Role of interleukin-1 in human diseases: pharmacotherapy prospects: A review

Full Text

Список сокращений

ГИБП – генно-инженерные биологические препараты

ИВЗ – иммуновоспалительные заболевания

ИЛ – интерлейкин

ОР – отношение рисков

РА – ревматоидный артрит

РПКИ – рандомизированное плацебо-контролируемое исследование

САВЗ – системные аутовоспалительные заболевания

ФНО – фактор некроза опухоли

ЮИА – ювенильный идиопатический артрит

CAPS – криопирин-ассоциированный периодический синдром (Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome)

CINCA/NOMID – хронический детский кожно-артикулярно-неврологический синдром/младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular/Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease)

CRMO/CNO – хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит/хронический небактериальный остеомиелит (Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis/Chronic Nonbacterial Osteomyelitis)

DIRA – дефицит антагониста рецептора ИЛ-1 (Deficiency of IL-1 Receptor Antagonist)

FCAS – семейный холодовой аутовоспалительный синдром (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome)

MKD/HIDS – синдром дефицита мевалонаткиназы/гипер-IgD-синдром (Mevalonate Kinase Deficiency Syndrome/Hyper-IgD Syndrome)

MWS – синдром Макла–Уэллса (Muckle–Wells Syndrome)

NLRP12 – цитозольный белок, Nod-подобный рецептор семейства NALP, участвующий в регуляции воспаления (NLR family, pyrin domain containing 12)

PAPA – пиогенный артрит, гангренозная пиодермия и акне (Pyogenic Arthritis, Pyoderma Gangrenosum and Acne)

PASH – гангренозная пиодермия, акне, гнойный гидраденит (Pyoderma gangrenosum, Acne, Supporative Hidradenitis)

PFAPA – синдром периодической лихорадки, афтозного стоматита, фарингита и шейного лимфаденита (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis)

PRAAS – протеосом-ассоциированный аутовоспалительный синдром (Proteosom-Associated Autoinflammatory Syndrome)

SAPHO – синовит, акне, пустулез, гиперостоз и остит (Synovitis, Acne, Pustulosis, Hyperostosis/Osteitis)

TRAPS – периодический синдром, ассоциированный с рецептором ФНО (Tumor Necrosis Receptor-Associated Periodic Syndrome)

VEXAS – воспалительный синдром у взрослых, характеризующийся наличием вакуолей в миелоидных и эритроидных клетках-предшественниках и соматическими мутациями (Vacuoles, E1-enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic)

По современным представлениям, иммуновоспалительные заболевания (ИВЗ) человека в зависимости от преобладающих механизмов иммунопатогенеза разделяют на аутоиммунные и аутовоспалительные, однако в патогенезе большинства ИВЗ принимают участие как аутоиммунные, так и аутовоспалительные механизмы, сложное взаимодействие которых находит отражение в полиморфизме клинических проявлений, вариантов течения, исходов и эффективности терапии. В рамках иммунологического «континуума» условно выделяют 5 субтипов аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний: моногенные аутовоспалительные заболевания, комплексные аутовоспалительные заболевания, заболевания со «смешанным паттерном», полигенные аутоиммунные заболевания, моногенные аутоиммунные заболевания [1, 2].

Предполагается, что при ИВЗ гиперпродукция цитокинов семейства интерлейкина (ИЛ)-1 определяет «перекрест» между механизмами аутовоспаления и аутоиммунитета [3–5]. Эти цитокины играют важную роль в дифференцировке, поляризации и функции иммунных клеток, участвующих в реакциях врожденного иммунитета, индуцирующего острое и хроническое воспаление при ИВЗ [4, 6–8]. Провоспалительные свойства ИЛ-1 определяются индукцией синтеза других провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли α – ФНО-α, ИЛ-6 и других), а также самого ИЛ-1β (за счет механизма аутоамплификации), хемокинов, низкомолекулярных медиаторов воспаления (оксида азота и простагландинов), экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и эндотелиальных клетках, стимуляции гранулопоэза, а, кроме того, участием в регуляции Th1 и Th17-типов иммунного ответа, многочисленными деструктивными и катаболическими эффектами, вызывающими деструкцию хряща суставов и костную резорбцию. Гиперпродукция ИЛ-1 ассоциируется с развитием разнообразных общих конституциональных симптомов, которые определяют как восприятие болезни (sickness behavior), а также участвует в индукции лихорадки, развитии «воспалительной» и «нейропатической» боли, вызывает потерю аппетита, депрессию, недомогание, социальную дездаптацию, медленноволновой (slow-wave) сон, снижает расходование энергии и пр.

