Clinical-anthropometric and laboratory-instrumental characteristics of iron deficiency states in children with celiac disease

Full Text

Введение

Целиакия – хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее тонкую кишку у генетически предрасположенных лиц и связанное с абсолютной пищевой непереносимостью глютена. Морфологические изменения в слизистой оболочке тонкой кишки (СОТК) при глютеновой энтеропатии, характеризующиеся уплощением ворсинок с потерей высокодиффенцированных энтероцитов, углублением крипт, инфильтрацией лимфоцитами и плазмоцитами собственной пластинки и эпителиоцитов, приводят к развитию мальабсорбции макро- и микронутриентов, к которым относится и железо. Отсюда следует, что целиакия может сопровождаться снижением абсорбции данного микроэлемента, приводя к формированию состояния, наиболее часто сопровождающего целиакию, – железодефицитной анемии (ЖДА) [1–5].

С каждым годом распространенность целиакии продолжает увеличиваться. Согласно исследованию, проведенному в ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова» С.В. Быковой, Е.А. Сабельниковой и соавт., частота целиакии среди больных гастроэнтерологического профиля гораздо выше, чем в общей популяции, и равняется 4,2% [6, 7].

Распространенность железодефицитных состояний (ЖДС) среди впервые диагностированных пациентов с целиакией в среднем составляет 12–85%. В свою очередь, частота выявляемости целиакии среди пациентов с анемией – 5,5%, причем наиболее часто – среди больных с анемией, рефрактерной к стандартной терапии препаратами железа [6, 8, 9]. Следует отметить, что ЖДА в 40% случаев – единственное внекишечное клиническое проявление заболевания, следовательно, дети с целиакией относятся к группе риска по развитию ЖДС [1–4].

Анемия усугубляет течение и ухудшает прогноз целиакии, так как существенно снижает качество жизни пациентов, ведет к нарушению психоэмоционального, физического и умственного развития, увеличивает частоту обращений в амбулаторную службу, а также частоту госпитализаций в стационар. Проблема терапии ЖДС в условиях уменьшения абсорбционной поверхности атрофически измененной СОТК заключается в том, что при пероральном приеме препаратов железа его всасывание будет нарушено. Поэтому коррекция анемии должна сочетаться с терапией, способствующей снижению активности основного заболевания [1, 10]. Строгая пожизненная аглиадиновая диета и по настоящее время является единственным решением проблемы лечения целиакии, так как она способствует восстановлению структуры ворсинок СОТК, что в большинстве случаев приводит к нормализации абсорбции железа [5].

Цель исследования – повышение выявляемости и снижение риска формирования осложнений целиакии на основании комплексного анализа закономерностей формирования железодефицитных состояний в остром периоде целиакии у детей.

Материалы и методы

В исследование включены дети в возрасте от 8 мес до 18 лет (средний возраст составил 4,9±0,3 года). Всего под наблюдением находилось 228 детей, среди которых 126 (55,3%) девочек и 102 (44,7%) мальчика. Пациенты проходили обследование в период с 2001 по 2021 г., в результате которого в соответствии с критериями ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition) от 2012 г. установлен диагноз «целиакия» [11].

Все вошедшие в исследование пациенты были обследованы по единому протоколу: анализ клинико-анамнестических данных, лабораторно-инструментальные исследования (клинический и биохимический анализ крови, фиброэзофагогастродуоденоскопия с биопсией и морфологическим исследованием СОТК, рентгенография кистей рук). Серологические методы исследования в период с 2004 по 2009 г. включали обнаружение в крови пациентов антиглиадиновых антител классов IgА и IgG, а с 201 г. – выявление антител к тканевой трансглутаминазе (анти-ТТГ) классов IgА и IgG, а также антител к эндомизию (ЭМА) классов IgА и IgG.

