The atorvastatin effects on the prevention of contrast-induced acute kidney injury during computed tomography with contrast media

Full Text

Список сокращений

БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина

ГБ – гипертоническая болезнь

ДИ – доверительный интервал

ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС – ишемическая болезнь сердца

КИ-ОПП – контраст-индуцированное острое повреждение почек

КТ – компьютерная томография

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ФП – фибрилляция предсердий

ХБП – хроническая болезнь почек

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

Введение

Компьютерная томография (КТ) с внутривенным контрастированием применяется в диагностике многих заболеваний и используется достаточно часто в ежедневной клинической практике. При этом вероятность развития контраст-индуцированного острого повреждения почек (КИ-ОПП) находится на относительно невысоком уровне, по данным литературы, – около 3–15% [1, 2]. Однако наличие отягощенного анамнеза у пациента может увеличивать риск развития данного осложнения. При оценке риска развития КИ-ОПП в результате внутриартериального введения контрастного вещества используется шкала Mehran, в которой выделяются такие отягчающие факторы, как возраст старше 75 лет, наличие сердечной недостаточности, сахарного диабета, хронической болезни почек (ХБП), анемии и объем введения рентгеноконтрастного средства [3].

Отдельный вопрос – способы профилактики КИ-ОПП. По результатам некоторых исследований, в настоящее время представляется эффективным применение статинов в профилактике ОПП при внутриартериальном введении контрастного препарата [4, 5]. Поэтому целью нашего исследования является оценка вероятности развития КИ-ОПП в когорте пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), не получающих постоянную терапию статинами, а также роль назначения высоких доз статинов перед проведением исследования с внутривенным контрастированием в качестве профилактики данного осложнения. Первичной конечной точкой являлось развитие КИ-ОПП.

Материалы и методы

Проведено рандомизированное контролируемое открытое проспективное исследование, зарегистрированное в системе ClinicalTrials.gov (ID: NCT04666389). Исследование одобрено локальным этическим комитетом. Исследование проводилось на базе Университетской клинической больницы №1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). В работу включались пациенты с такими ССЗ, как гипертоническая болезнь (ГБ), любая из форм ишемической болезни сердца (ИБС), постоянная или пароксизмальная форма фибрилляции предсердий (ФП), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), нарушения проводимости сердца. Также критерием включения стали отсутствие применения статинов за последние 3 мес, возраст старше 18 лет, проведение КТ с внутривенным контрастированием. Всем больным перед вмешательством с введением йодсодержащего контрастного вещества выполнялись общеклиническое обследование, рентгенография грудной клетки, регистрировалась электрокардиограмма, общий, биохимический анализ крови, коагулограмма, а также другие исследования в случае необходимости. У всех пациентов определялся креатинин крови до проведения КТ и через 48–72 ч после. КИ-ОПП определялось по рекомендациям KDIGO как повышение сывороточного креатинина на 0,5 мг/дл (44 мкмоль/л) или 25% от исходной величины в течение 48–72 ч после внутрисосудистого введения йодсодержащего рентгеноконтрастного препарата при исключении других альтернативных причин [6]. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась по формуле CKD-EPI (мл/мин/1,73 м²). Для мужчин: СКФ* = 141×min (Scr**/0,9), 1)-0,411 × max (Scr**/0,9), 1)-1,209 × 0,993 Возраст. Для женщин: СКФ* = 144×min (Scr**/0,7), 1)-0,329 × max (Scr**/0,7), 1)-1,209 × 0,993 Возраст** креатинин сыворотки, мг/дл. Для контрастирования использовались низко- осмолярные растворы (йопромид, йогексол) в объеме 100 мл.

Всего проанализирован 101 пациент, из них 51 (50,5%) мужчина. Медиана возраста составила 56 лет [43; 66] у мужчин и 67 лет [58; 72] у женщин. Пациенты разделены на 3 группы: 16 (15,8%) человек, получающие аторвастатин в дозе 80 мг за 24 ч и 40 мг перед исследованием и 40 мг после исследования; 33 (32,7%) человека – 40 мг перед исследованием и 40 мг после; 52 (51,5%) человека, не получающие терапию статинами. Характеристики пациентов представлены в табл. 1. Большая часть пациентов получали постоянную терапию ингибиторами ангио- тензинпревращающего фермента (ИАПФ)/блокаторами рецепторов ангиотензина – БРА (67,3%) и/или β-адрено- блокаторами (42,6%); табл. 2.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов Table 1. Patient characteristics
	Мужчины	Женщины
Всего, абс. (%)	51 (50,5)	50 (49,5)
Возраст, годы (Me [Q1–Q3])	56 [43–66]	67 [59–72]
ИМТ, кг/м2 (Me [Q1–Q3])	27,55 [23–31]	29,3 [24–33]
сКР до проведения КТ, ммоль/л (M±SD)	101,9±20,65	87,53±15,93
СКФ до проведения КТ, 1,73 кг/м2 (M±SD)	75,7±19,95	62,97±15,21
Примечание. ИМТ – индекс массы тела, сКР – сывороточный креатинин.

