Levilimab and baricitinib prescribing experience in outpatient COVID-19 patients’ treatment

Full Text

Список сокращений

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

ГБ – гипертоническая болезнь

ИЛ – интерлейкин

КТ – компьютерная томография

ОЖ – ожирение

ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии

ПЦР – полимеразная цепная реакция

СД – сахарный диабет

СРБ – С-реактивный белок

СТ – стандартная терапия

Ig – иммуноглобулин

IQR – межквартильный размах

SpO₂ – периферическое насыщение кислородом

Введение

Актуальные схемы патогенетической терапии коронавирусной инфекции у пациентов, госпитализированных с легким/среднетяжелым течением COVID-19 и имеющих факторы риска тяжелого течения, при наличии патологических изменений в легких, которые соответствуют легкой или среднетяжелой степени по результатам компьютерной томографии (КТ), включают назначение ингибиторов янус-киназ (барицитиниба или тофацитиниба) или блокатора рецептора интерлейкина (ИЛ)-6 (левилимаба) в сочетании со стандартной этиотропной терапией (СТ), подразумевающей назначение фавипиравира, оральных антикоагулянтов, а также жаропонижающих [1]. Главной особенностью тяжелого течения COVID-19 является гиперактивация иммунной системы, что приводит к синдрому цитокинового шторма, сопровождаемого острым респираторным дистрессом и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием [2].

Ингибиторы янус-киназ, блокаторы рецепторов ИЛ-6, а также ингибиторы ИЛ-17 относятся к таргетным препаратам, используемым для модуляции патологической активности иммунной системы и снижения риска прогрессирования заболевания с развитием такого жизнеугрожающего осложнения, как цитокиновый шторм [3]. Преимущества включения таких препаратов в схему медикаментозной терапии пациентов с новой коронавирусной инфекцией тяжелого течения продемонстрированы в ряде качественно спланированных клинических исследований.

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании CORONA зафиксировали достижение клинического улучшения на 14-й день наблюдения у 63,1% пациентов с диагнозом коронавирусной пневмонии тяжелого течения без необходимости инвазивной вентиляции легких, получавших левилимаб однократно подкожно в дозе 324 мг в комбинации с СТ (n=103), по сравнению с 42,7% пациентов в группе СТ и плацебо (р=0,0034). Кроме того, у пациентов из группы левилимаба начиная с 13-го дня отметили более высокую частоту выписки из стационара, составившую 53,9% по сравнению с 39,1% в группе плацебо. При этом частота нежелательных явлений статистически значимо не различалась между группами (p>0,05) [4].

В исследовании COV-BARRIER лечение барицитинибом в сочетании с СТ (включая 79% пациентов, которые получали кортикостероиды, 19% пациентов, которые получали ремдесивир, и несколько пациентов, которые получали оба препарата) привело к существенному снижению показателя смертности от любых причин на 38% к 28-му дню заболевания. Снижение показателя смертности отмечалось во всех подгруппах пациентов, получавших барицитиниб, которые на исходном уровне имели различную степень тяжести заболевания. Наибольшая степень снижения отмечалась в группе пациентов, которые на исходном уровне находились на неинвазивной механической вентиляции, – 17,5% на фоне барицитиниба в сочетании с СТ по сравнению с 29,4% на фоне СТ (p<0,01) [5].

Возможности фармакотерапии амбулаторных пациентов с высоким риском развития осложнений на фоне легкого/среднетяжелого течения коронавирусной инфекции в значительной мере ограниченны, что обусловливает необходимость изучения возможностей дополнения стандартной схемы лечения таргетными препаратами. Доступные результаты клинических исследований левилимаба и барицитиниба позволили предположить, что раннее назначение этих препаратов с целью умеренной иммуносупрессии в добавление к СТ на амбулаторном этапе может снизить риск тяжелой пневмонии у коморбидных пациентов на фоне новой коронавирусной инфекции [6–9]. Расширение терапевтических возможностей ведения данной категории пациентов приобретает дополнительную актуальность на фоне доминирования штамма омикрон, характеризующегося высокой контагиозностью и менее предсказуемым характером течения.

Чтобы изучить влияние препаратов левилимаба (Илсира®, АО «БИОКАД», Россия) или барицитиниба (Олумиант®, «Эли Лилли Восток С.А.», Швейцария) в комбинации с СТ на динамику инфекционного процесса, вызванного SARS-CoV-2, мы провели многоцентровое открытое наблюдательное исследование эффективности и безопасности данных препаратов на амбулаторном этапе у пациентов с диагностированным COVID-19 легкого течения.

