКЦ не приводятся. Тяжесть клинической формы ГФМИ определяла и длительность стационарного лечения до наступления летального исхода. Установлены статистически значимые различия по срокам стационарного лечения между всеми группами пациентов с различными клиническими формами ГФМИ, о чем свидетельствуют данные рис. 2.

Рис. 2. Средний срок пребывания в стационаре в зависимости от клинической формы ГФМИ (M; 95% доверительный интервал). / Fig. 2. Average hospital stay depending on the clinical form of generalized forms meningococcal infection (M; 95% CI).

Клинические проявления начального периода МКЦ характеризовались ярким проявлением лихорадочно-интоксикационного синдрома (ЛИС) у всех пациентов, вовлечением желудочно-кишечного тракта: тошнота и рвота – у 63%, жидкий стул – у 52%, гипотонией и тахикардией, бледностью кожи и цианозом (75%). Эти неспецифические симптомы возникали в первые 4–6 ч, затем, примерно через 8–12 ч, присоединялись более тяжелые симптомы, такие как боли в ногах, мраморность кожи и цианоз (у 75%), одышка, сыпь. Данная клиническая картина соответствовала «классической» для начального периода МКЦ [17, 18]. В ряде случаев возникали затруднения в диагностике, что приводило к запаздыванию с оказанием соответствующей медицинской помощи. Объяснение можно найти в небольшом количестве случаев ГФМИ в России на современном этапе: врачи первичного звена редко встречаются с подобными больными. Сочетание нескольких синдромов и в особенности отсутствие или малая заметность в первые часы заболевания характерной для МКЦ экзантемы обусловили диагностические затруднения у 35% пациентов на догоспитальном этапе и у 12% в приемном отделении. Сочетание ЛИС и острого гастроэнтероколита приводило к диагностике направления «острая кишечная инфекция» (у 18%). Пациенты без явного поражения желудочно-кишечного тракта направлены с диагнозом «острое респираторное заболевание», включая «токсический грипп») – 13%.

Характерная для МКЦ геморрагическая экзантема выявлялась в первые 12 ч заболевания, у части больных – не позже 6 ч с момента внезапного начала ГФМИ, дебютировавшей развитием ЛИС.

Появление распространенных геморрагий на коже и слизистых (проявления ДВС-синдрома) совпадало с возникновением одышки, нарушением сознания (сопор), снижением артериального давления, у части больных – с появлением рвоты и диареи. В совокупности эти проявления свидетельствовали о развивающемся ИТШ 1–2-й степени. Все больные поступали в тяжелом состоянии, в том числе с документированными проявлениями ИТШ (79%). Особенно серьезное течение наблюдалось при фульминантной форме МКЦ, в 37% случаев закончившейся наступлением смерти в первые 24 ч стационарного лечения.

У 81% пациентов с ГФМИ установлена коморбидная патология, в различной степени определяющая иммунокомпетентность организма (рис. 3). Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) имелись у лиц среднего и старшего возраста. Среди сопутствующих инфекционных болезней выявлены хронический вирусный гепатит (6 случаев), острая кишечная инфекция (3), туберкулез (2), герпетическая инфекция (2), ВИЧ-инфекция и сифилис (по 1 случаю). У 13 пациентов младше 30 лет сопутствующая патология не определена.

Рис. 3. Частота встречаемости сопутствующих заболеваний. / Fig. 3. Frequency of concomitant diseases.

У 3 пациентов с удаленной селезенкой МКЦ имела атипичные проявления, в частности необильная экзантема имела характер петехий, выявлялась в более поздние сроки, лихорадка менее выражена. Наличие спленэктомии в анамнезе заболевания расценено как отягощающий фактор, о чем уже сообщалось [19].

Практически во всех наблюдениях исследованной группы (97%) установлены проявления ИТШ, ДВС-синдрома и СУФ. ОНГМ различной степени выраженности выявлен при патологоанатомическом исследовании в 49% случаев. Существенного проявления ОНГМ с синдромом дислокации и ущемлением ствола мозга, которое наблюдается у 10–20% больных ГФМИ [1], не установлено. Наличие одновременного сочетания нескольких тяжелых осложнений и критических состояний затрудняло определение степени их воздействия на формирование летального исхода у части умерших больных. Действовал принцип взаимного отягощения нескольких синдромов (ИТШ, ДВС, СУФ и др.), что закономерно приводило к развитию фатального исхода.

