The role of spectral analysis of cough sounds in the diagnosis of COVID-19

Full Text

Список сокращений

КТ – компьютерная томография

ПЦР – полимеразная цепная реакция

СТФБГ – спектральная туссофонобарография

Введение

Новая коронавирусная инфекция COVID-19 – это острая респираторная инфекция с преимущественным поражением верхних дыхательных путей, вызываемая одноцепочечным РНК-содержащим вирусом SARS-CoV-2 [1]. Клинически заболевание проявляется следующими симптомами: лихорадка (99%), астеновегетативные проявления (70%), сухой кашель (59%), анорексия (40%), миалгия (35%), одышка (31%). Иногда встречаются такие симптомы, как боль в горле, ринорея, головная боль и желудочно-кишечные проявления (тошнота, диарея) [2]. Инкубационный период составляет 14 дней, однако чаще всего заболевание возникает на 4–5-й день после контакта с больным [3]. Основными методами диагностики COVID-19 на данный момент являются полимеразная цепная реакция (ПЦР) c обратной транскрипцией, которая позволяет на ранних сроках заболевания выявить РНК SARS-CoV-2, иммунохроматографические исследования, выявление специфических иммуноглобулинов в крови. Вспомогательными методами диагностики являются общий анализ крови, биохимический анализ крови, С-реактивный белок, коагулограмма, пульсоксиметрия, электрокардиография, компьютерная томография (КТ) легких, ультразвуковое исследование легких и плевральных полостей [4].

Материалы и методы

Основную группу составили 218 пациентов [48,56% – мужчины, 51,44% – женщины, средний возраст 40,2 (32,4; 51,0) года], больных среднетяжелой формой COVID-19 (положительный ПЦР-тест на SARS-CoV-2) с поражением легочной паренхимы менее 25% по данным КТ грудной клетки, без предшествующих хронических заболеваний органов дыхания, находившихся на стационарном лечении в ковидном отделении БУЗ ВО «ВГКБ №2 им К.В. Федяевского» с сентября по декабрь 2021 г. В группу сравнения вошли 60 здоровых лиц [50% – мужчины, 50% – женщины, средний возраст 41,7 (32,2; 53,0) года] без предшествующих хронических заболеваний органов дыхания и без COVID-19 (отрицательный ПЦР-тест на SARS-CoV-2).

Для оценки временных и спектральных характеристик звука кашля у испытуемых проводили спектральную туссофонобарографию (СТФБГ), позволяющую оценивать продолжительность и распределение звуков кашля по частотам. Запись звука осуществлялась при помощи микрофона трансформаторного типа с полосой пропускания 60 Гц – 24 КГц, сопротивлением 300 Ом и чувствительностью 90 Дб, подключенного к входу звуковой платы. Перед исследованием каждого испытуемого обучили правильному выполнению маневра кашля. Необходимо было достичь, но не превысить определенную силу кашля, для того, чтобы у всех была приблизительно одинаковая амплитуда, поэтому микрофон располагали параллельно полу на расстоянии 15–20 см от лица с помощью специально разработанного кронштейна, позволяющего изменять расстояние от микрофона до лица и от микрофона до крышки стола. Таким образом, требования для сравнения спектров частот были выполнены. Для уменьшения влияния шума и предотвращения наложения были отфильтрованы все звуковые сигналы с помощью фильтров Баттерворда с полосой пропускания от 60 до 6000 Гц (48 дБ/октава) [5].

У больных регистрировали спонтанный кашель. У здоровых лиц проводилась регистрация кашля, индуцированного ингаляцией раствора лимонной кислоты в концентрации 20 г/л через небулайзер [6].

Обработка звуков кашля, зарегистрированных в свободном акустическом поле, проводилась в компьютерной программе Sound Forge 15 (MAGIX Software GmbH., Germany). Кашлевые каскады (при наличии) разделены на отдельные кашлевые акты. Громкость была нормализована до 6 дБ. Частота сэмплирования составила 48 тыс. Гц. Каждый кашлевой акт был разделен на 3 фазы по следующему принципу (рис. 1):

• переход между 1 и 2-й фазами характеризуется снижением амплитуды звуковой волны на 50% и более в пределах 20 мс;
• переход между 2 и 3-й фазами характеризуется повышением амплитуды звуковой волны на 50% и более в пределах 20 мс.