Проанализированы гематологические показатели пациентов: общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС), содержание эритроцитов (RDW), гемоглобина (Hb), сывороточного железа (СЖ), сывороточного ферритина (СФ) и трансферрина (Тф) крови с последующим расчетом коэффициента насыщения Тф железом (НТЖ). Диагноз ЖДА устанавливался при выявленном снижении уровня Hb<110 г/л у детей от 3 мес до 5 лет, менее 115 г/л – у детей от 5 до 12 лет, у девочек старше 12 лет – менее 120 г/л, а у мальчиков – менее 130 г/л; при сочетанном снижении СЖ<12,5 мкмоль/л, СФ<30 мкг/л, НТЖ<17% и одновременном повышении Тф>3,6 г/л, ОЖСС>69 мкмоль/л. ЛДЖ диагностировали по пониженному уровню СФ (<30 мкг/л), на фоне нормального значения Hb. Коэффициент НТЖ рассчитывался по формуле:

НТЖ=(СЖ/ОЖС С)×100.

Чтобы исключить текущее воспаление, определялся уровень С-реактивного белка [12, 13].

Всем пациентам проводилось морфологическое исследование СОТК – верификация атрофии ворсин более чем Marsh 3А стадии оценивалось в пользу диагноза «целиакия» [14]. Антропометрические показатели (длина тела, масса, индекс массы тела) оценивались по программам WHO AnthroPlus и MedScape.

Результаты исследования обрабатывались с использованием пакета программ Microsoft Excel 2010 и AtteStat, версия 12.5. Количественные характеристики представлены в виде средних значений и стандартной ошибки (M±m). Определение статистически значимых различий между сравниваемыми группами параметрических количественных данных осуществлялось с помощью t-критерия Стьюдента. Совокупности количественных показателей непараметрических количественных данных описывались при помощи значений медианы (Ме), а также 1 и 3-го квартиля [Q1; Q3]. Номинальные данные описывали с указанием абсолютных и относительных (%) значений. Анализ номинальных данных осуществлялся при помощи критерия Пирсона (χ2). Различия считали статистически достоверными при р≤0,05.

Результаты

В остром периоде целиакии обследованы 228 детей, из них 102 (44,7%) мальчика и 126 (55,3%) девочек. Из общего числа обследуемых пациентов с типичной формой целиакии было 196 (86,0%), с атипичной – 32 (14%) соответственно.

Пациенты были распределены на 3 группы в зависимости от наличия и формы ЖДС. В 1-ю группу включен 61 (26,7%) пациент без дефицита железа (ДЖ), во 2-ю – 103 (45,2%) ребенка с латентным ДЖ (ЛДЖ), а группе с ЖДА – 64 (28,1%).

В структуре ЖДА анемия 1-й степени (Hb<110–120 г/л у девочек, <110–130 г/л у мальчиков) выявлена у 49 (76,6%), 2-й (Hb<89 г/л) – у 14 (21,9%), 3-й (Hb<70 г/л) – у 1 (1,5%) ребенка. Общее число выявленного ЖДС у детей в периоде манифестации целиакии составило 73,3%, что заметно превышает частоту сидеропенических состояний в популяции детей Российской Федерации [15].

Ме среднего возраста манифестации жалоб в анализируемых группах детей существенно не отличалась: в группе без ЖДС – 1,0 [0, 6; 2, 6] года; с ЛДЖ – 1,0 [0, 5; 2, 1] года, с ЖДА – 1,2 [0, 5; 3, 0] года. При этом Ме среднего возраста верификации диагноза целиакии в 1-й группе составила 3,3 [2, 0; 6, 3] года, во 2-й – 2,7 [1, 8; 5, 1], а в 3-й она немного позднее – 4,5 [1, 8; 7, 5] года. Ме средней длительности латентного периода (от момента появления жалоб до верификации диагноза) у детей без ЖДС – 1,6 [0, 75; 3, 2] года, с ЛДЖ – 1,2 [0, 5; 2, 6] года, а с ЖДА – 1,7 [0, 7; 4, 6] года.

В зависимости от возраста верификации диагноза дети разделены на группы: грудной (0–1 год), преддошкольный (1–3 года), дошкольный (3–7 лет), младший школьный (7–12 лет) и старший школьный (старше 12 лет) возраст.

Данные рис. 1 демонстрируют, что число случаев развития ЖДА у детей, которым диагноз «целиакия» установлен в старшем школьном возрасте (56,5%), превосходит в 3,8 раза (р=0,002) число пациентов с диагнозом, установленным в младшем школьном возрасте (14,7%), грудном – в 2,6 раза (р=0,037), преддошкольном в 2,3 раза (р=0,004), а в дошкольном – в 1,9 раза (p=0,023) соответственно.

