Pulmonary fibrosis after a new coronavirus infection – versions and controversies: A review

Full Text

Список сокращений

ИЗЛ – интерстициальные заболевания легких

ИБЛ – интерстициальные болезни легких

ИЛФ – идиопатический легочный фиброз

КТ – компьютерная томография

ЛТ – легочная ткань

ЛФ – легочная функция

НКИ – новая коронавирусная инфекция

ОГК – органы грудной клетки

ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром

ТФР – трансформирующий фактор роста

ФПИ – фиброзоподобные изменения

Введение

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ), течение которых осложняется развитием и прогрессированием фиброза с неуклонным снижением легочной функции (ЛФ), представляются одной из важнейших проблем респираторной медицины. Ярким примером фибротического ИЗЛ является идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), характеризующийся неуклонным прогрессированием с медианой выживаемости 3 года. Пандемическое распространение новой коронавирусной инфекции (НКИ) привело к галопирующему росту числа пациентов с интерстициальными изменениями в легких в исходе перенесенного COVID-19 [1]. Научные данные о прогнозе, естественном течении и потенциальном риске прогрессирующего фиброзообразования в исходе перенесенного COVID-19 в настоящее время противоречивы, что обусловливает необходимость дальнейших исследований и формирования согласованных рекомендаций. Данная статья – попытка рассмотреть актуальные вопросы фиброгенеза на территории легочного интерстиция у пациентов, перенесших НКИ, через призму полярных данных по иммунобиологии, течению и прогнозу.

Общность патогенеза диффузных паренхиматозных изменений у пациентов, перенесших НКИ и ИЗЛ другой этиологии

Центральными драйверами фиброгенеза при ИЗЛ являются повторяющиеся повреждения альвеолярного эпителия и/или эндотелия с исходно сниженным по тем или иным причинам регенераторным потенциалом, приводящие к аберрантной активации мезенхимальных клеток, прежде всего (мио-)фибробластов. Будучи ключевой клеткой, секретирующей избыточные количества экстрацеллюлярного матрикса, фибробласты при фибротическом фенотипе ИЗЛ проявляют устойчивость к апоптозу, конститутивные признаки старения и митохондриальной дисфункции. В свою очередь, экстрацеллюлярный матрикс при фиброзе легких является топографически, химически и механически отличным от внеклеточного матрикса здорового легкого и по принципу обратной связи может усиливать фиброзообразование [2, 3].

Некоторые звенья патогенеза ИЛФ и ИЗЛ в исходе перенесенной НКИ имеют общие генетические, иммунобиологические и биомеханические нарушения, что является весомым аргументом для настороженности в отношении развития прогрессирующего фибротического фенотипа у пациентов с интерстициальными изменениями в легких после COVID-19 [4–6].

Повреждение альвеолярного эпителия является узловым событием в фиброгенезе при ИЗЛ, а также в развитии НКИ. Респираторный эпителий, в том числе альвеолоциты 1 и 2-го типа, благодаря экспрессии на своей поверхности специфических рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2, басигина (CD147), катепсина L1, интегринов αvβ3 и αvβ6, глюкозорегулируемого белка 78 и других, являются своего рода «воротами» для интернализации и цитопатического действия вируса [7, 8]. О выраженном повреждении альвеолярного эпителия при НКИ, помимо гистологических данных, свидетельствует повышение уровня сывороточного уровня Кребса фон ден Лунгена – KL-6 [9–12]. Этот высокомолекулярный гликопротеин, высвобождаемый поврежденными альвеолоцитами 2-го типа, известен как биомаркер неблагоприятного прогноза и тяжести ИЛФ [13, 14]. Повторяющееся или массивное повреждение альвеолярного эпителия в условиях дефектной репарации приводит к избыточной продукции как провоспалительных, так и профиброзных медиаторов, среди которых особую роль играют трансформирующий фактор роста (ТФР) β, интерлейкин-6. ТФР в настоящее время отводится одно из центральных мест в развитии и поддержании процессов фиброзообразования, полифункциональность которого приводит к активации фибробластов, трансдифференцировки миофибробластов, эпителиально-мезенхимальному переходу и продукции стромальными клетками избыточного количества экстрацеллюлярного матрикса [2, 15, 16]. C. Vaz de Paula и соавт. сообщают о значимо большей экспрессии ТФР-β в легочной ткани (ЛТ) у пациентов, умерших от НКИ [17]. Современные достижения в области генетики и биоинформатики позволили выявить сходства в экспрессируемых генах при ИЛФ и при поражении легких в рамках COVID-19 [6]. Таким образом, подобные сходства в цитокиновом репертуаре, клеточном микроокружении и генетическом базисе с ИЛФ легли в основу формирования концепций о риске развития прогрессирующего фиброза легких у пациентов, перенесших НКИ.

