The effect of taking antibacterial therapy on the outpatient stage and outcomes of community-acquired pneumonia in Tomsk hospitals

Full Text

Список сокращений

АМП – антимикробный препарат

ВП – внебольничная пневмония

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии

Введение

Внебольничная пневмония (ВП) является распространенным заболеванием и совместно с другими инфекциями нижних дыхательных путей входит в десятку ведущих причин смерти во всем мире [1].

В России заболеваемость ВП также занимает весомую долю среди всей экстренной патологии, составив 492,2 случая на 100 тыс. населения в 2018 г. [2].

До 35% пациентов, госпитализированных с диагнозом ВП, на момент поступления в больницу имеют анамнез приема антимикробных препаратов (АМП) в условиях первичной медицинской помощи [3].

Вопрос о том, связана ли предшествующая терапия антибиотиками на догоспитальном этапе с исходами ВП во время госпитализации, является крайне актуальным, но исследования, имеющиеся на эту тему, немногочисленны и их сведения противоречивы. Так, по данным E. Van de Garde и соавт. (2006 г.), предварительная амбулаторная антибактериальная терапия не влияла на исход ВП у госпитализированных пациентов в общей популяции, но увеличивала смертность у больных с хронической сердечной недостаточностью [4]. Результаты работы под руководством B. Chakrabarti (2018 г.) продемонстрировали увеличение вероятности летального исхода во время госпитализации среди лиц, принимавших антибиотики амбулаторно [5].

Вместе с тем имеются работы, доказывающие положительный эффект от приема антибиотиков на амбулаторном этапе. Так, группой исследователей под руководством R. Amaro (2017 г.) показана более низкая частота септического шока и меньшая потребность в инвазивной вентиляции легких (искусственной вентиляции легких – ИВЛ) у больных, принимавших АМП на момент госпитализации, в отличие от пациентов, не получавших лечения [6].

Из приведенных данных можно сделать вывод о том, что информация о влиянии догоспитального лечения антибиотиками на проявления и исходы ВП во время госпитализации остается ограниченной. В этой связи нами спланировано и проведено сплошное ретроспективное исследование, посвященное особенностям клинического течения и исходов у пациентов с ВП, госпитализированных в стационары г. Томска.

Материалы и методы

В рамках исследования проведен комплексный анализ данных всех пациентов в возрасте 18 лет и старше, госпитализированных в дежурные стационары г. Томска с диагнозом ВП в период с 1 января по 31 декабря 2017 г. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ (заключение №5789 от 26.02.2018).

В рамках статьи приведены данные, полученные при обследовании пациента на момент поступления в стационар: жалобы, анамнез, информация о лечении на догоспитальном этапе, данные социально-демографического статуса, результаты лабораторных и инструментальных исследований, а также параметры объективного осмотра. Анализ данных выполнен при помощи пакета статистических программ SPSS 23.0 (IBM SPSS Statistics, США). Описание количественных показателей проведено с указанием медианы (25; 75-й процентили), качественных – с указанием абсолютных и относительных частот n (%). Сравнение независимых выборок проводилось при помощи непараметрического U-критерия Манна–Уитни и χ² Пирсона или точного критерия Фишера (при числе ожидаемых наблюдений в одной из ячеек таблицы 2×2 менее 5). Результаты считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Все пациенты (n=1412) разделены на 2 группы в зависимости от того, зарегистрирован у них прием АМП на амбулаторном этапе или нет. Предшествующее госпитализации применение антибиотика определялось как использование АМП в течение не менее 24 ч до поступления в стационар для лечения текущего эпизода пневмонии.

Среди включенных больных 313 (22,2%) человек принимали АМП до госпитализации. При этом они достоверно позже обращались за медицинской помощью от момента появления первых симптомов заболевания в отличие от пациентов, не получавших терапию: 7 (4; 11) и 5 (3; 7) дней соответственно (p<0,001). Вместе с тем сроки госпитализации оказались одинаковыми в обеих группах и составили 11 (9; 14) дней (p=1,000).