Материалы и методы

Многоцентровое открытое обсервационное клиническое исследование проводили в соответствии с правилами надлежащей клинической практики Международной конференции по гармонизации, этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей» (1964–2008 гг.), Директивой 2001/20/ЕС Европейского Парламента и Совета и требованиями законодательства Российской Федерации. Проведение клинического исследования было одобрено локальным этическим комитетом на базе исследовательского центра, расположенного в ГБУЗ ГКБ №52.

Критерии включения в исследование:

• положительный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) на SARS-CoV-2;
• вирусная пневмония, соответствующая паттерну КТ-1 на основании эмпирической визуальной шкалы согласно временным методическим рекомендациям Минздрава России (версия 11 от 07.05.2021).

Критерии невключения:

• лактация, беременность;
• клинически значимая бактериальная или грибковая инфекция;
• наличие сопутствующих заболеваний: хронической обструктивной болезни легких, бронхоэктатической болезни, онкологических и онкогематологических заболеваний;
• нарушения иммунного ответа (получавшие химиотерапию, пациенты с ВИЧ, перенесшие трансплантацию органов или трансплантацию стволовых клеток);
• участие в клинических исследованиях лекарственного препарата для лечения COVID-19 в течение 30 дней до или на момент подписания формы информированного согласия;
• патогенетическая терапия препаратом ритуксимаб;
• активный вирусный гепатит В или С.

Дизайн исследования. После подписания информированного согласия включенных в исследование пациентов с пневмонией по данным КТ, соответствующей паттерну КТ-1, с верификацией на основании эмпирической визуальной шкалы согласно временным методическим рекомендациям Минздрава России (версия 11 от 07.05.2021) разделили на 3 группы.

Пациентам 1-й группы (n=100) назначали подкожно однократно левилимаб в дозе 162 мг в сочетании с СТ. Пациенты 2-й группы (n=139) получали барицитиниб в дозе 4 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней в сочетании с СТ. Пациенты 3-й группы (n=200) получали только СТ, которая включала фавипиравир, ривароксабан, левофлоксацин и парацетамол.

На момент включения в исследование пациенты во всех группах были сопоставимы по возрасту, количеству дней после манифестации симптомов заболевания, а также структуре коморбидности (табл. 1). Критериями назначения лекарственной терапии пациентам с COVID-19 являлись положительный результат ПЦР, поражение легких КТ-1, уровень сатурации (SpO₂) не менее 96%, уровень С-реактивного белка (СРБ) в диапазоне от 3 до 6N, температура 37,5°С, сохранявшаяся более 3 дней, лейкопения в диапазоне 3,5–9×10⁹/мл, лимфопения более 1,5×10⁹/мл.

 

Таблица 1. Демографические и клинические характеристики пациентов

Table 1. Patient demographics and clinical characteristics

Препарат	Включенные пациенты, n	Возраст на момент включения, лет	Сопутствующие заболевания, %			Время после манифестации симптомов, дни
			ГБ	СД	ОЖ
Левилимаб/группа 1	100	48,81±10,6 года, от 26 до 74 лет	15	3	13	5,9±1,41 дня
Барицитиниб/группа 2	139	50,06±9,02 года, от 30 до 70 лет	10,3	1,4	10,1	5,46±1,46 дня
СТ/группа 3	200	51,63±9,92 года, от 35 до 88 лет	28	4	16	5,2±1,31 дня

Примечание. ГБ – гипертоническая болезнь, СД – сахарный диабет, ОЖ – ожирение.

 

Продолжительность амбулаторного наблюдения составляла до 14 дней или до момента госпитализации в зависимости от того, что происходило раньше.

Оценку самочувствия пациентов производили удаленно с помощью телефонного звонка на 3, 5, 7 и 14-й день исследования. В эти временные точки также измеряли SpO₂ и температуру тела, регистрировали нежелательные явления. Для изучения динамики лабораторных показателей средний медицинский персонал проводил взятие биологических образцов согласно клиническому протоколу на 3, 5 и 7-й день. В перечень лабораторных исследований входили общий (лейкоциты, лимфоциты, тромбоциты) и биохимический (активность аспартат- и аланинаминотрансферазы, креатинин, ферритин, мочевина) анализы крови, коагулограмма (тромбиновое время, международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время – АЧТВ, фибриноген), определение уровней специфических антител к SARS-CoV-2, а также уровня СРБ. В эти же дни при необходимости проводили повторное КТ-исследование.