 

Рис. 1. Частота детей с ЖДА, ЛДЖ и без ЖДС, обследованных в остром периоде целиакии, в зависимости от возраста постановки диагноза. / Fig. 1. Frequency of children with iron deficiency anemia (IDA), latent iron deficiency (LID) and without iron deficiency states (IDS), examined in the active period of celiac disease, depending on the age at diagnosis.

 

В детском возрасте выявлено два пика частоты ЖДС (ЛДЖ+ЖДА): грудной и старший школьный возраст. Это объясняется тем, что дети до первого года жизни интенсивно растут, а следовательно, нуждаются в большем количестве макро- и микронутриентов, включая железо. Типичная форма целиакии, манифестирующая, как правило, во втором полугодии жизни, характеризуется классическим синдромом мальабсорбции этих нутриентов, приводящей к развитию дефицитных состояний, к которым относится и ЖДА. Нарастающая частота ЖДС в школьном периоде связана с большей частотой атипичных форм со стертым субклиническим течением и более продолжительным латентным периодом заболевания, в течение которого снижается всасывание железа в кишечнике и истощаются его тканевые запасы.

Согласно представленным на рис. 2 данным видно, что почти во всех возрастных периодах в структуре форм ЖДС преобладает ЛДЖ. Данная тенденция претерпевает изменения в старшем школьном возрасте, где превалирует ЖДА (76,5%), при этом соотношение ЛДЖ:ЖДА составляет 1:1,6.

 

Рис. 2. Соотношение форм ЖДС у детей с целиакией, обследованных в остром периоде, в зависимости от возраста постановки диагноза. / Fig. 2. The ratio of IDSs forms in children with celiac disease, examined in the active period, depending on the age at diagnosis.

 

Согласно данным, представленным на рис. 3, наибольшая частота ЖДА и ЛДЖ выявлена у детей с продолжительностью латентного периода менее 6 мес и составляет 27,2 и 52,2% случаев соответственно. При увеличении длительности недиагностированной целиакии свыше 5 лет число пациентов с ЖДА нарастает и достигает 44,1%, а число выявленных пациентов с ЛДЖ уменьшилось и составило 29,4%.

 

Рис. 3. Частота детей с ЖДА, ЛДЖ и без ЖДС, обследованных в остром периоде целиакии, в зависимости от длительности латентного периода. / Fig. 3. Frequency of children with IDA, LID and without IDSs, examined in the active period of celiac disease, depending on the duration of the latent period.

 

Частота ЖДА у девочек (38 человек – 30,2%) несколько превышает частоту у мальчиков (26 человек – 25,5%). Однако в структуре всех ЖДС нет существенных различий встречаемости ДЖ в зависимости от гендерной принадлежности. Так, ДЖ зафиксирован у 88 (69,8%) девочек и 79 (77,5%) мальчиков.

В ходе исследования проанализированы антропометрические показатели физического развития у детей с целиакией, обследованных в остром периоде. Оценка показателей проводилась с помощью программ WHO AnthroPlus, MedScape и соответствовала критериям Всемирной организации здравоохранения.

Данные табл. 1 демонстрируют, что у детей с целиакией, осложненной ЖДА, отмечалось более выраженное отставание темпов физического развития. В этой группе частота соматогенного нанизма [Z-score роста (от -2 SDS и менее)] встречается в 1,9 раза (р=0,003) чаще, чем в группе без ЖДС. Частота дефицита массы тела относительно роста (от -2 SDS и менее) также в 1,2 раза (р=0,039) выше, чем у пациентов без ЖДС. Выявлена прямая корреляционная связь между ЖДС и отставанием в росте (r=0,25, р=0,003), а также дефицитом массы тела (r=0,19, р=0,001).