Наиболее важное патогенетическое значение ИЛ-1 имеет в развитии системных аутовоспалительных заболеваний (САВЗ), которые представляют собой гетерогенную группу наследственных (аутосомно-доминантных или аутосомно-рецессивных) моногенных и комплексных (мультифакториальных) ИВЗ, связанных с патологической дисрегуляцией врожденного иммунитета и характеризующихся характерным фенотипическим набором клинических проявлений (табл. 1). В отсутствие лечения прогрессирование САВЗ (чаще у детей) может приводить к органной недостаточности, связанной с развитем реактивного амилоидоза. Классические моногенные САВЗ обычно развиваются в детском возрасте, но трудности ранней диагностики нередко приводят к длительной задержке в постановке диагноза. При этом у многих пациентов, которым диагноз САВЗ был впервые поставлен во взрослом возрасте, в анамнезе имели место эпизоды необъяснимой рецидивирующей лихорадки и другие клинические и лабораторные признаки воспаления.

 

Таблица 1. САВЗ: общая характеристика Table 1. Systemic autoinflammatory diseases: general features
Заболевание	Тип наследования/Возраст	Клинические проявления						Терапия
		лихорадка	артралгия/артрит	поражение кожи	серозит	лимфаденопатия	другие
Моногенные САВЗ
Семейная средиземноморская лихорадка	АР/Дети, взрослые	+	+	+	+	-	Амилоидоз	Колхицин, ингибиторы ИЛ-1 (анакинра, канакинумаб)
Синдром TRAPS	АД/Дети, взрослые	+	+		+	-	Мигрирующие мышечные боли, отек орбит, амилоидоз	Ингибиторы ИЛ-1 (анакинра, канакинумаб)
Синдромы FCAS	АД/Дети, взрослые (MWS)	+	+	+			Конъюнктивит	Ингибиторы ИЛ-1 (анакинра, канакинумаб)
MWS		+	+	+			Увеит, эписклерит, нейросенсорная тугоухость, амилоидоз
CINCAs		+		+			Увеит, отек диска зрительного нерва, асептическая менингопатия, нейросенсорная тугоухость, атрофия сетчатки, амилоидоз
MKD	АР/Дети	+	+	+		+	Тошнота, диарея, боль в животе, язвы в ротовой полости и на гениталиях, спленомегалия, концентрация IgD>100 ед/мл	Глюкокортикостероиды, анакинра
FCAS2	АД/Дети	+	+	+			Миалгия, головная боль, боль в животе, нейросенсорная тугоухость	Анакинра, ингибиторы ФНО-α и ИЛ-6
PAPAs	АД/Дети, взрослые		+				Гангренозная пиодермия, тяжелая угревая сыпь, абсцесс кожи, рецидивирующие стерильные язвы
MWS	АР/Дети						Рецидивирующий мультифокальный остеомиелит, дизэритропоэтическая анемия, нейтрофильный дерматоз, нарушение роста
DIRA	АР/Дети			+			Неонатальная стерильная остеопения, периостит, пустулез, мультифокальный остеомиелит	Анакинра
Синдром Блау	АД/Дети		+	+			Тяжелый гранулематозный панувеит	Глюкокортикостероиды, анакинра, ингибиторы ФНО-α
Синдром PRAAS	АР/Дети	+	+	+		+	Прогрессирующая липодистрофия, нарушение роста губ, слабость и атрофия мышц, кальцификация ганглиев, конъюнктивит, хондрит (нос, ушные раковины), асептический менингит	Глюкокортикостероиды, анакинра, ингибиторы ИЛ-6, ФНО-α, ингибиторы янус-киназ
Синдром VEXAS	Взрослые	+		+			Хондрит ушей и носа, веночный тромбоз, миелодисплазия	Нет данных
Комплексные САВЗ
PFAPA	Дети, взрослые	+				+	Боль в животе, головная боль, фарингит, афтозные язвы	Ингибиторы ИЛ-1
Болезнь Стилла взрослых	Дети (системный ЮИА), взрослые	+	+	+	+	+		Ингибиторы ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α
Синдром Шницлера	Взрослые	+	+	+		+	Моноклональная гаммапатия IgM (реже IgG)	Ингибиторы ИЛ-1
Примечание (здесь и в табл. 2). АР – аутосомно-рецессивный; АД – аутосомно-доминантный; TRAPS – периодический синдром, ассоциированный с рецептором ФНО (Tumor Necrosis Receptor-Associated Periodic Syndrome); FCAS – семейный холодовой аутовоспалительный синдром (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome); MWS – синдром Макла–Уэллса (Muckle–Wells Syndrome); CINCA/NOMID – хронический детский кожно-артикулярно-неврологический синдром/младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular/Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease); MKD/HIDS – синдром дефицита мевалонаткиназы/гипер-IgD-синдром (Mevalonate Kinase Deficiency Syndrome/Hyper-IgD Syndrome); PAPA – пиогенный артрит, гангренозная пиодермия и акне (Pyogenic Arthritis, Pyoderma Gangrenosum and Acne); DIRA – дефицит антагониста рецептора ИЛ-1 (Deficiency of IL-1 Receptor Antagonist); PRAAS – протеосом-ассоциированный аутовоспалительный синдром (Proteosom-Associated Autoinflammatory Syndrome); VEXAS – воспалительный синдром у взрослых, характеризующийся наличием вакуолей в миелоидных и эритроидных клетках-предшественниках и соматическими мутациями (Vacuoles, E1-enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic); PFAPA – синдром периодической лихорадки, афтозного стоматита, фарингита и шейного лимфаденита (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis).