При анализе номенклатуры антибактериальных препаратов, назначаемых врачами в амбулаторном звене либо применяемых больными самостоятельно, наиболее используемыми оказались амоксициллин – 23,6% случаев в монотерапии и 2,6% c последующей сменой на макролид, цефалоспорин III генерации или левофлоксацин; амоксициллин/клавулановая кислота – 10,5% в монотерапии и 1,9% в комбинации с макролидами; азитромицин – 8,0%; ципрофлоксацин – 6,7%; кларитромицин – 3,8%; левофлоксацин – 3,8%; цефиксим – 3,5%; цефтриаксон – 3,2%; цефотаксим – 2,2%; ампициллин – 1,9%; в единичных случаях использовались цефазолин, амикацин, Ровамицин, тетрациклин, триметоприм/сульфометоксозол, оксациллин и моксифлоксацин. У 20,4% больных в истории болезни имелась информация о приеме АМП амбулаторно, но пациенты не смогли назвать применяемый антибиотик либо сведения о наименовании лекарства отсутствовали.

Также мы проанализировали частоту использования нестероидных противовоспалительных препаратов. В изучаемой популяции 217 (15,4%) субъектов применяли эту группу лекарственных средств на догоспитальном этапе, при этом лица, прибегавшие к терапии антибиотиками, достоверно чаще использовали нестероидные противовоспалительные препараты – 22% против 13,5% (p<0,001) не принимавших АМП соответственно.

Общая характеристика пациентов

При анализе социально-демографических данных установлено, что антибиотики амбулаторно чаще принимали работающие пациенты, преимущественно женского пола. Эти больные реже злоупотребляли алкоголем и имели меньше хронических заболеваний (табл. 1).

 

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование Table 1. Characteristics of patients involved in the study
Показатель		Описание
		прием АМП амбулаторно	без приема АМП амбулаторно
Все пациенты, абс. (%)		313 (22,2)	1099 (77,8)
Социально-демографические параметры, абс. (%)
Возраст, лет	Всей популяции	54 (36; 69)*	63 (41; 77)
Пол	Мужчины	147 (47)	643 (58,5)
	Женщины	166 (53)*	456 (41,5)
Социальная категория	Работающий	123 (39,3)*	288 (26,2)
	Не работающий	63 (20,1)	231 (21,0)
	Студент	15 (4,8)	27 (2,5)
	Пенсионер	105 (33,5)	531 (48,4)
	Инвалид	7 (2,2)	21 (1,9)
Курение
Не курит, абс. (%)		228 (72,8)	839 (76,4)
Курит, абс. (%)		74 (23,6)	220 (20,0)
Стаж курения, лет		25,0 (16,0; 35,0)*	26,5 (19,5; 40,0)
Индекс курильщика, пачка/лет		20 (10,0; 30,0)	20 (10,0; 40)
Сопутствующая патология, абс. (%)
Ишемическая болезнь сердца		85 (27,2)*	443 (40,3)
Сахарный диабет		27 (8,6)*	140 (12,7)
Застойная сердечная недостаточность		44 (14,1)*	301 (27,4)
Хроническая обструктивная болезнь легких		45 (14,4)*	214 (19,5)
ВИЧ		40 (12,8)	115 (10,5)
Хроническая болезнь почек III–V-й стадии		43 (13,7)	173 (15,7)
Инъекционная наркомания		23 (7,3)	94 (8,6)
Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе		14 (4,5)*	86 (7,8)
Алкоголизм		9 (2,9)*	89 (8,1)
Текущая онкопатология (вне органов дыхания)		17 (5,4)	55 (5,0)
Тяжелые неврологические нарушения		11 (3,5)*	81 (7,4)
*Здесь и далее в табл. 2–4: p<0,05 по сравнению с пациентами, не принимавшими АМП амбулаторно.

 

Также установлено, что курящие и некурящие больные с одинаковой частотой прибегали к антибиотикотерапии, но среди курильщиков, получавших АМП, стаж курения оказался меньше и составил 25,0 (16,0; 35,0) года, нежели у лиц, не принимавших препараты: 26,5 (19,5; 40,0) года (p=0,047).

Особенности клинико-лабораторной картины

Мы сравнили, влияет ли амбулаторный прием АМП на симптомы ВП в момент госпитализации и дальнейшее течение болезни. Установлено, что пациенты, прибегавшие к применению АМП амбулаторно, достоверно чаще жаловались на кашель, гнойную мокроту, лихорадку и реже имели состояния, при которых продуктивный контакт с больным и адекватный сбор жалоб оказались невозможны из-за тяжести заболевания (табл. 2).

 

Таблица 2. Клинические проявления и особенности развития ВП, выявленные на момент госпитализации у пациентов, получавших и не получавших лечение АМП амбулаторно Table 2. Clinical manifestations and developmental features of community-acquired pneumonia (CAP) identified at the time of hospitalization of patients who received and did not receive antibacterial therapy on an outpatient basis
Жалобы		Прием АМП амбулаторно, абс. (%)	Без приема АМП амбулаторно, абс. (%)
Число пациентов в группах		313 (100)	1099 (100)
Cбор жалоб у пациента невозможен		6 (1,9)*	79 (7,2)
Кашель		293 (93,6)*	915 (83,3)
Гнойная мокрота		128 (40,9)*	338 (30,8)
Лихорадка		268 (85,6)*	805 (73,2)
Боль в грудной клетке		86 (27,5)	273 (24,8)
Одышка		116 (37,1)	471 (42,9)
Общая слабость		209 (66,8)	701(63,8)
Озноб		22 (7,0)	49 (4,5)
Кровохарканье		4 (1,3)	29 (2,6)
Особенности развития ВП
Пневмония в данном году	Впервые	312 (99,7)	1062 (96,6)
	Повторно	1 (0,3)	37 (3,4)
Острое начало		143 (45,7)	507 (46,1)
Переохлаждение		41 (13,1)	133 (12,1)
Начало с острого респираторного заболевания		60 (19,2)*	102 (9,3)
Острое респираторное заболевание у родственников/соседей		7 (2,2)	13 (1,2)

 

Кроме того, мы выявили, что пациенты, прибегавшие к приему антибиотиков, достоверно чаще имели острую инфекцию верхних дыхательных путей в дебюте заболевания (19,3%) в отличие от не принимавших антибиотики (9,3%), что может говорить о том, что, несмотря на все меры, принимаемые для сдерживания необоснованного использования АМП, данный факт имеет место в том числе при респираторных инфекциях вирусной этиологии (см. табл. 2).

При анализе лабораторных параметров выявлено, что в обеих группах лейкоциты крови оказались выше нормальных значений. При этом больные с предыдущим приемом АМП имели более низкие показатели лейкоцитоза: 9,1 (6,7; 12,4)×10⁹/л – в отличие от пациентов, не принимавших антибиотики: 10,1 (7,3; 14,2)×10⁹/л (p=0,001). Уровень С-реактивного белка, являющегося маркером воспалительного процесса, оказался повышен, но статистически не различался в обеих группах и составил 70 (20; 120) мг/л у пролеченных лиц и 60 (18,8; 130) мг/л среди больных, не получавших терапии (p=0,992).

Оценка тяжести и исходов ВП

Среди всех пациентов, включенных в исследование, умерли в стационаре 128 (9,1%) человек. В группе лиц, принимавших АМП на догоспитальном этапе, процент умерших оказался достоверно ниже и составил 12 (3,8%) случаев против 116 (10,6%; p<0,001).

Мы сравнили распределение пациентов по группам риска летального исхода согласно шкале CURB-65, позволяющей определить условия лечения больного (амбулаторно или в больнице) [7].

При сравнении риска летального исхода согласно CURB-65 мы выявили, что в группах с двумя (средний риск смерти), тремя и четырьмя (высокий риск смерти) баллами преобладали пациенты, не получавшие антибиотики до госпитализации (табл. 3).

 

Таблица 3. Распределение пациентов с ВП по группам риска летального исхода согласно шкале CURB-65 среди получавших и не получавших АМП амбулаторно Table 3. The classification of patients by risk group according to the CURB-65 scale, among those who received and did not receive antibacterial therapy on an outpatient basis
Показатель	Балл	Прием АМП амбулаторно, абс. (%)	Без приема АМП амбулаторно, абс. (%)
CURB-65	2	38 (12,1)*	256 (23,3)
	3	10 (3,2)*	78 (7,1)
	4	1 (0,3)*	29 (2,6)
	5	2 (0,6)	8 (0,7)
Примечание. 2 балла – средний риск смерти, рекомендуется краткосрочная госпитализация; >3 баллов – высокий риск смерти, рекомендуется госпитализация; 4–5 баллов – высокий риск смерти с вероятностью перевода в ОРИТ.

 

Кроме того, все пациенты разделены на 2 группы тяжести ВП согласно шкале IDSA/ATS, позволяющей выявлять пациентов с потребностью в госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [8]. В исследуемой популяции 1243 (88,0%) субъекта имели нетяжелое течение ВП и 169 (11,9%) – тяжелое. Выявлено, что АМП до госпитализации чаще принимали больные с нетяжелым течением – 16,6%, тогда как среди больных с тяжелой ВП к приему антибиотиков прибегали только 11,8% (p<0,001).

Установлено, что лица, не применявшие антибиотики, достоверно чаще поступали в ОРИТ, также требовали введения вазопрессоров и кислородотерапии. При этом длительность нахождения в ОРИТ, а также сроки введения вазопрессоров не отличалась у пациентов с анамнезом приема антибиотиков и без него (табл. 4).

 

Таблица 4. Потребность в нахождении в ОРИТ, введении вазопрессоров и инвазивной ИВЛ во время госпитализации у пациентов с ВП, получавших и не получавших АМП амбулаторно Table 4. The need to be in the intensive care unit, the introduction of vasopressors and invasive mechanical ventilation during hospitalization of patients with CAP who received and did not receive antibacterial therapy on an outpatient basis
Показатель	Описание
	прием АМП амбулаторно	без приема АМП амбулаторно
Все пациенты, абс. (%)	313 (22,2)	1099 (77,8)
Нахождение в ОРИТ, абс. (%)	16 (5,1)*	116 (10,6)
Длительность нахождения в ОРИТ, дни	3 (1; 5,5)	2 (1; 5)
Назначение вазопрессоров, абс. (%)	5 (1,7)*	49 (4,7)
Длительность введения вазопрессоров, дни	1,5 (0,8; 3,0)	1 (1; 3)
ИВЛ, абс. (%)	5 (1,7)	44 (4,2)
Длительность ИВЛ, дни	3,0 (1,5; 4,0)	1 (1; 3)
Кислородотерапия , абс. (%)	25 (8,3)*	151 (14,3)

 

Также выявлено, что прием антибиотиков не влиял на потребность в инвазивной ИВЛ и ее длительность (см. табл. 4).

Дополнительно проведен более детальный анализ развития и тяжести ВП у пациентов, принимавших рекомендуемые на сегодняшний день группы препаратов для лечения данной нозологии: макролиды (кларитромицин, азитромицин), пенициллины (амоксициллин, амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин), респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин); табл. 5.

 

Таблица 5. Клиническое течение ВП у госпитализированных пациентов, получавших различные группы АМП до госпитализации Table 5. The clinical course of CAP of hospitalized patients who received various groups of antibacterial therapy before hospitalization
Параметры	Пенициллины (n=115)	Макролиды (n=29)	Респираторные фторхинолоны (n=14)
Длительность терапии, дни	3 (3; 7)	3 (3; 5)	5 (2; 6)
Летальный исход, абс. (%)	4 (3,4)	1 (3,4)	2 (14,3)
Нахождение в ОРИТ, абс. (%)	4 (3,4)	3 (10,3)	2 (14,3)
Применение вазопрессоров, абс. (%)	2 (1,7)	–	–
ИВЛ, абс. (%)	1 (0,9)	1 (3,4)	1 (7,1)
Тяжелая пневмония, абс. (%)	5 (4,4)	4 (13,8)	1 (7,1)
Длительность госпитализации (койко/дней)	11 (9; 13)	11 (8; 13)*	15 (9; 21)
*p<0,05 по сравнению с пациентами, получавшими респираторные фторхинолоны.

 

При сравнении различных клинических параметров в зависимости от группы антибиотиков, использованных для амбулаторной терапии (см. табл. 5), статистически достоверные различия выявлены только в сроках госпитализации у пациентов, принимавших респираторные фторхинолоны и макролиды. Для 1-й группы длительность составила 15 (9; 21) дней, для 2-й – 11 (8; 13) дней (p=0,048). При сравнении всех остальных показателей различий не выявлено.

Обсуждение

По данным исследования, почти 1/4 всех пациентов, поступивших в терапевтические отделения больниц г. Томска с ВП, прибегали к лечению АМП на амбулаторном этапе. Наши результаты соответствуют данным других работ, по сведениям которых до поступления в больницу АМП получают от 17 до 22% больных [3, 5].

Вопрос о связи между амбулаторным приемом антибиотиков и исходами ВП в настоящее время является дискутабельным. Ряд исследователей демонстрируют ассоциацию между приемом АМП на догоспитальном этапе с увеличением внутрибольничной смертности [5]. По нашим данным, пациенты, получавшие АМП амбулаторно, имели более легкое течение, реже требовали нахождения в ОРИТ и введения вазопрессорных препаратов, а также процент умерших в данной группе пациентов оказался ниже. При этом не установлено различий по перечисленным параметрам в зависимости от используемых групп препаратов (пенициллины, макролиды, респираторные фторхинолоны).

Наши результаты сопоставимы с итогами исследования R. Amaro и соавт. (2017 г.), по данным которого пациенты, принимавшие антибиотики до установления диагноза ВП, имели более низкую частоту септического шока по сравнению с теми, кто не имел анамнеза приема АМП [6]. Этот вопрос является крайне важным, поскольку септико-индуцированная гипотензия, развивающаяся как осложнение тяжелой инфекции, является независимым фактором летального исхода при ВП [9]. Полученные нами результаты могут иметь важное значение в предотвращении развития септического шока, и в перспективе данный вопрос требует более детального изучения.

В литературе имеются данные о том, что применение АМП снижает частоту потребности в ИВЛ [6]. Мы не выявили различий в сравниваемых группах в отношении связи между использованием антибиотиков на амбулаторном этапе и последующей потребностью в инвазивной ИВЛ и ее продолжительностью. Данный факт является весьма значимым, поскольку ряд исследований определяет ИВЛ как фактор госпитальной летальности для пациентов с тяжелой пневмонией и именно потребность в ИВЛ при поступлении в стационар показывает самый высокий риск трехдневной смертности [10].

При использовании прогностических шкал мы выявили, что больные, получавшие АМП амбулаторно, чаще попадали в группу низкого риска летального исхода согласно шкале CURB-65 и реже имели тяжелое течение ВП с потребностью госпитализации в ОРИТ согласно критериям IDSA/ATS. Полученные нами данные позволяют предполагать, что раннее начало антибактериальной терапии на амбулаторном этапе способствует более легкому течению заболевания.