Опыт предшествующих эпидемий

Наиболее свежо в памяти врачей распространение инфекции вируса пандемического гриппа А/H1N1 2009 г., тяжелые случаи инфицирования которым осложнялись развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Особый интерес в контексте рассматриваемой проблемы представляют отдаленные последствия эпидемии. В исследовании P. Li и соавт. оценили динамику изменений в легких по данным компьютерной томографии и обнаружили, что выраженность фиброзоподобных изменений (ФПИ) в легких (ретикулярные изменения, тракционные бронхоэктазии и линейные паренхиматозные тяжи) достигала пика к 3-й неделе с момента дебюта заболевания и постепенно уменьшалась до полного разрешения в процессе динамического наблюдения [18]. Таким образом, справедливо предположение о том, что в основе данных изменений мог лежать не фиброз, развившийся на территории легочного интерстиция, а обратимые воспалительные изменения, альвеолярный коллапс и транзиторные перфузионные нарушения. Отечественные данные, полученные группой исследователей под руководством С.Н. Авдеева, подтверждают обратимость рентгенологических и функциональных нарушений у пациентов, перенесших грипп А/H1N1, течение которого было осложнено развитием ОРДС [19].

Вспышка тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного вирусом SARS-CoV, в начале 2000-х годов также поставила перед медицинским сообществом ряд важнейших вопросов, одним из которых был потенциальный риск развития фиброза и вероятность его прогрессии в исходе заболевания. Так, первоначальные данные свидетельствовали о наличии признаков фиброза в ЛТ умерших пациентов, соответствующих фибропролиферативной фазе ОРДС [20]. Однако данные длительного наблюдения за пациентами, перенесшими тяжелый острый респираторный синдром и имеющими ФПИ на компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК) и сниженные параметры диффузионного теста, показали улучшение как функциональных, так и рентгенологических параметров у большинства больных. В свете полученных данных факт саморазрешения фиброза легочной паренхимы представляется крайне сомнительным, следовательно, изменения на КТ ОГК, воспринимаемые как фиброзные, могут иметь в своей основе принципиально иной патобиологический процесс [21–23].

Исследования, посвященные другой коронавирусной инфекции, вызванной MERS-CoV (вирусом ближневосточного респираторного синдрома), также не обошли стороной вопросы фиброзообразования в ЛТ у пациентов, перенесших это заболевание. J. Kim и соавт. в эксперименте на мышиной модели заболевания показали выраженные гистологические признаки интерстициального фиброза с гиперэкспрессией фактора некроза опухоли α, интерлейкина-1β, ТФР-β и коллагена I и III типов [24]. Сообщения о длительном КТ-наблюдении за пациентами, перенесшими ближневосточный респираторный синдром, отсутствуют. Группа исследователей из Индии представила результаты контрольного рентгенологического обследования у пациентов, выздоровевших от MERS-CoV, при котором в среднем через 43 дня на обзорной рентгенограмме ОГК у 1/3 пациентов имелись косвенные признаки фиброза (сетчатая деформация легочного рисунка) [25]. Однако очевидные ограничения в методологическом аппарате и сроке наблюдения не позволяют рассматривать выявленные рентгенологические изменения и их динамику как истинно фибротические. Совокупность сведений, накопленных в период предшествующих пандемий, не позволила получить универсальное представление о риске развития и прогрессии фиброза в исходе первично вирусного поражения ЛТ, и многие вопросы остаются нерешенными до настоящего времени и встали особенно остро в период пандемии НКИ.

COVID-19 и (прогрессирующий) фиброз: закономерный исход или казуистика?