 

Подавление провоспалительных эффектов ИЛ-1 с использованием генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) рассматривают как перспективный подход к лечению САВЗ [9–15]. В настоящее время в клинической практике используют 3 ГИБП, ингибирующих ИЛ-1, механизмы действия которых направлены на блокирование связывания ИЛ-1 с рецептором (анакинра) или эффектов самого ИЛ-1β (канакинумаб).

Анакинра представляет собой рекомбинантный негликозилированый аналог антагониста рецептора ИЛ-1, который блокирует сигнализацию как ИЛ-1β, так и ИЛ-1α [16]. У взрослых, подростков и детей стартовая доза препарата составляет 1–2 мг/кг в день, вводится подкожно. При неэффективности назначают 3–4 мг/кг в день, максимальная доза – 8 мг/кг в день. Абсолютная биодоступность препарата в дозе 70 мг (подкожно) – 95%, максимальная концентрация в плазме достигается через 3–7 ч (при введении в дозе 1–2 мг/кг в день), а период полужизни равен 4–6 ч; клиренс осуществляется в почках.

Внедрение анакинры в клиническую практику началось с 2001 г., когда препарат был зарегистрирован для лечения ревматоидного артрита (РА), а в дальнейшем – криопирин-ассоциированных периодических синдромов (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes – CAPS) и синдрома DIRA (Deficiency of Interleukin-1 Receptor Antagonist), связанного с дефицитом синтеза ИЛ-1RA.