 

Таблица 2. Характеристика принимаемых препаратов Table 2. Characteristics of the drugs taken
Препарат	Число больных
	абс.	%
ИАПФ/БРА	68	67,3
β-Адреноблокаторы	43	42,6
Метформин	8	7,92
НПВП	1	0,99

 

Средний уровень сывороточного креатинина до введения контраста составил: 99,9±20,5 (95% доверительный интервал – ДИ 94,1–105,7) у мужчин и 87,7±15,3 (95% ДИ 83,3–92,01) у женщин. Наиболее частым ССЗ являлась ГБ как у мужчин, так и у женщин – 86% пациентов. Соотношение заболеваний в нашей выборке представлено на рис. 1.

 

Рис. 1. Процентное соотношение заболеваний среди мужчин и женщин.

 

Большая часть пациентов имели нормальную функцию почек на момент исследования (рис. 2).

 

Рис. 2. Процентное соотношение пациентов по стадиям ХБП.

 

Статистическая обработка материала, построение графиков проводились с использованием IBM SPSS Statistics v26.0. Нормальность распределения определялась методами Шапиро–Уилка, оценкой коэффициентов асимметрии и эксцесса, визуальным анализом гистограмм. Для сравнения двух и более относительных показателей использовался точный критерий Фишера, при сравнении парных связанных выборок – критерий Уилкоксона. Расчет отношения шансов и ДИ не производился в связи с наличием значения «0» в знаменателе формулы в двух группах из трех.

Результаты

КИ-ОПП не развилось ни у одного пациента из групп, получающих статины, и развилось у 4 (3,96%) пациентов в контрольной группе. Описательная характеристика данных пациентов представлена в табл. 3.

 

Таблица 3. Характеристика пациентов с развившимся КИ-ОПП, не получающих статины Table 3. Characteristics of patients with contrast-induced acute kidney injury in the control group
	Пациент 1	Пациент 2	Пациент 3	Пациент 4
Пол	Женский	Мужской	Мужской	Женский
Возраст	38	80	34	42
ИМТ, кг/м2	21,5	19,96	32	31,9
Креатинин до, ммоль/л	70,11	120,3	91,6	67
Креатинин после, ммоль/л	88	210	121	102
Шкала Mehran*, баллы	1	12	1	1
Вероятность КИ-ОПП по Mehran*, %	7,5	26,1	7,5	7,5
Вероятность диализа по Mehran*, %	0,04	1,09	0,04	0,04
*Шкала Mehran – балльная оценка степени риска КИ-ОПП [3].

 

Все пациенты, кроме женщины 38 лет, страдали ГБ без установленных сопутствующих ССЗ. У мужчины 80 лет отмечалось снижение гемоглобина до 87 г/л на момент включения в исследование.

Проанализирована степень изменения сывороточного креатинина после внутривенного введения контрастного препарата в каждой группе с помощью сравнения связанных выборок (критерий Уилкоксона). Увеличение сывороточного креатинина после внутривенного введения контрастного препарата установлено во всех группах. При этом статистически значимые результаты получены только в группе пациентов, получающих терапию аторвастатином в дозе 40 мг до проведения КТ. Полученные результаты представлены в табл. 4.

 

Таблица 4. Изменение сывороточного креатинина после внутривенного введения контрастного препарата в каждой группе с помощью сравнения связанных выборок (критерий Уилкоксона) Table 4. Change in serum creatinine after intravenous contrast agent in each group by comparison of related samples (Wilcoxon test)
Группа пациентов	сКР до КТ с контрастированием, ммоль/л (Me [Q1–Q3])	сКР через 48–72 ч, ммоль/л (Me [Q1–Q3])	Значимость, р
Без статинов	90,5 [76, 1–103, 7]	94,5 [79, 7–107, 9]	0,265
Аторвастатин 40 мг	88,5 [78, 8–98, 3]	91 [81, 6–100, 4]	0,045*
Аторвастатин 80 мг	101,5 [86, 8–117, 5]	102,5 [93, 8–114, 5]	0,756
*Здесь и далее в табл. 5: изменения показателей статистически значимы (p<0,05).

 

В результате сравнения частоты развития КИ-ОПП среди пациентов, получающих и не получающих нагрузочные дозы аторвастатина, не выявлено статистически значимых различий (р=0,216); табл. 5.