11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила о пандемическом распространении НКИ, вызванной SARS-CoV-2. С галопирующим ростом числа заболевших COVID-19 так же стремительно увеличивалось количество публикаций, посвященных различным вопросам этиопатогенеза, диагностики, патоморфологии и патобиологии, а также лечения и прогноза данного заболевания. Раньше остальных в борьбу с НКИ вступили врачи из Китая, которым и принадлежат наиболее ранние публикации о заболевании. В небольших отчетах, анализирующих особенности рентгенологической визуализации, появляются сообщения о «фиброзных» изменениях в ЛТ у пациентов в разные сроки с момента появления клинических симптомов НКИ [26, 27]. Дальнейшие исследования тоже сообщали о персистенции и прогрессии ретикулярных изменений на КТ ОГК у части пациентов, перенесших COVID-19 [28]. В китайском проспективном исследовании из 135 включенных пациентов, перенесших НКИ, у 24% наблюдались остаточные изменения на КТ ОГК через год после выписки из стационара. Большинство пациентов демонстрировали последовательное рентгенологическое и функциональное улучшение в процессе динамического наблюдения. Ни у одного пациента не наблюдалось прогрессирования интерстициальных изменений в легких и прогрессирующего снижения параметров ЛФ [29]. О полном разрешении КТ-изменений за период однолетнего наблюдения у 93% пациентов (78 из 84) сообщают M. Bocchino и соавт. Остаточные ФПИ (ретикулярные изменения, бронхоэктазии в зонах ретикулярных изменений) наблюдались только у 2% включенных в исследование пациентов. Случаев трансформации легочной паренхимы по типу «сотового легкого» и прогрессии ФПИ не зафиксировано [30]. В писании аутопсий 4 пациентов, умерших от НКИ, S. Tian и соавт. акцентировали внимание на распространенном фиброзе с отложением избытка внеклеточного матрикса в межальвеолярных перегородках, фибрина в альвеолярных пространствах и фибробластической пролиферации [31].

Не только рентгеноморфологическая характеристика патологии ЛТ, но и стойкость нарушения функциональных параметров представляет важнейшую клиническую информацию. A. Gerardo и соавт. исследовали параметры ЛФ у 53 пациентов, перенесших НКИ, через 3 и 6 мес после выписки. К 6-му месяцу наблюдения 47% пациентов имели нарушения объемно-скоростных параметров ЛФ, 28% пациентов – нарушение диффузионной способности легких [32]. Снижение показателя диффузионного теста подтверждается результатами метаанализа, включившего 380 пациентов, перенесших COVID-19, среди которых у 39% отмечалось стойкое снижение показателя диффузионной способности легких. Однако выявленное в исследовании несоответствие снижения показателя диффузионного теста и форсированной жизненной емкости легких может свидетельствовать о преобладании перфузионных нарушений, а не фибротического ремоделирования структур легочного интерстиция [33]. В отечественном исследовании Н.А. Карчевская и соавт. также наблюдали постепенный регресс изменений на КТ ОГК у подавляющего большинства пациентов, перенесших НКИ, с объемом поражения более 50% ЛТ. Кроме того, установлено достоверное уменьшение перфузионных нарушений с течением времени [34]. Отсутствие признаков распространенного фиброза легочной паренхимы у пациентов, умерших в отдаленные сроки после НКИ, показано в исследовании М.В. Самсоновой и соавт. Основными находками на аутопсии были тромбозы мелких ветвей легочной артерии, микроинфаркты, геморрагии и очаговые утолщения межальвеолярных перегородок. Таким образом, в очередной раз была подчеркнута важная роль нарушений легочной микроциркуляции и гемореологических показателей в определении исходной тяжести заболевания и последующей персистенции остаточных паренхиматозных изменений [35]. Отчасти противоположные данные получены группой исследователей из США, где среди 18 пациентов, подвергшихся хирургической биопсии по поводу длительно сохраняющихся респираторных симптомов и персистенции паренхиматозных изменений на КТ ОГК после перенесенной НКИ, у 50% (9/18) выявлены морфологические признаки обычной интерстициальной пневмонии. Интересно, что пациенты с обычной интерстициальной пневмонией принадлежали к старшей возрастной группе, и почти у 1/2 из них имелись хронические заболевания органов дыхания, предшествующие инфицированию COVID-19 [36].

Cловом, текущая пандемия обострила ряд понятийных и терминологических сложностей: возникли сомнения в справедливости и уместности термина «фиброзные изменения» легочной паренхимы и «тракционные бронхоэктазии» при описании КТ ОГК у пациентов как в острый период COVID-19, так и в постковидном синдроме. Так, важным признаком фиброза легких на КТ является выявление тракционных бронхоэктазий. Необратимость последних и важная предиктивная роль при многих ИЗЛ (ИЛФ, фибротическом фенотипе гиперчувствительного пневмонита и др.) не вызывают сомнения. Однако все чаще появляются данные об обратимости принятых за тракционные бронхоэктазы изменений в отдаленный период после перенесенной НКИ. Q. Hu и соавт. сообщили о разрешении псевдотракционных бронхоэктазов у 75% пациентов через 4 мес после ОРДС, осложнившего течение НКИ [37]. Таким образом, представляется важным крайне осторожное использование терминов «фиброз» и «тракционные бронхоэктазы» в контексте описания рентгенологических изменений в исходе НКИ.

Заключение

Интерстициальные болезни легких (ИБЛ) – гетерогенная группа патологических состояний, происходящих на территории легочного интерстиция. Распространенность ИБЛ, по данным эпидемиологических исследований, составляет более 76 случаев на 100 тыс. населения в год в Европейском регионе [38]. Естественное течение и прогноз заболеваний, входящих в группу ИБЛ, могут диаметрально различаться. Установлено, что во многом прогноз исхода ИБЛ определяется развитием фиброза интерстиция и темпом его прогрессирования [39]. В условиях пандемии стремительно нарастает популяция пациентов, имеющих сохраняющиеся респираторные симптомы и паренхиматозные аномалии на КТ ОГК после перенесенной НКИ. Несмотря на то что в подавляющем большинстве случаев происходит разрешение рентгенологических и функциональных нарушений, остается часть пациентов с высоким бременем респираторных симптомов, стойкими изменениями на КТ ОГК и нарушенными параметрами ЛФ. Фибротический их характер, а тем более прогрессирующий фенотип, представляются крайне редким явлением. Учитывая принадлежность большинства подобных пациентов к старшей возрастной группе, нельзя исключать тот факт, что COVID-19 и возрастающая доступность КТ высокого разрешения позволили выявить не диагностированные ранее или субклинически текущие ИЗЛ, а быть может, в части случаев НКИ хронологически совпала с дебютом ИЗЛ принципиально иной этиологии. Опубликованные данные морфологических исследований био- и аутопсийного материала свидетельствуют о том, что в большинстве случаев длительно сохраняющиеся ФПИ в легких могут быть представлены медленно разрешающейся организующейся пневмонией и, вероятно, коллапсом альвеол из-за дефекта эндогенного сурфактанта [40–42]. Кроме того, ключевые позиции в развитии поражения ЛТ у пациентов с НКИ в разные периоды заболевания занимают нарушения микроциркуляции и тромбоз мелких ветвей легочной артерии, что отчасти подтверждается не только гистоморфологическими данными, но и обратимостью таких нарушений и успехом стратегий антикоагулянтной терапии. Большинство вопросов, обозначенных в статье, остается актуальными, и поиск ответов на них будет продолжен.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Evgeny I. Shchepikhin

Central Tuberculosis Research Institute; Central Clinical Hospital of the Administrative Directorate of the President of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: shhepikhin11@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9146-0904

аспирант отд. дифференциальной диагностики туберкулеза легких и экстракорпоральных методов лечения ФГБНУ ЦНИИТ, врач-пульмонолог пульмонологического отд-ния ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой»

Russian Federation, Moscow; Moscow

Evgene I. Shmelev

Central Tuberculosis Research Institute

Email: Shhepikhin11@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1908-5601

д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. отд. дифференциальной диагностики туберкулеза легких и экстракорпоральных методов лечения ФГБНУ ЦНИИТ                                             

Russian Federation, Moscow

Atadzhan E. Ergeshov

Central Tuberculosis Research Institute

Email: cniit@ctri.ru
ORCID iD: 0000-0002-2494-9275

чл.-кор РАН, д-р мед. наук, проф., дир. ФГБНУ ЦНИИТ

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files