Канакинумаб представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела, высокоспецифичные (не взаимодействует с ИЛ-1α и рецепторным антагонистом ИЛ-1) к ИЛ-1β [17, 18]. Эти антитела получены с использованием гибридомы от генетически модифицированных мышей, несущих ген иммуноглобулина человека. В настоящее время канакинумаб официально разрешен для применения при CAPS, системном ювенильном идиопатическом артрите (ЮИА), болезни Стилла взрослых и подагрическом артрите. Примечательно, что изначально канакинумаб разрабатывали для лечения РА. Однако при анализе исследований II–III фазы установлена низкая вероятность более высокой эффективности канакинумаба по сравнению с другими ГИБП, что привело к приостановке дальнейших клинических испытаний этого препарата при РА.

C момента регистрации и по настоящее время накапливаются данные, касающиеся применения анакинры и канакинумаба для лечения широкого круга САВЗ и гипервоспалительных синдромов, в патогенезе которых предполагается участие аутовоспалительных механизмов, связанных с нарушением синтеза ИЛ-1 (табл. 2).

 

Таблица 2. Спектр заболеваний, при которых продемонстрирована эффективность ингибиторов ИЛ-1 [10, 12–15] Table 2. Spectrum of diseases in which IL-1 inhibitors are effective [10, 12–15]

Моногенные аутовоспалительные заболевания • Семейная средиземноморская лихорадка (мутация гена MEFV, пирин) • Наследственные аутовоспалительные синдромы – CAPS/TRAPS/MKD/HIDS (мутация гена NLRP3 и др.) • Хронический небактериальный остеомиелит (CRMO/CNO) • Синдром PAPA • Синдром PASH • Синдром DIRA • Синдром Блау/гранулематозный артрит • Дефицит мевалонаткиназы/гипер-IgD-синдром (MKD/HIDS) • Синдром Маджида • NLRP12-аутовоспалительный синдром • Недифференцированное САВЗ

Комплексные и «смешанные» аутовоспалительные заболевания • Системный ЮИА • Болезнь Стилла взрослых • Подагра (активация NLRP3-инфламмасомы кристаллами моноурата натрия) • Артрит, вызванный кристаллами кальция пирофосфата (псевдоподагра) • Артрит, вызванный кристаллами гидроксиапатита • Анкилозирующий спондилит • Псориатический артрит • Остеоартрит • Синдром Шницлера • Болезнь Бехчета • Уртикарный васкулит • Синдром Свита • Нейтрофильный панникулит • Болезнь Эрдгейма–Честера • Синдром SAPHO • Синдром PFAPA • Гнойный гидраденит • Мультицентрическая болезнь Кастлемана • Гангренозная пиодермия

Полигенные аутоимммунные заболевания • РА • Системная красная волчанка (артрит) • Первичный синдром Шегрена • Гигантоклеточный артериит

Другие заболевания • Идиопатический рецидивирующий перикардит • Застойная сердечная недостаточность • Острый инфаркт миокарда • Миокардит и дилатационная кардиомиопатия • Рефрактерный полисерозит

Гипервоспалительные синдромы • Болезнь Кавасаки • Вторичный синдром активации макрофагов/гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз при ИВЗ • COVID-19-ассоциированный гипервоспалительный синдром

Примечание. CRMO/CNO – хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит/хронический небактериальный остеомиелит (Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis/Chronic Nonbacterial Osteomyelitis); PASH – гангренозная пиодермия, акне, гнойный гидраденит (Pyoderma gangrenosum, Acne, Supporative Hidradenitis); SAPHO – синовит, акне, пустулез, гиперостоз и остит – аутовоспалительное заболевание, характеризующееся корреляцией нейтрофильного кожного поражения и хронического остеомиелита (Synovitis, Acne, Pustulosis, Hyperostosis/Osteitis); NLRP12 – цитозольный белок, Nod-подобный рецептор семейства NALP, участвующий в регуляции воспаления (NLR family, pyrin domain containing 12).

 

В контексте перспектив применения ингибиторов ИЛ-1 огромный интерес вызвали результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (РПКИ) CANTOS (CANakinumab anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) по изучению эффективности терапии канакинумабом как нового подхода к вторичной профилактике кардиоваскулярных осложнений в общей популяции больных с тяжелым атеросклеротическим поражением сосудов [19, 20]. Эти данные имеют не только важное клиническое, но и фундаментальное значение, подтверждающее роль воспаления в развитии атеросклероза [21, 22].

Новое показание для применения ингибиторов ИЛ-1 связано с лечением широкого спектра потенциально летальных гипервоспалительных синдромов, развивающихся в качестве осложнений ИВЗ (синдром активации макрофагов/гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) и COVID-19 [23, 24]. В настоящее время участие ИЛ-1, гиперпродукция которого связана с SARS-CoV-2-индуцируемой активацией NLRP3-инфламмасомы, в развитии COVID-19-ассоциированного гипервоспалительного синдрома можно считать абсолютно доказанным [25]. По данным РПКИ (CORIMUNO, SAVE-MORE) [26, 27] и метаанализов [28, 29], у пациентов с COVID-19-ассоциированным гипервоспалительным синдромом применение анакинры позволяло снизить летальность (на 50%) и потребность в искусственной вентиляции легких. Имеются данные о том, что раннее назначение анакинры (в среднем через 9 дней после появления симптомов COVID-19) оказалось более эффективным, чем позднее назначение препарата (в среднем через 15 дней; отношение рисков – ОР 0,33 и 0,82 соответственно), но эти различия не достигли статистической значимости. Наиболее высокая эффективность анакинры зарегистрирована у пациентов с выраженным увеличением концентрации С-реактивного белка (>100 мг/л) и растворимого рецептора активатора плазминогена урокиназы (>6 нг/мл^-1) [27], что нашло свое отражение в рекомендациях, касающихся лечения пациентов с COVID-19-ассоциированным гипервоспалительным синдромом [30]. Имеются данные об успешном применении высоких доз анакинры (1–10 мг/кг в день) в виде постоянных или перманентных (2 раза в день) внутривенных инфузий для лечения у пациентов синдрома активации макрофагов/гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза [31–33].

Данные, касающиеся эффективности канакинумаба при COVID-19, противоречивы. Так, по результатам одного из РПКИ (n=454), у пациентов, госпитализированных с тяжелым COVID-19, однократная внутривенная инфузия канакинумаба (400–800 мг в зависимости от массы тела) не влияла на летальность, которая составила 4,9% у пациентов в группе канакинумаба и 7,2% в группе плацебо, а нежелательные лекарственные реакции зарегистрировали у 16 и 20,6% пациентов соответственно [34]. Сходные данные получены в другом РПКИ, в котором изучали эффективность канакинумаба у пациентов с СOVID-19, осложненным поражением миокарда. Так, 28-дневная летальность составила 18,8% в группе плацебо, 21,4% – у пациентов, получивших инфузию канакинумаба (300 мг), и 6,7% – у больных, которым назначили 600 мг канакинумаба [35]. Однако по результатам серии открытых наблюдательных исследований [36–39] и их метаанализа [40] лечение канакинумабом ассоциируется со снижением общей летальности (ОР 0,56; p=0,02) и концентрации С-реактивного белка (р<0,0003).

Таким образом, блокирование ИЛ-1 с использованием рекомбинантного рецепторного антагониста ИЛ-1 (анакинра) и моноклонального антитела к ИЛ-1β (канакинумаб) следует рассматривать как перспективное направление фармакотерапии САВЗ и критических состояний, связанных с развитием гипервоспаления, у детей и взрослых. Эти препараты соответствуют критерям жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств и заслуживают широкого внедрения в клиническую практику.

Раскрытие интересов. Автор подтверждает, что получает гонорары за консультационные услуги в области научной и педагогической деятельности (образовательные услуги, научные статьи, участие в экспертных советах, участие в исследованиях и др.).

Disclosure of interest. The author confirms that he receives fees for consulting services in the field of scientific and pedagogical activity (educational services, scientific articles, participation in expert councils, participation in research, etc.).

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Evgeny L. Nasonov

Nasonova Research Institute of Rheumatology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: nasonov@irramn.ru
ORCID iD: 0000-0002-1598-8360

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., науч. рук. ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», зав. каф. ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files