 

Таблица 1. Показатели физического развития детей с целиакией в зависимости от наличия и формы ΔЖ / Table 1. Indicators of physical development of children with celiac disease, depending on the presence and form of ID

Показатели	Пациенты с целиакией, n (%)				Достоверность различий
		без ЖДС (n=61)	ЛДЖ (n=103)	ЖДА (n=64)	p1	p2	p3
Z-score роста	Более +1,0 SDS	9 (14, 7)	5 (4,8)	2 (3,1)	0,029	0,022	0,588
	От +1,0 до -1,0 SDS	27 (44, 3)	36 (35,0)	23 (36,0)	0,237	0,343	0,897
	От -1,0 до -2,0 SDS	12 (19, 7)	42 (40,8)	13 (20,3)	0,006	0,929	0,007
	От -2,0 SDS и ниже	13 (21,3)	20 (19,4)	26 (40,6)	0,77	0,02	0,003
	Более +1,0 SDS	1 (1,6)	–	–	–	–	–
Z-score массы тела	От +1,0 до -1,0 SDS	27 (44,3)	36 (35,0)	20 (31,2)	0,237	0,134	0,623
	От -1,0 до -2,0 SDS	14 (23,0)	45 (43,7)	21 (32,8)	0,008	0,22	0,163
	От -2,0 и ниже	19 (31,1%)	22 (21,3%)	23 (36,0%)	0,162	0,571	0,039

Примечание: p₁ – достоверность различий между показателями больных без ДЖ и с ЛДЖ; р₂ – достоверность различий между показателями больных без ЖДС и с ЖДА; р₃ – достоверность различий между показателями больных с ЛДЖ и ЖДА.

 

Рассматривая клиническую картину, целесообразно все клинические симптомы целиакии разделить на «большие» (основные) и «малые» (второстепенные) признаки.

Согласно представленным в табл. 2 данным клиническая картина у пациентов с ЖДА в остром периоде целиакии включает ряд существенных особенностей по сравнению с пациентами без ЖДC. Так, рвота у детей с ЖДА отмечалась чаще в 2,1 раза (p=0,016), вздутие живота – в 1,6 раза (р=0,024), диарея – в 1,5 раза (р=0,017), задержка роста – в 1,5 раза (p=0,026) соответственно. А среди «малых» симптомов в 2,7 раза (р=0,034) чаще наблюдается инверсия сна. Остальная симптоматика в анализируемых группах различается не столь существенно.

 

Таблица 2. Симптоматика целиакии у детей в зависимости от наличия и формы ΔЖ / Table 2. Symptoms of celiac disease in children, depending on the presence and form of ID

Клинические симптомы целиакии		Наличие и форма ДЖ, n (%)			Достоверности различий (χ2)
		Без ДЖС (n=61)	ЛДЖ (n=103)	ЖДА (n=64)	p1	p2	p3
«Большие» симптомы	Вздутие живота	22 (36,1)	51 (49,5)	36 (56,3)	0,094	0,024	0,397
	Рвота	11 (18,0)	20 (19,4)	24 (37,5)	0,827	0,016	0,01
	Диарея	27 (44,3)	57 (55,3)	42 (65,7)	0,171	0,017	0,189
	Рецидивирующие боли в животе	30 (49,2)	47 (45,6)	32 (50,0)	0,66	0,928	0,583
	Снижение аппетита	25 (41,0)	50 (48,5)	27 (42,2)	0,348	0,892	0,424
	Дефицит массы тела	33 (54,1)	67 (65,1)	44 (68,8)	0,165	0,093	0,623
	Задержка роста	25 (41,0)	62 (60,2)	39 (61,0)	0,018	0,026	0,924
	Раздражительность	14 (23,0)	34 (33,0)	23 (35,9)	0,172	0,112	0,699
«Малые» симптомы»	Запоры	10 (16,4)	17 (16,5)	5 (7,8)	0,986	0,141	0,107
	Оссалгии	3 (4,9)	4 (3,9)	4 (6,25)	0,752	0,747	0,487
	Кариес	1 (1,6)	2 (1,9)	2 (3,1)	0,889	0,588	0,627
	Аллергические высыпания на коже	14 (23,0)	32 (31,1)	14 (21,9)	0,264	0,886	0,197
	Церебралгии	4 (6,6)	5 (4,9)	7 (10,9)	0,644	0,388	0,139
	Инверсия сна	5 (8,2)	20 (19,4)	14 (21,9)	0,054	0,034	0,702

Примечание. Здесь и далее в табл. 3: p₁ – достоверность различий между группами пациентов без ДЖ и с ЛДЖ; p₂ – достоверность различий между группами пациентов без ДЖ и с ЖДА; p₃ – достоверность различий между группами пациентов с ЛДЖ и ЖДА.