Статистический анализ. При анализе результатов исследования рассчитывали среднее и стандартное отклонения (при нормальном распределении данных) либо медиану и межквартильный размах (IQR) при распределении данных, отличном от нормального. Для оценки статистической значимости межгрупповых различий количественных показателей использовали методы непараметрической статистики: U-тест Манна–Уитни и односторонний тест Краскела–Уоллиса. Для сравнения качественных характеристик применяли критерий χ². Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Анализ результатов исследования проводили в программно-статистической среде R c использованием программы rStudio 1.4.

Результаты

По завершении этапа скрининга в группу СТ (3-я группа) отобрали 200 пациентов (51,63±9,92 года, от 35 до 88 лет), в группу барицитиниба в дополнение к СТ (2-я группа) – 139 пациентов (50,06±9,02 года, от 30 до 70 лет), в группу левилимаба в дополнение к СТ (1-я группа) – 100 пациентов (48,81±10,6 года, от 26 до 74 лет). Продолжительность периода после появления первых симптомов между группами достоверно не отличалась, составляя 5,46±1,46, 5,2±1,31 и 5,9±1,41 дня для 1, 2 и 3-й групп соответственно.

У всех пациентов при первичном визите тяжесть заболевания соответствовала КТ-1. Переход с КТ-1 на КТ-2 впоследствии зарегистрировали лишь у 3 (1,5%) пациентов из группы СТ и у 1 (0,72%) из группы барицитиниба в дополнение к СТ; переход с КТ-1 на КТ-3 – у 1 (0,5%) пациента из группы СТ и у 1 (1%) из группы левилимаба в дополнение к СТ. Поскольку исходно у всех пациентов тяжесть заболевания соответствовала КТ-1, существенные межгрупповые различия в динамике SpO₂ отсутствовали, и этот показатель находился в нормальных границах в подавляющем большинстве случаев.

Частота госпитализации пациентов с COVID-19 была минимальной в группе левилимаба в дополнение к СТ – 26 (26%) пациентов, в то время как в группе барицитиниба в дополнение к СТ и в группе СТ этот показатель составил 54 (38,85%) и 56 (28%) соответственно. Достоверных различий между группами обнаружено не было. Статистически значимое влияние на риск госпитализации оказывали следующие факторы: температура (p=0,04), время с момента манифестации симптомов заболевания (p=0,027) и уровень лейкоцитов (p=0,043).

Медиана времени от начала наблюдения до госпитализации у пациентов из группы СТ или СТ в сочетании с барицитинибом или левилимабом не отличалась, составляя 4 суток в каждой группе. Кривые зависимости вероятности госпитализации от времени (кривые «выживаемости»), построенные методом Каплана–Мейера, отражены на рис. 1.

 

Рис. 1. Время от начала наблюдения до госпитализации: кривые выживаемости (метод Каплана–Мейера).

Fig. 1. Time from start of observation to hospitalization: survival curves (Kaplan–Meier method).

 

Статистически значимые межгрупповые различия динамики температуры тела отсутствовали (p>0,05). У всех пациентов к 7-му дню терапии температура тела снижалась до 37,5°C или ниже.

По результатам лабораторных исследований у пациентов, получавших левилимаб в сочетании с СТ, была достигнута наилучшая динамика изменения СРБ с достоверно наибольшего уровня (мг/л) к наименьшему по сравнению с другими группами (рис. 2). В группе пациентов с СТ в отличие от 1 и 2-й групп динамика СРБ к 5-му дню терапии не наблюдалась. Положительная динамика нарастания уровня лимфоцитов (×10⁹/л) была достигнута во всех 3 группах, при этом наименьший уровень лимфоцитов исходно был у пациентов в группе левилимаб + СТ, а наибольший – к 5-му дню терапии в группе барицитиниб + СТ (см. рис. 2).

 

Рис. 2. Результаты мониторинга клинико-лабораторных показателей СРБ и лимфоцитов.

Примечание. Данные представлены в виде арифметического среднего.

Fig. 2. Results of monitoring clinical and laboratory parameters of C-reactive protein and lymphocytes.

 

У пациентов в группе СТ к 5-му дню терапии произошел наименьший прирост тромбоцитов (×10⁹/л) в сравнении с остальными группами, а также было наименьшее тромбиновое время (сек) и наибольшее АЧТВ (сек). Наибольший уровень фибриногена (г/л) к 5-му дню терапии также наблюдался у пациентов, получавших СТ, в сравнении с группами таргетной терапии (табл. 2). Уровень иммуноглобулина (Ig)G и IgM к SARS-CoV-2 к 3-му дню терапии был достоверно ниже в группе пациентов, получавших барицитиниб в сочетании с СТ, при сохраняющейся тенденции к 5-му дню терапии достоверной разницы в уровнях Ig к SARS-CoV-2 между группами не наблюдалось (см. табл. 2). Данное наблюдение может рассматриваться как подтверждение наличия у ингибиторов янус-киназ прямого противовирусного эффекта, описанного в литературных источниках, с естественным приростом уровня Ig к 5-му дню терапии [10].