Первая фаза соответствовала быстрому открытию голосовой щели, из которой под давлением выходил воздух. Вторая фаза соответствовала интервалу постоянного потока воздуха через открытую голосовую щель. Заключительная, 3-я фаза (непостоянная) возникала вследствие задержки потока воздуха закрытием голосовой щели и последующей периодической вибрации голосовых связок [7].

 

Рис. 1. Визуальное разделение аудиограммы кашля на фазы.

Fig. 1. Visual separation of the cough audiogram into phases.

 

После этого проводился спектральный анализ звуков кашля с использованием алгоритма быстрого преобразования Фурье¹. Оценивались следующие временно-частотные параметры:

• продолжительность кашля (T) и каждой фазы по отдельности (T₁, T₂, T₃), мс;
• отношение энергии низких и средних частот (60–600 Гц) к энергии высоких частот (600–6000 Гц) кашлевого акта полностью (Q) и каждой фазы в отдельности (Q₁, Q₂, Q₃);
• частота максимальной энергии звука кашлевого акта полностью (F_max) и каждой фазы по отдельности (F_max1, F_max2, F_max3), Гц.

Математическая и статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерной программы Statgraphics Centurion 18 (Statgraphics Technologies, Inc., USA). Нормальность распределения данных оценивалась с помощью нормализованных коэффициентов эксцесса и асимметрии. Численные значения параметров представлены в виде медианы, в скобках указаны 25 и 75% перцентили. Сравнение двух выборок по количественным показателям проводилось с применением рангового U-теста Манна–Уитни. Различия считались статистически достоверными при уровне значимости p<0,05.

Результаты

Основная группа и группа сравнения не различались по полу и возрасту. В табл. 1 приведены исследуемые параметры обеих групп.

 

Таблица 1. Сравнительный анализ исследуемых параметров звуков кашля в основной группе и группе сравнения

Table 1. Comparative analysis of the studied parameters of cough sounds in the main group and the comparison group

Параметр	Основная группа (n=218)	Группа сравнения (n=60)	p
T, мс	342,5 (277,0; 394,0)	400,5 (359,0; 457,0)	0,0000
T1, мс	45,0 (36,0; 57,0)	45,5 (37,5; 54,0)	0,9111
T2, мс	227,5 (190,0; 274,0)	264,0 (203,0; 326,5)	0,0095
T3, мс	81,0 (61,0; 113,0)	103,5 (72,0; 133,0)	0,0046
Q	0,3095 (0,223; 0,454)	0,4535 (0,3725; 0,619)	0,0000
Q1	0,392 (0,261; 0,564)	0,4565 (0,329; 0,7415)	0,0183
Q2	0,2035 (0,121; 0,313)	0,295 (0,2225; 0,414)	0,0000
Q3	0,736 (0,479; 1,174)	1,0065 (0,7745; 1,2115)	0,0005
Fmax, Гц	463,0 (274,0; 761,0)	347 (253,0; 488,0)	0,0013
Fmax1, Гц	440,0 (284,0; 619,0)	397,5 (266,5; 555,0)	0,1862
Fmax2, Гц	851,0 (374,0; 1507,0)	711,0 (202,5; 1519,0)	0,0764
Fmax3, Гц	313,0 (240,0; 400,0)	318,5 (226,0; 431,5)	0,6109
Примечание. T – общая продолжительность кашлевого акта; T1 – продолжительность 1-й фазы кашля; T2 – продолжительность 2-й фазы кашля; T3 – продолжительность 3-й фазы кашля; Q – отношение энергии низких и средних частот (60–600 Гц) к энергии высоких частот (600–6000 Гц) всего кашлевого акта; Q1 – отношение энергии низких и средних частот (60–600 Гц) к энергии высоких частот (600–6000 Гц) 1-й фазы кашля; Q2 – отношение энергии низких и средних частот (60–600 Гц) к энергии высоких частот (600–6000 Гц) 2-й фазы кашля; Q3 – отношение энергии низких и средних частот (60–600 Гц) к энергии высоких частот (600–6000 Гц) 3-й фазы кашля; Fmax – частота максимальной энергии всего звука кашлевого акта; Fmax1 – частота максимальной энергии звука 1-й фазы кашля; Fmax2 – частота максимальной энергии звука 2-й фазы кашля; Fmax3 – частота максимальной энергии звука 3-й фазы кашля.