 

Таблица 5. Результаты сравнения развития КИ-ОПП в зависимости от группы пациентов Table 5. Results of comparison of the development of contrast-induced acute kidney injury depending on the group of patients
Признак	Группа пациентов			р
	без статинов (n=52)	аторвастатин 40 мг (n=33)	аторвастатин 80 мг (n=16)
Развитие КИ-ОПП, абс. (%)	4 (3,96)	0 (0)	0 (0)	0,216

 

Всего потенциально нефротоксичные препараты (метформин, нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП) на момент исследования принимали 9 (8,91%) человек. Среди данных пациентов не выявлено острого повреждения почек после внутривенного введения контрастного вещества (р=0,73).

Обсуждение

Учитывая небольшое число пациентов с выявленным КИ-ОПП, установить статистически значимые взаимосвязи между факторами риска и вероятностью данного осложнения не представляется возможным. При этом частота КИ-ОПП в нашей выборке (3,96%) соответствует данным мировой литературы по частоте встречаемости КИ-ОПП, развившемся в результате внутривенного введения контрастного препарата [1, 2]. Также не удалось установить статистически значимую связь в различиях изменения сывороточного креатинина между исследуемыми группами, что, вероятнее всего, объясняется недостаточным числом наблюдаемых пациентов в группах. Набор пациентов в нашем исследовании продолжается, данные результаты являются предварительными. Однако можно отметить, что среди пациентов, получающих терапию нагрузочными дозами аторвастатина (49 пациентов), не выявлено случаев развития КИ-ОПП. При этом также важно, что большая часть нашей выборки имела сохранную функцию почек (см. рис. 2), что уменьшает вероятность развития КИ-ОПП среди наших пациентов.

Аторвастатин как один из наиболее распространенных в клинической практике представитель статинов обладает не только липидоснижающим эффектом, но и дополнительными плейотропными свойствами, такими как противовоспалительные, вазопротекторные свойства, снижение эндотелиальной дисфункции [7]. Благодаря этим свойствам и представляется возможным уменьшение вероятности ОПП в ответ на введение контрастного вещества.

Данное предположение продемонстрировало преимущества по сравнению с плацебо при внутриартериальном введении контрастных веществ в ряде исследований [8, 9]. Однако схожих убедительных данных в пользу статинов в качестве профилактики КИ-ОПП при внутривенном введении контрастных веществ в настоящее время недостаточно – исследования носят противоречивый характер [10, 11]. Таким образом, представляется необходимым дальнейшее изучение целесообразности назначения высоких доз статинов перед внутривенным введением контрастных веществ для уменьшения риска развития КИ-ОПП.

Известно, что нефротоксичные препараты, такие как метформин, НПВП, могут увеличивать вероятность развития ОПП. В нашем исследовании такой взаимосвязи не выявлено (р=0,73).

В настоящее время недостаточно данных об увеличении вероятности развития КИ-ОПП при внутривенном контрастировании среди пациентов, получающих лечение ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в то время как при внутриартериальном контрас- тировании у таких пациентов повышается риск развития КИ-ОПП, хотя механизм действия таких групп препаратов на данное осложнение остается неизвестным [12, 13].

С 2014 г. в рекомендациях Европейского общества кардиологов/Европейской ассоциации кардиоторакальной хирургии по реваскуляризации миокарда пациентам с умеренной и тяжелой ХБП рекомендовано предоперационное назначение высоких доз статинов для профилактики КИ-ОПП [14]. Перед внутривенным введением контрастного вещества не существует аналогичных рекомендаций ввиду недостаточности исследований по данной теме. В связи с этим наше исследование проводится для оценки этой гипотезы при внутривенном контрастировании, однако на данный момент число пациентов в выборке не позволяет сделать однозначные выводы за пользу данного назначения. Хотя, несмотря на отсутствие развития КИ-ОПП в группах высоких доз назначения статинов по нашим результатам, следует продолжать изучение этого вопроса.

Также очевидно, что при внутривенном контрастировании следует оценивать сывороточный креатинин до и после введения контрастного вещества у всех пациентов, так как данное осложнение может развиться у пациентов любого возраста с различными хроническими заболеваниями и даже без них. Как показывает наше исследование, даже у пациентов без наличия ХБП, анемии, использования нефротоксичных препаратов может развиться КИ-ОПП после внутривенного введения контрастного вещества.

Заключение

Назначение высоких доз статинов перед внутривенным введением контрастных веществ может быть оправданным у всех пациентов, не имеющих противопоказаний к данной группе препаратов, для профилактики развития КИ-ОПП. Необходимо дальнейшее изучение вероятности развития КИ-ОПП у пациентов после внутривенного введения контрастных веществ и способов профилактики данного осложнения.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Andrey A. Vasin

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-6261-3086

аспирант каф. факультетской терапии №1

Russian Federation, Moscow

Olga Iu. Mironova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-5820-1759

канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии №1

Russian Federation, Moscow

Victor V. Fomin

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-2682-4417

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., проректор по инновационной и клинической деятельности, зав. каф. факультетской терапии №1

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files