 

Данные, представленные в табл. 3, показывают, что по мере прогрессирования сидеропении у детей с целиакией отмечаются патогномоничные для ЖДС нарушения концентрации железосодержащих белков и другие лабораторные признаки снижения транспортного и тканевого пула железа.

 

Таблица 3. Динамика лабораторных показателей метаболизма железа у детей с целиакией, обследованных в остром периоде, в зависимости от наличия и формы ЖДС / Table 3. Dynamics of laboratory based indicators of iron metabolism in children with celiac disease, examined in the active period, depending on the presence and form of IDSs

Лабораторные показатели	Наличие и форма ДЖ			Достоверность различий
	без ДЖ (n=61)	ЛДЖ (n=103)	ЖДА (n=64)	p1	p2	p3
СЖ, мкмоль/л	16,1±0,3	8,6±0,3	5,7±0,3	0,001	0,001	0,001
СФ, мкг/л	48,2±1,9	18,3±1,2	8,7±1,4	0,001	0,001	0,001
ОЖСС, мкмоль/л	52,5±0,6	71,7±0,5	78,9±0,6	0,001	0,001	0,001
Тф, г/л	2,7±0,04	3,3±0,03	3,8±0,05	0,001	0,001	0,001
НТЖ,%	30,8±0,7	12,2±0,4	7,3±0,4	0,001	0,001	0,001

 

В мировой литературе продемонстрирован параллелизм между анти-ТТГ и степенью тяжести анемии [9, 16]. В нашем исследовании прослеживается различие уровня специфических серологических маркеров в зависимости от наличия и формы ЖДС. Средний титр ЭМА (IgA, IgG) у пациентов с ЖДА составил 989,7±173,5 Ед/л, достоверно превосходя таковой у пациентов с ЛДЖ – 592,7±82,5 Ед/л (р=0,044) и без ЖДС – 418,4±128,4 Ед/л (р=0,012). Выявлена прямая корреляционная связь между титром ЭМА и уровнем Тф (r=0,4, p=0,001). Среди показателей а-ТТГ (IgA, IgG) существенных различий не выявлено. Средний уровень анти-ТТГ Ig A в группах детей без ЖДС, с ЛДЖ и ЖДА составил 86,8±11,2, 106,0±9,0, 108,0±11,5 Ед/л соответственно. Уровень анти-ТТГ IgG в исследуемых группах составил 22,6±5,9, 25,4±4,2, 34,9±9,4 Ед/л соответственно. Тем не менее выявлена слабая прямая корреляция между анти-ТТГ IgA и Тф (r=0,2, p=0,02).

Представленные нами данные демонстрируют, что ЖДС в активном периоде целиакии диагностированы у 73,3% пациентов, что превышает частоту ЖДС у детей в общей популяции РФ. При этом максимальная частота наблюдается у детей первого года жизни и старшего школьного возраста.

В группе детей с ЖДА Ме среднего возраста манифестации жалоб и длительности латентного периода существенных различий с анализируемыми группами детей не имеет и составляет 1,2 [1, 8; 7, 5] и 1,7 [0, 7; 4, 6] соответственно. А возраст верификации диагноза в данной группе статистически значимо более поздний (4,5 [1, 8; 7, 5] года) по сравнению с детьми с целиакией, не осложненной ЖДС.

Клиническая картина целиакии, осложненной ЖДС, характеризуется статистически значимой большей частотой гастроинтестинальных симптомов и более выраженной степенью отставания антропометрических показателей по сравнению с пациентами без ЖДС.

Анализ морфологических изменений показывает, что тотальная атрофия СОТК, соответствующая стадии 3С по Marsh–Oberhuber, среди пациентов с ЖДА встречается в 81,2% случаев, что достоверно чаще, чем в группе детей без ЖДС.