СУФ при МКК выявлялся далеко не во всех случаях. Возможно, что при наступлении летального исхода в течение первых суток заболевания геморрагические поражения надпочечников просто не успели проявиться. Четко прослеживается и возрастная тенденция – СУФ чаще и более выражен у лиц молодого возраста в сравнении с пациентами старше 60 лет. Можно ли это объяснить общей реактивностью организма или атеросклеротическими изменениями сосудов? Возможность прижизненной диагностики СУФ остается дискутабельной [17].

Летальный исход пациентов с МКЦ обусловлен лавинообразно нарастающим ИТШ, морфологическим эквивалентом которого стал ДВС-синдром, у значительной части – с документированными проявлениями СУФ. Изменения в надпочечниках в форме их полнокровия (20% лиц с МКЦ) или начальных проявлений геморрагического инфарцирования (23%) расценивались как проявления ДВС-синдрома. У 52% пациентов с МКЦ наличие субтотального (56% из них) и тотального (44%) кровоизлияния в надпочечники стало основанием для документирования СУФ. В одном наблюдении начальные проявления геморрагического инфарцирования установлены при ММ, однако ни клинических, ни патологоанатомических проявлений, которые могли быть оценены как МКК, не выявлено.

Смерть больных с ММ (без МКЦ) наступала при явлениях мозговой комы, морфологическим субстратом которой стал ОНГМ с вклинением ствола мозга в большое затылочное отверстие. Молниеносной формы ММ [1] в анализируемой группе не установлено аналогично изученной ранее группы лиц молодого возраста [20].

При патоморфологическом исследовании во всех наблюдениях отмечались изменения эндотелиальной выстилки сосудов в виде десквамации эндотелиальных клеток в просвет сосудов, набухание ядер эндотелиальных клеток, а также изменение структуры субэндотелиальных отделов сосудистой стенки за счет неравномерно выраженного отека. Патологические изменения стенок кровеносных сосудов микроциркуляторного русла сопровождались периваскулярными кровоизлияниями. Установлено поражение почек (шоковая почка) с признаками острого почечного повреждения в виде резко выраженной неравномерности полнокровия кровеносных сосудов с преобладанием полнокровия сосудов переходной зоны и распространенными дистрофическими, вплоть до некробиотических, изменениями клеток эпителиальной выстилки почечных канальцев, легких (шоковое легкое) и печени (шоковая печень). Миокардит установлен в 17% случаев, что существенно меньше в сравнении с данными авторов [21, 22], установивших миокардит различной степени тяжести более чем у 1/2 пациентов, умирающих от МКИ. Однако эти сведения опубликованы в середине XX в., а исследования последних десятилетий отсутствуют. Следует отметить, что при МКИ воспалительная инфильтрация в миокарде, как правило, неравномерная и умеренная, что может привести к гиподиагностике миокардитов.

Редкие проявления МКИ – эндокардит, полиартрит, пневмония и иридоциклит [7, 17] – в анализируемой группе не установлены.

Отечественная классификация МКИ [1] выделяет такую форму МКЦ, как «острая осложненная ИТШ (СУФ)». Однако, как свидетельствуют данные исследования, крайне тяжелое течение МКЦ (фульминантное) не всегда сопровождается геморрагическими изменениями в надпочечниках даже на микроскопическом уровне. Реальным проявлениям ГФМИ в большей степени соответствует классификация В.И. Покровского и соавт. (1976 г.), в которой выделяют молниеносную МКЦ, осложненную ИТШ (острейший менингококковый сепсис) [8, 17]. Прижизненная диагностика СУФ практически невозможна, визуализация поражения надпочечников методами лучевой диагностики (компьютерная спиральная и/или магнитно-резонансная томография) трудно осуществима из-за тяжести состояния пациента.

Заключение

Крайне тяжелые формы МКИ у взрослых (МКЦ, ММ) часто характеризуются внезапным началом болезни с выраженной лихорадкой и интоксикацией, быстрым развитием ДВС-синдрома, проявляющегося характерной экзантемой, в случае ММ – выраженным менингеальным синдромом с преобладанием общемозговой и очаговой симптоматики, что иногда приводит к задержке в начале терапии и госпитализации. Проблемы быстрой диагностики и немедленного начала терапии, раннее вовлечение в патологический процесс практически всех органов и систем организма, не до конца изученные генетические предикторы крайне тяжелого течения объясняют трудности лечения и высокую летальность, в особенности при МКЦ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Konstantin V. Zhdanov

Kirov Military Medical Academy

Email: 9268754@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3679-1874

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., гл. инфекционист МО РФ – начальник каф. инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний)