Dynamics of the left ventricular ejection fraction after revascularization in patients with heart failure with preserved ejection fraction, association with the TRAIL protein

全文:

Список сокращений

АКШ – аортокоронарное шунтирование

ИБС – ишемическая болезнь сердца

КА – коронарная артерия

КМЦ – кардиомиоцит

КТ – конечная точка

ЛЖ – левый желудочек

РВМ – реваскуляризация миокарда

СД – сахарный диабет

ССС – сердечно-сосудистое событие

ФВ – фракция выброса

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ХСНсФВ – хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса

NTproBNP – N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида

TRAIL – TNF-родственный лиганд, индуцирующий апоптоз

Введение

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из основных причин хронической сердечной недостаточности (ХСН и СН) [1]. Согласно данным исследования ЭПОХА-О-ХСН в структуре причин ХСН среди больных, госпитализированных в кардиологический стационар, доля с ИБС достигает 82–98%. При этом до 76% пациентов с ХСН имеют сохраненную фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) – ХСНсФВ [2].

Влияние реваскуляризации миокарда (РВМ) в когорте пациентов с ХСНсФВ на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС) изучено недостаточно. Так, по данным литературного обзора, опубликованного в 2021 г., существуют только единичные нерандомизированные исследования, свидетельствующие о благоприятном эффекте полной РВМ у больных с ХСНсФВ на развитие твердых конечных точек (КТ) при проспективном наблюдении по сравнению с медикаментозной терапией [3]. При этом ассоциация динамики ФВЛЖ с развитием неблагоприятных ССС в указанной когорте больных изучена недостаточно [4].

Согласно современным представлениям увеличение ФВЛЖ после проведения РВМ обусловлено улучшением сократительной функции кардиомиоцитов (КМЦ) на фоне повышения их метаболической активности при восстановлении нормальной перфузии. В настоящее время актуальным является поиск ранних предикторов восстановления функции КМЦ после РВМ. Учитывая, что процессы ишемии/реперфузии приводят к накоплению большого количества активных форм кислорода и нарушению процесса их утилизации, процедура РВМ может инициировать активацию апоптоза КМЦ в условиях оксидативного стресса. TNF-родственный лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL), представляет собой белок, функционирующий как лиганд, который индуцирует апоптоз клеток как через рецептор смерти, так и через митохондриальный путь, активируя инициаторную каспазу-8 и 9, а также эффекторную каспазу-3 [5].

Таким образом, целью настоящего исследования явилось изучение ассоциации динамики ФВЛЖ с развитием неблагоприятных ССС в течение 12 мес после РВМ у больных с ХСНсФВ, а также определение возможной роли биохимического маркера апоптоза – белка TRAIL в прогнозировании изменения систолической функции сердца.

Материалы и методы

Проведено проспективное исследование по типу «случай-контроль» с включением 52 пациентов с ХСНсФВ (ФВЛЖ≥50%) и стенозирующим атеросклеротическим поражением коронарных артерий (КА), госпитализированных для плановой хирургической РВМ (аортокоронарного шунтирования – АКШ). ХСНсФВ диагностировалась согласно современным рекомендациям [1], у всех пациентов определяли концентрацию N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NTproBNP) методом иммуноферментного анализа с использованием диагностического набора Biomedica Medizinprodukte GmbH (Австрия). Концентрацию TRAIL в сыворотке крови (пг/мл) определяли методом иммуноферментного анализа с использованием Human TRAIL ELISA (Bender MedSystems) перед АКШ и через 10 дней после АКШ у всех пациентов. Изменение концентрации TRAIL (ΔTRAIL) рассчитывали по формуле (TRAIL через 10 дней после АКШ - TRAIL до операции) / TRAIL до операции, полученное значение выражали в процентах (×100%).

Эхокардиографию выполняли на аппарате экспертного класса «Vivid 7 Dimension» («GE Healthcare») квалифицированным специалистом до АКШ и через 12 мес проспективного наблюдения. Величина ФВЛЖ определялась по методу Симпсона [6]. Динамика ФВЛЖ (ΔФВ) определялась как разность между конечным и начальным ее значениями, выраженная в процентах: (ФВЛЖ через 12 мес после АКШ - ФВЛЖ до АКШ)/ФВЛЖ до АКШ×100%. В зависимости от изменения ФВЛЖ больные разделены на 2 группы. В 1-ю группу (n=23) вошли пациенты с повышением ФВЛЖ через 12 мес после АКШ: динамика ФВ=4,96 (2,2; 15,1)%, во 2-ю группу (n=29) вошли пациенты с неизмененной или сниженной ФВЛЖ: динамика ФВ=-1,1 (-2,8;0)%. Изучено развитие комбинированной КТ, включающей сердечно-сосудистую смерть, декомпенсацию СН с необходимостью госпитализации или парентерального введения диуретика, повторную внеплановую РВМ в период наблюдения [медиана наблюдения составила 16 (13; 22) мес].

Данные проанализированы с использованием Statistica 10.0 и демонстрационной версии программного обеспечения IBM SPSS. Непрерывные переменные представлены в виде медианы и межквартильного размаха [Me (Q25; Q75)] с учетом ненормального распределения признаков. Категориальные данные представлены в абсолютных и относительных величинах [абс. (%)]. Непрерывные переменные в независимых выборках анализировали с использованием критерия Манна–Уитни, в зависимых – критерия Уилкоксона. Статистическую значимость различий для категориальных переменных определяли с помощью критерия χ² Пирсона и двустороннего точного критерия Фишера. Корреляцию между показателями оценивали путем расчета коэффициента корреляции Спирмена. Прогностическая значимость факторов рассчитывалась с помощью ROC-анализа. Рассчитывали площадь под кривой (AUC). Значение p<0,05 считалось статистически значимым.

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (№118 от 18.09.2019). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты

Клинико-анамнестическая характеристика пациентов исследуемых групп представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов со стенозирующим коронарным атеросклерозом Table 1. Clinical and anamnestic characteristics of patients with coronary atherosclerosis
Показатель	Группа		р
	1-я (ФВ↑) (n=23)	2-я (ФВ↓ или без динамики) (n=29)
Пол (мужской/женский), абс. (%)	19 (82,6)/4 (17,4)	24 (82,8)/5 (17,2)	0,99
Возраст, лет	61 (58; 67)	67 (60; 71)	0,045
Индекс массы тела, кг/м2	28,4 (25,3; 31,1)	29,6 (25,6; 33,6)	0,45
Нарушения ритма сердца, абс. (%)	11 (47,8)	10 (34,5)	0,33
ХОБЛ, абс. (%)	4 (17,4)	4 (13,8)	0,72
Курение, абс. (%)	12 (52,2)	14 (48,3)	0,8
Анемия до операции, абс. (%)	0	1 (3,4)	0,37
Сахарный диабет, абс. (%)	4 (17,4)	13 (44,8)	0,036
Гипертоническая болезнь, абс. (%)	23 (100)	29 (100)	0,999
Стаж гипертонической болезни, годы	10 (5; 20)	14 (5; 25)	0,62
Стаж ИБС, годы	8 (1,25; 10)	2 (1; 6,25)	0,091
Стеноз ПНА≥70%, абс. (%)	15 (65,2)	24 (82,8)	0,15
Стеноз ПКА≥70%, абс. (%)	16 (69,6)	17(58,6)	0,4
Стеноз ОА≥70%, абс. (%)	11 (47,8)	13 (44,8)	0,82
Количество шунтов, абс. (%)	3 (2; 3)	3 (2,5; 4)	0,37
Время искусственного кровообращения, мин	97 (81; 115)	96 (82,5; 117,5)	0,96
Пережатие аорты, мин	58 (47; 60)	57 (53,25; 68,75)	0,7
ФК ИБС, абс. (%)
I	0	1 (3,4)	0,51
II	13 (56,5)	13 (44,8)
III	10 (43,5)	15 (51,7)
ФК ХСН (NYHA), абс. (%)
I	5 (21,7)	4 (13,8)	0,75
II	13 (56,5)	18 (62,1)
III	5 (21,7)	7 (24,1)
IV	–	–
Примечание. ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких; ХБП – хроническая болезнь почек; ПНА – передняя нисходящая артерия; ПКА – правая КА; ОА – огибающая артерия; ФК – функциональный класс; NYHA – шкала Нью-Йоркской ассоциации сердца.

 

Исследуемые группы сопоставимы по гендерному составу: более 80% пациентов были мужчинами. Пациенты с отрицательной динамикой ФВ (2-я группа) были старше, чем больные, у которых ФВЛЖ увеличилась при проспективном наблюдении. Нарушения ритма сердца, хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая болезнь почек, курение, анемия встречались одинаково часто в сравниваемых группах. Степень выраженности клинических симптомов ИБС и ХСН также была сопоставима. Пациенты 2-й группы характеризовались более частым наличием нарушений углеводного обмена в виде сахарного диабета 2-го типа (СД 2), который диагностировался у 17,4% пациентов в 1-й группе и у 44,8% – во 2-й (р=0,036). Определялась отчетливая статистическая тенденция к более длительному анамнезу ИБС у пациентов 1-й группы (р=0,09).

Характер атеросклеротического поражения коронарных сосудов не различался между группами, так же как технические особенности операции АКШ.

Эхокардиографические параметры, характеризующие диастолическую функцию ЛЖ (индексированный объем левого предсердия, отношение трансмитрального Е-пика к тканевому миокардиальному допплеровскому e', систолическое давление в легочной артерии, индекс массы миокарда ЛЖ), значимо не различались между группами как на момент инициации исследования, так и через 12 мес проспективного наблюдения. Вместе с тем при внутригрупповом сравнении зарегистрировано улучшение отдельных параметров диастолической функции ЛЖ через 12 мес после АКШ в обеих группах (табл. 2).

 

Таблица 2. Неблагоприятные ССС и динамика лабораторно-инструментальных маркеров при проспективном наблюдении Table 2. Adverse cardiovascular events and change of laboratory and instrumental data during follow-up
Показатель	Группа		р
	1-я (ФВ↑) (n=23)	2-я (ФВ↓ или без динамики) (n=29)
Сердечно-сосудистая смерть, абс. (%)	0	2 (6,9)	0,19
Декомпенсация ХСН, абс. (%)	0	1 (3,4)	0,36
Незапланированная реваскуляризация, абс. (%)	0	2 (6,9)	0,19
Комбинированная КТ, абс. (%)	0	5 (17,2)	0,045
ФВЛЖ до операции, %	63 (60; 64)	64 (61; 65,5)	0,044
ФВЛЖ через 12 мес после АКШ, %	65 (64,5; 66)	63 (59; 64)	0,002
ΔФВ, %	4,96 (2,2; 15,1)	-1,1 (-2,8; 0)	<0,001
иОЛП до операции, мл/м2	34 (30; 38)	36 (30,5; 40,5)	0,19
ИММ ЛЖ до операции, г/м2	103 (95; 115)	92,5 (89; 98,5)	0,47
Е/е' до операции	8,5 (6,9; 11)	8,7 (6,7; 11,6)	0,8
СДЛА до операции, мм рт. ст.	31 (27; 36)	28 (27,5; 35,7)	0,8
иОЛП через 12 мес после АКШ, мл/м2	34 (29; 38)	38 (31; 39,5)	0,9
ИММ ЛЖ через 12 мес после АКШ, г/м2	100,5 (91; 118)	94 (85,5; 104)	0,13
Е/е' через 12 мес после АКШ	7 (5,61; 7,4)*	7,9 (6,1; 9,4)*	0,17
СДЛА через 12 мес после АКШ, мм рт. ст.	26,5 (25; 30)*	29 (28; 32)	0,12
TRAIL до операции, пг/мл	41,8 (27,9; 52,4)	29,1 (20,8; 40,1)	0,2
TRAIL через 10 дней после АКШ, пг/мл	27,1 (19,9; 42,6)	32,1 (23,6; 51,5)	0,4
ΔTRAIL, %	-11,2 (-41,9; 2,1)	9,45 (-0,72; 15,2)	0,018
NTproBNP, пг/мл	135 (92,4; 461)	143 (99,9; 326,7)	0,49
С-реактивный белок, мг/л	7,7 (1,7; 8,6)	4,2 (1,8; 7,8)	0,52
Скорость клубочковой фильтрации (CKD-EPI), мл/мин/1,73 м2	72 (55; 77)	72 (60; 81,5)	0,3
Примечание. иОЛП – индексированный объем левого предсердия, Е/е' – отношение трансмитрального Е-пика к тканевому миокардиальному допплеровскому e', СДЛА – систолическое давление в легочной артерии, ИММ – индекс массы миокарда левого желудочка; *р<0,05 для сравнения в зависимых выборках.

 

Величина ФВЛЖ до проведения хирургической РВМ сопоставима в исследуемых группах. В течение года после РВМ развитие неблагоприятных ССС регистрировали только в группе пациентов с негативной динамикой ФВЛЖ. Так, частота регистрации комбинированной КТ составила 0 в 1-й группе и 17,2% – во 2-й (р=0,02); см. табл. 2. Таким образом, несмотря на референсные значения величины ФВЛЖ в обеих исследуемых группах, положительная динамика данного показателя в когорте больных с ХСНсФВ после проведения хирургической РВМ ассоциировалась с благоприятным клиническим течением и прогнозом заболевания.

Концентрация белка TRAIL как в предоперационный период, так и через 10 дней после операции значимо не различалась в исследуемых группах (р>0,05). Кроме этого, группы пациентов с различной динамикой ФВЛЖ были сопоставимы по исходной концентрации в крови NTproBNP, С-реактивного белка и скорости клубочковой фильтрации. Вместе с тем зарегистрирована противоположная динамика белка TRAIL в исследуемых группах (рис. 1). Выявлена обратная корреляционная связь между величиной изменения ФВЛЖ через год после РВМ и динамикой белка TRAIL в периоперационный период (r=-0,45, р=0,049).

 

Рис. 1. Динамика TRAIL через 10 дней после РВМ у больных с СНсФВ.

Fig. 1. Change in TRAIL 10 days after myocardial revascularization in heart failure patients with preserved left ventricular ejection fraction.

 

При проведении ROC-анализа установлено, что площадь под ROC-кривой для периоперационной динамики TRAIL и характера изменения ФВЛЖ при проспективном годичном наблюдении составила 0,79 (95% доверительный интервал – ДИ 0,6–0,985; р=0,018). Чувствительность и специфичность данного маркера в прогнозировании увеличения ФВЛЖ в течение 12 мес после РВМ составили 80 и 77% соответственно (рис. 2, а; табл. 3).

 

Рис. 2. ROC-анализ ассоциаций: a – периоперационной динамики TRAIL с характером изменения ФВЛЖ при годичном наблюдении; b – возраста пациентов с характером изменения ФВЛЖ при годичном наблюдении; c – СД 2 с динамикой ФВЛЖ при годичном наблюдении.

Fig. 2. ROC analysis of the associations: a – of perioperative changes in TRAIL with changes in left ventricular ejection fraction during a one-year follow-up; b – of patients' age with changes in the left ventricular ejection fraction during a one-year follow-up; c – of type 2 diabetes mellitus with changes in the left ventricular ejection fraction during a one-year follow-up.

 

Таблица 3. ROC-анализ тестовых переменных Table 3. ROC analysis of test variables
Площадь под ROC-кривой	р – уровень статистической значимости	95% доверительный интервал
		граница
		нижняя	верхняя
ΔTRAIL, %
0,792	0,018	0,6	0,985
Возраст на момент операции, лет
0,663	0,046	0,514	0,811
Наличие СД
0,47	0,753	0,29	0,65

 

При этом возраст на момент операции также продемонстрировал статистически значимую связь с динамикой ФВЛЖ, однако величина AUC в этом случае была значительно меньше (рис. 2, b; см. табл. 3). Учитывая более частое наличие СД 2 во 2-й группе, ROC-анализ проведен и для данного показателя. По результатам анализа наличие СД 2 не ассоциировалось с величиной изменения ФВЛЖ (см. рис. 2, с; см. табл. 3).

Кроме этого, показатели возраста пациентов, наличия СД 2 и динамики концентрации TRAIL не ассоциированы с развитием комбинированной КТ при проспективном наблюдении (для ΔTRAIL – р=0,057; для возраста – р=0,15; для СД 2 – р=0,34). Отсутствие статистически значимой связи отдельных параметров с неблагоприятными ССС в исследуемой когорте, возможно, обусловлено небольшим количеством зарегистрированных КТ.

Обсуждение

РВМ является методом выбора при ведéнии пациентов с многососудистым обструктивным атеросклерозом КА (рекомендации по лечению ИБС). Исходы РВМ у больных с ХСНсФВ проанализированы в исследовании B. Greenberg (2014 г.). Из 255 пациентов с ХСНсФВ, которых включали в исследование, 205 (80%) подверглись РВМ, выполненной чрескожно (63%) или хирургически (37%). Повторная оценка результатов эхокардиографии проведена у 60% этих пациентов и показала большее снижение ФВЛЖ у пациентов, которым не была проведена полная РВМ. При этом прогноз пациентов с ХСНсФВ и стенозирующим атеросклерозом КА был значительно хуже, чем в группе больных с ХСНсФВ без значимого поражения КА [7].

Согласно данным литературы проведение успешной РВМ как у больных со сниженной ФВЛЖ, так и у пациентов с ХСНсФВ ассоциируется с увеличением ФВЛЖ в различные периоды проспективного наблюдения [8]. В исследовании с оценкой жизнеспособности миокарда продемонстрировано, что динамика ФВЛЖ ассоциирована с наличием жизнеспособного миокарда по данным визуализирующих методов исследования [4]. Вместе с тем ассоциация развития твердых КТ с динамикой ФВЛЖ после РВМ регистрировалась только в единичных исследованиях, преимущественно для пациентов с исходно сниженной ФВЛЖ [9, 10]. Таким образом, вопрос о прогностическом значении увеличения ФВЛЖ у больных с ХСНсФВ, перенесших РВМ, остается недостаточно изученным.

В результате проведенного нами исследования показана значимая ассоциация отдаленной динамики ФВЛЖ после хирургической РВМ с развитием неблагоприятных ССС в течение 12 мес наблюдения. Одним из основных маркеров периоперационного прогнозирования динамики ФВЛЖ, согласно полученным данным, является концентрация белка TRAIL в крови. Необходимо отметить, что со снижением ФВЛЖ в течение года после РВМ ассоциировано не какое-то конкретное значение концентрации TRAIL, а его периоперационная динамика. Полученный результат, вероятно, отражает активацию процессов апоптоза КМЦ у части больных после РВМ, что приводит к отсутствию положительной динамики или ухудшению систолической функции ЛЖ после АКШ. Таким образом, определение концентрации TRAIL до оперативного лечения, а также через 10 дней после РВМ позволяет с 80% чувствительностью и 78% специфичностью прогнозировать динамику ФВЛЖ в течение года после РВМ у больных с ХСНсФВ. В настоящей работе нам не удалось продемонстрировать ассоциацию концентрации TRAIL с развитием неблагоприятных ССС, что может быть связано с небольшой численностью группы и достаточно малым количеством зарегистрированных КТ. Этот факт является ограничением нашего исследования, которое может быть преодолено увеличением численности исследуемой когорты и сроков проспективного наблюдения.

Заключение

Увеличение ФВЛЖ через 12 мес после РВМ у больных с ХСНсФВ ассоциировано с более редким развитием сердечно-сосудистых осложнений. Изменение ФВЛЖ после АКШ может прогнозироваться на основании анализа периоперационной динамики концентрации белка TRAIL в крови. Необходимо проведение более масштабных проспективных исследований для подтверждения полученных данных.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Исследование было поддержано правительством. Госзадание по теме фундаментального научного исследования №122020300045-5 (03.02.2022).

Funding source. The study was supported by the Governmental. State assignment on basic scientific research No. 122020300045-5 (03.02.2022).

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом НИИ кардиологии – филиала ФГБНУ «Томский НИМЦ» (№118 от 18.09.2019). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Cardiology Research Institute – branch of Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences, No. 118 of 18.09.2019. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

作者简介

Elena Kuzheleva

Cardiology Research Institute – branch of Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

编辑信件的主要联系方式.
Email: snigireva1209@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-8070-2234

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния патологии миокарда

俄罗斯联邦, Tomsk

Alla Garganeeva

Cardiology Research Institute – branch of Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Email: snigireva1209@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-9488-6900

д-р мед. наук, проф., науч. рук. отд-ния патологии миокарда

俄罗斯联邦, Tomsk

Olga Tukish

Cardiology Research Institute – branch of Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Email: snigireva1209@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-7661-5808

канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния патологии миокарда

俄罗斯联邦, Tomsk

Karina Vitt

Cardiology Research Institute – branch of Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Email: snigireva1209@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-2629-6466

аспирант отд-ния патологии миокарда

俄罗斯联邦, Tomsk

Mikhail Kondratiev

Cardiology Research Institute – branch of Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Email: snigireva1209@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-1747-9041

мл. науч. сотр. отд-ния патологии миокарда

俄罗斯联邦, Tomsk

Mikhail Soldatenko

Cardiology Research Institute – branch of Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

Email: snigireva1209@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-9886-0695

канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. ультразвуковой и функциональной диагностики

俄罗斯联邦, Tomsk

参考

补充文件