Таким образом, диагностика целиакии у детей должна включать детализированный анализ лабораторных критериев ДЖ, а при его верификации – проведение на фоне назначения безглютеновой диеты курса терапии препаратами железа с последующим клинико-лабораторным мониторингом ферритинового статуса.

 

Таблица 4. Показатели гемограммы и метаболизма железа у детей с целиакией, обследованных в остром периоде, в зависимости от стадии атрофии СОТК / Table 4. Hematological parameters and indicators of iron metabolism in children with celiac disease, examined in the active period, depending on the stage of small intestinal mucosal atrophy

Лабораторные показатели	Стадии атрофии СОТК по Marsh-Oberhuber			Достоверность различий
	стадия 3А (n=57)	стадия 3В (n=75)	стадия 3С (n=96)	p1	p2	p3
				3А/3В	3А/3С	3В/3С
Hb, г/л	127,4±1,5	124,1±1,4	110,5±2,0	0,11	0,001	0,001
RBC, 1012/л	4,5±0,06	4,5±0,0,06	4,4±0,1	0,05	0,393	0,392
MCV, фл	80,0±0,3	77,1±0,6	73,2±0,8	0,001	0,001	0,001
MCH, пг	26,7±0,2	25,0±0,3	24,0±0,3	0,001	0,001	0,02
MCHC, г/дл	345,0±1,0	336,1±1,6	327,4±1,9	0,001	0,001	0,001
RDW,%	12,7±0,1	14,6±0,2	19,3±2,1	0,001	0,002	0,027
СЖ, мкмоль/л	13,2±0,5	10,1±0,5	7,7±0,4	0,033	0,001	0,001
СФ, мкг/л	32,3±2,4	25,3±2,2	17,2±2,0	0,001	0,001	0,007
ОЖСС, мкмоль/л	61,1±1,4	67,3±1,1	74,0±1,0	0,001	0,001	0,001
Тф, г/л	2,9±1,4	3,2±0,05	3,2±0,1	0,001	0,831	1,0
НТЖ,%	23,2±1,4	16,0±1,0	11,3±0,9	0,001	0,001	0,001

Примечание: p₁ – достоверность различий между группами пациентов с Marsh 3А и Marsh 3В; p₂ – достоверность различий между группами пациентов с Marsh 3А и Marsh 3С; p₃ – достоверность различий между группами пациентов с Marsh 3В и Marsh С.

 

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that she has no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Авторы декларируют об отсутствии внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Список сокращений

АГА – антиглиадиновые антитела

Анти-ТТГ – антитела к тканевой трансглутаминазе

ДЖ – дефицит железа

ЖДА – железодефицитная анемия

ЖДС – железодефицитное состояние

ЛДЖ – латентный дефицит железа

Ме – медиана

НТЖ – насыщение трансферрином железа

ОЖСС – общая железосвязывающая способность

СЖ – сывороточное железо

СОТК – слизистая оболочка тонкой кишки

СФ – сывороточный ферритин

Тф – трансферрин

ЭМА – антитела к эндомизию

Hb – гемоглобин

Ig – иммуноглобулин

About the authors

Tatiana A. Ivenskaya

Stavropol State Medical University

Author for correspondence.
Email: ivenskaya.tatyana95@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1265-3124

ординатор 2-го года обучения, ст. лаборант каф. факультетской педиатрии

Russian Federation, Stavropol

Leonid Ya. Klimov

Stavropol State Medical University

Email: ivenskaya.tatyana95@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7248-1614

д-р мед. наук, доц., зав. каф. факультетской педиатрии

Russian Federation, Stavropol

Victoria A. Kuryaninova

Stavropol State Medical University

Email: ivenskaya.tatyana95@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0731-7153

канд. мед. наук, доц. каф. пропедевтики детских болезней

Russian Federation, Stavropol

Anastasya V. Yagupova

Stavropol State Medical University

Email: ivenskaya.tatyana95@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3503-306X

канд. мед. наук, доц. каф. факультетской педиатрии

Russian Federation, Stavropol

Marina V. Stoyan

Stavropol State Medical University

Email: ivenskaya.tatyana95@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7390-6204

канд. мед. наук, ассистент каф. факультетской педиатрии

Russian Federation, Stavropol

References

Supplementary files