Что касается клинических проявлений ВП, то, по данным A. Simonetti и соавт. (2014 г.), в момент госпитализации о кашле, головной боли и артромиалгии чаще сообщали пациенты, уже получавшие АМП амбулаторно, вместе с тем они реже имели лихорадку и лейкоцитоз [11]. По нашим данным, больные, имевшие анамнез приема антибиотиков до попадания в стационар, достоверно чаще жаловались на кашель, гнойную мокроту и лихорадку, что может свидетельствовать о прямой связи между выраженностью симптомов инфекции дыхательных путей и началом лечения АМП. Кроме того, у пациентов с предшествующей антибиотикотерапией отмечались более низкие показатели уровня лейкоцитов крови, но не выявлено связи с уровнем С-реактивного белка в сравнении с пациентами, не получавшими АМП амбулаторно.

Особого внимания заслуживает тот факт, что 19,2% пациентов, получавших АМП до поступления в стационар, имели признаки острой респираторной инфекции верхних дыхательных путей. Это позволяет предполагать назначение антибиотиков при вирусных инфекциях, когда точка приложения для препарата отсутствует. Наши результаты подтверждаются данными других исследователей. По данным F. Havers и соавт. (2018 г.), среди пациентов, получавших антибиотики по поводу инфекций верхних дыхательных путей различной локализации, 41% имели диагнозы, не подразумевающие назначение АМП, а у 17% лабораторно подтвержден грипп [12]. Очевидно, что своевременная антибактериальная терапия жизненно важна для благоприятного прогноза при бактериальных инфекциях, но в равной степени важно минимизировать необоснованное использование АМП, неуклонно ведущее к росту антибиотикорезистентности.

Заключение

Результаты данного исследования продемонстрировали положительное влияние амбулаторного приема АМП на дальнейшее течение ВП и исходы в условиях стационара в виде более легкого течения заболевания, уменьшения потребности в вазопрессорах и нахождении в отделении реанимации, но не выявили различий в потребности в ИВЛ. Определенно, поднятая тема требует дальнейшего изучения с акцентом на микробиологическую картину возбудителей ВП.

 

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source.  The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ (протокол №5789 от 26.02.2018). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Siberian State Medical University (Protocol №5789 от 26.02.2018). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

About the authors

Daria A. Vinokurova

Siberian State Medical University

Email: elena-starovoytova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8422-8349

зав. факультетской терапевтической клиникой

Russian Federation, Tomsk

Evgeny S. Kulikov

Siberian State Medical University

Email: evgeny.s.kulikov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0088-9204

доктор медицинских наук, ректор

Russian Federation, Tomsk

Olga S. Kobyakova

Russian Research Institute of Health

Email: o.s.kobyakova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0098-1403

доктор медицинских наук, профессор, директор

Russian Federation, Moscow

Elena A. Starovoytova

Siberian State Medical University

Author for correspondence.
Email: elena-starovoytova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4281-1157

Head of the Department of General Medical Practice and Outpatient Therapy

Russian Federation, Tomsk

Ivan A. Deev

Russian Research Institute of Health

Email: deevia@mednet.ru
ORCID iD: 0000-0002-4449-4810

доктор медицинских наук, профессор, зам. директора по организации здравоохранения

Russian Federation, Moscow

Sergey V. Fedosenko

Siberian State Medical University

Email: sergey.fedosenko@icloud.com
ORCID iD: 0000-0001-6655-3300

доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры общей врачебной практики и поликлинической терапии

Russian Federation, Tomsk

Georgy E. Chernogoryuk

Siberian State Medical University

Email: chernogoryuk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5780-6660

доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом реабилитации, физиотерапии и спортивной медицины

Russian Federation, Tomsk

Ekaterina A. Chernysheva

Medical and Sanitary Unit №2

Email: cherniisheva69@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0553-4410

врач

Russian Federation, Tomsk

Nikolay D. Yarovoy

Tomsk Regional Oncology Center

Email: koly-yarovoy@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3619-6095

врач

Russian Federation, Tomsk

References

Supplementary files