 

Исходя из данных табл. 1, можно сделать вывод: кашель больных COVID-19 характеризуется меньшей продолжительностью и преобладанием более высоких частот по сравнению с индуцированным кашлем здоровых лиц. Различия звуков кашля по временно-частотным параметрам могут иметь определенную диагностическую и дифференциально-диагностическую ценность.

Полученные параметры спектрального анализа подставлялись в разработанное регрессионное уравнение. Третья фаза звука кашля является непостоянной (отсутствует у 10–20% лиц вне зависимости от наличия или отсутствия той или иной патологии), поэтому показатели данной фазы не учитывались в уравнении, чтобы не дискредитировать метод у испытуемых с такой индивидуальной особенностью.

Значение интегрального показателя Y округлялось до целого числа – 0 или 1; при значении Y, равном «0», определялось отсутствие у субъекта исследования коронавирусной инфекции COVID-19, при значении Y, равном «1», определялось наличие у субъекта исследования коронавирусной инфекции COVID-19².

Y=e^reg/(1+e^reg),

где reg=-88,7576-0,519581T+2,53078T₁+0,730702T₂+ +184,136Q+20,9326Q₁-91,6469Q₂+0,141838F_max- -0,0363499F_max1+0,00409225F_max2-0,0000720845T²+ +0,00159507TT₁+0,00194451TT₂+0,85427TQ-0,474393TQ₁- -0,597649TQ₂-0,000322988TF_max+0,000271569TF_max1- -0,0000125667TF_max2-0,00227204T₁²-0,00467295T₁T₂- -5,53114T₁Q+1,90685T₁Q₁+1,89723T₁Q₂-0,000221993T₁F_max- -0,000472206T₁F_max1-0,000266677T₁F_max2-0,00187947T₂²- -1,39386T₂Q+0,317866T₂Q₁+0,894015T₂Q₂- -0,0000675111T₂F_max-0,000165248T₂F_max1- -0,0000421008T₂F_max2-59,636Q²+240,242QQ₁+59,7047QQ₂- -0,135556QF_max+0,0577676QF_max1+0,00293814QF_max2- -28,8388Q₁²-257,268Q₁Q₂+0,00585586Q₁F_max- -0,03006Q₁F_max1+0,00977002Q₁F_max2+80,345Q₂²+ +0,186628Q₂F_max-0,036913Q₂F_max1- -0,0184737Q₂F_max2+0,0000320108F_max²-0,0000551759F_maxF_max1+ +0,0000213366F_maxF_max2+0,000011152F_max1²+ +0,00000588814F_max1F_max2+0,00000324033F_max2².

Результаты верификации диагностической модели представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Результаты верификации диагностической модели

Table 2. Results of verification of the diagnostic model

Группа обследованных	Диагноз по модели
	COVID-19	здоровые лица
Больные COVID-19 (n=218)	214 человек (98,2%)	4 человека (1,8%)
Здоровые лица (n=60)	4 человека (6,7%)	56 человек (93,3%)

 

Практическая реализуемость предлагаемого способа иллюстрируется примерами из клинической практики.

Пример 1

Больной М., 44 года, с жалобами на выраженную слабость, повышение температуры тела до 37,5ºС, сухой кашель обратился в поликлинику по месту жительства. Было выяснено, что за 4 дня до появления указанных симптомов пациент контактировал с больным COVID-19. При объективном исследовании патологических изменений не выявлено. Пациенту выполнили ПЦР-диагностику мазка из носоглотки на COVID-19, который оказался положительным. При КТ-исследовании обнаружилось несколько очагов уплотнения по типу «матового стекла», занимающих 5–10% паренхимы легких. Была проведена СТФБГ; по результатам исследования определили показатели: T – 340,1 мс; T₁ – 42,0 мс; T₂ – 220,0 мс; Q – 0,309; Q₁ – 0,391; Q₂ – 0,203; F_max – 450,0 Гц; F_max1 – 339,0 Гц; F_max2 – 847,0 Гц.

На основании полученных данных решено регрессионное уравнение

Y=e^reg/(1+e^reg)=0,997772444,

где reg=-88,7576-0,519581×340,1+2,53078×42,0+ +0,730702×T₂+184,136×0,309+20,9326×0,391-91,6469× ×0,203+0,141838×450,0-0,0363499×339,0+0,00409225× ×847,0-0,0000720845×340,1²+0,00159507×340,1×42,0+ +0,00194451×340,1×220,0+0,85427×340,1×0,309-0,474393× ×340,1×0,391-0,597649×340,1×0,203-0,000322988×340,1× ×450,0+0,000271569×340,1×339,0-0,0000125667×340,1× ×847,0-0,00227204×42,0²-0,00467295×42,0×220,0-5,53114× ×42,0×0,309+1,90685×42,0×0,391+1,89723×42,0×0,203- -0,000221993×42,0×450,0-0,000472206×42,0×339,0- -0,000266677×42,0×847,0-0,00187947×220,0²-1,39386× ×220,0×0,309+0,317866×220,0×0,391+0,894015×220,0× ×0,203-0,0000675111×220,0×450,0-0,000165248×220,0× ×339,0-0,0000421008×220,0×847,0-59,636×0,309²+240,242× ×0,309×0,391+59,7047×0,309×0,203-0,135556×0,309×450,0+ +0,0577676×0,309×339,0+0,00293814×0,309×847,0-28,8388× ×0,391²-257,268×0,391×0,203+0,00585586×0,391×450,0- -0,03006×0,391×339,0+0,00977002×0,391×847,0+80,345× ×0,203²+0,186628×0,203×450,0-0,036913×0,203×339,0- -0,0184737×0,203×847,0+0,0000320108×450,0²-0,0000551759× ×450,0×339,0+0,0000213366×450,0×847,0+0,000011152× ×339,0²+0,00000588814×339,0×847,0+0,00000324033× ×847,0²=6,104620237.

После округления полученного значения (Y=0,997772444) до целого числа получили 1, что, соответственно, интерпретируется как наличие заболевания (COVID-19).

Пример 2

Больной Д., 39 лет, с жалобами на боли в горле, повышение температуры до 37,5ºС, слабость, головную боль, насморк вызвал на дом участкового терапевта. После сбора анамнеза и объективного исследования доктор поставил пациенту диагноз острой респираторной вирусной инфекции и назначил соответствующее лечение. Проведена ПЦР-диагностика мазка из носоглотки в связи с повышенной заболеваемостью COVID-19 в регионе. Результат оказался отрицательным. Проведена СТФБГ; по результатам исследования определили показатели: T – 400,3 мс; T₁ – 45,0 мс; T₂ – 247,1 мс; Q – 0,4532; Q₁ – 0,4565; Q₂ – 0,384; F_max – 347,0 Гц; F_max1 – 399,4 Гц; F_max2 – 800,0 Гц.

На основании полученных данных решено регрессионное уравнение

Y=e^reg/(1+e^reg)=0,001672369,

где reg=-88,7576-0,519581×400,3+2,53078×45,0+ +0,730702×247,1+184,136×0,4532+20,9326×0,4565-91,6469× ×0,384+0,141838×347,0-0,0363499×399,4+0,00409225×800,0- -0,0000720845×400,3²+0,00159507×400,3×45,0+0,00194451× ×400,3×247,1+0,85427×400,3×0,4532-0,474393×400,3×0,4565- -0,597649×400,3×0,384-0,000322988×400,3×347,0+ +0,000271569×400,3×399,4-0,0000125667×400,3×800,0- -0,00227204×45,0²-0,00467295×45,0×247,1-5,53114×45,0× ×0,4532+1,90685×45,0×0,4565+1,89723×45,0×0,384- -0,000221993×45,0×347,0-0,000472206×45,0×399,4- -0,000266677×45,0×800,0-0,00187947×247,1²-1,39386× ×247,1×0,4532+0,317866×247,1×0,4565+0,894015×247,1× ×0,384-0,0000675111×247,1×347,0-0,000165248×247,1× ×399,4-0,0000421008×247,1×800,0-59,636×0,4532²+240,242× ×0,4532×0,4565+59,7047×0,4532×0,384-0,135556×0,4532× ×347,0+0,0577676×0,4532×399,4+0,00293814×0,4532×800,0- -28,8388×0,4565²-257,268×0,4565×0,384+0,00585586×0,4565× ×347,0-0,03006×0,4565×399,4+0,00977002×0,4565×800,0+ +80,345×0,384²+0,186628×0,384×347,0-0,036913×0,384× ×399,4-0,0184737×0,384×800,0+0,0000320108×347,0²- -0,0000551759×347,0×399,4+0,0000213366×347,0×800,0+ +0,000011152×399,4²+0,00000588814×399,4×800,0+ +0,00000324033×800,0²=-6,391840135.

После округления полученного значения (Y=0,001672369) до целого числа получили 0, что, соответственно, интерпретируется как отсутствие заболевания (COVID-19). По данным исследования методом ПЦР на SARS-CoV-2 мазка из носоглотки – отрицательный тест, т.е. пациент без COVID-19. Таким образом, сделанный вывод подтвердился.

Обсуждение

Своевременная диагностика COVID-19 крайне важна, так как заболевание может приводить к тяжелым осложнениям со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделительной, центральной нервной и других систем организма человека [8].

Выявлено, что кашель больных COVID-19 обладает меньшей продолжительностью и преобладанием высоких частот по сравнению с индуцированным кашлем здоровых лиц. Данный феномен может иметь определенную диагностическую и диффренциально-диагностическую ценность, его патанатомическая и патофизиологическая обоснованность требует дальнейшего изучения. Полученные в результате СТФБГ данные подставлены в разработанное регрессионное уравнение. Результат округлялся до целых и интерпретирован следующим образом: «1» – есть COVID-19, «0» – нет COVID-19.

Нехватка диагностических методов, а также стертость клинических проявлений в начале заболевания приводят к несвоевременной диагностике и ухудшению прогноза. Метод СТФБГ не требует дорогостоящего оборудования, характеризуется достаточной простой выполнения, имеет высокие показатели чувствительности, специфичности, поэтому может использоваться на практике в диагностике COVID-19.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ВГМУ им. Н.Н. Бурденко, протокол №3 от 21.06.2021. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Burdenko Voronezh State Medical University, Voronezh, Russia, Protocol №3 of 21.06.2021. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

¹Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2022665391/ 15.08.2022. Будневский А.В., Овсянников Е.С., Авдеев С.Н. и др. Спектральный анализ кашля. Режим доступа: https://onlinepatent.ru/software/2022665391/ Ссылка активна на 18.10.2022.

²Патент РФ на изобретение №2776535/ 21.07.2022. Бюл. №21. Будневский А.В., Овсянников Е.С., Авдеев С.Н. и др. Способ экспресс-выявления коронавирусной инфекции COVID-19 с помощью метода спектрального анализа звуков кашля. Режим доступа: https://findpatent.ru/patent/277/2776535.html. Ссылка активна на 18.10.2022.

About the authors

Andrey V. Budnevsky

Burdenko Voronezh State Medical University

Author for correspondence.
Email: budnev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-1171-2746

д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской терапии ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко»

Russian Federation, Voronezh

Evgeny S. Ovsyannikov

Burdenko Voronezh State Medical University

Email: ovses@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8545-6255

д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко»

Russian Federation, Voronezh

Sergey N. Avdeev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: serg_avdeev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-5999-2150

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. пульмонологии лечебного фак-та ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Russian Federation, Moscow

Oleg N. Choporov

Burdenko Voronezh State Medical University

Email: onchoporov@vrngmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-3176-499X

д-р мед. наук, проф., проректор по цифровой трансформации ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко»

Russian Federation, Voronezh

Sofya N. Feigelman

Burdenko Voronezh State Medical University

Email: s.feygelman@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4128-6044

ординатор каф. факультетской терапии ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко»

Russian Federation, Voronezh

Alexey V. Maksimov

Voronezh State University

Email: maksimov_alexey@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-3682-4891

ст. препод. каф. цифровых технологий ФГБОУ ВО ВГУ

Russian Federation, Voronezh

References

Supplementary files