 

Таблица 2. Результаты мониторинга клинико-лабораторных показателей

Table 2. Results of monitoring clinical and laboratory parameters

Показатель	День	Левилимаб	Барицитиниб	СТ
Гемоглобин, г/л	3	143,99±17,7	143,15±16,26	137,60±13,91
	5	142,19±17,41	143,21±14,44	137,39±13,77
Лейкоциты, 109/л	3	5,19±2,42	5,51±1,79	5,54±1,91
	5	5,8±2,02	5,84±1,82	6,18±2,21
Тромбоциты, 109/л	3	240,29±85,26*	226,2±91,73*	201,31±63,99*
	5	278,27±89,8*	267,12±102,25*	229,21±78,37*
Мочевина, ммоль/л	5	5,31±1,63	5,13±2,07	4,85±1,55
Креатинин, мкмоль/л	5	77,03±17,42	82,69±28,8	74,09±20,1
Аспартатаминотрансфераза, ед/л	3	31,76±17,35	39,99±56,24	33,91±22,86
	5	31,71±19,59	36,86±30,63	31,54±24,12
Аланинаминотрансфераза, ед/л	3	35,02±23,3	32,29±32,67	32,5±29,86
	5	37,69±26,41	32,99±25,4	30,75±26,55
Тромбиновое время, сек†	5	18,3 [17, 1–19, 2]*	17,6 [16, 95–18, 9]*	13,8 [13–15, 05]*
АЧТВ, сек	3	30,04±5,49	31,95±5,86	38,14±9,43
	5	29,21±5,08*	31,67±8,66*	37,42±4,98*
Фибриноген, г/л	5	3,82±1,04*	4,04±1,29*	9,61±56,9
IgG к SARS-CoV-2†, г/л	3	37,45 [9, 27–152, 75]	16,53 [1, 68–71, 01]**	26,25 [3, 48–107, 8]
	5	69,1 [27–155, 19]	31,81 [14, 22–102, 38]	67,19 [13, 45–147, 78]
IgM к SARS-CoV-2†, г/л	3	1,88 [0, 6–4, 51]	0,83 [0, 34–2, 37]***	1,86 [0, 61–6, 19]
	5	3,91 [1, 23–7, 28]	1,95 [0, 55–6, 45]	3,44 [1, 12–9, 38]

Примечание. Данные представлены в виде арифметического среднего ± стандартное отклонение; †данные представлены в виде медианы и IQR; *р<0,001, **р=0,03, ***р=0,006.

 

По результатам мониторинга самочувствия пациентов установили, что в группе СТ на 3, 5, 7 и 14-й день наблюдения свое состояние как среднетяжелое оценивали 24 (12%), 10 (5%), 3 (1,5%) и 0 (0%) пациентов соответственно, в группе левилимаба в дополнение к СТ – 7 (7%), 2 (2%), 2 (2%) и 0 (0%) пациентов соответственно, в группе барицитиниба в дополнение к СТ – 14 (10,07%), 11 (7,91%), 0 (0%) и 0 (0%) пациентов соответственно. У других пациентов с доступными данными, исключая госпитализированных, состояние было удовлетворительным.

При анализе эффективности и безопасности режимов назначаемой терапии отметили более низкую частоту летальных исходов у госпитализированных пациентов, получавших левилимаб (отсутствие летальных исходов) или барицитиниб в дополнение к СТ (2 случая, 4,17%), по сравнению с госпитализированными пациентами, которым исходно назначали только СТ (5 случаев, 9,8%); разница не является достоверной (рис. 3).

 

Рис. 3. Частота конечных точек эффективности терапии при госпитализации пациентов.

Примечание. Данные представлены в виде процента пациентов.

Fig. 3. The frequency of endpoints of the effectiveness of therapy during hospitalization of patients.

 

Частота назначения кислородной поддержки была выше у госпитализированных пациентов, получавших только СТ (32 [58,18%]), по сравнению с группами левилимаба (13 [24,07%]) и барицитиниба (13 [24,07%]), рассчитывался процент от числа госпитализированных. Аналогичная тенденция отмечена в отношении частоты перевода пациентов на ИВЛ – в группе СТ в ней нуждались 5 (9,8%) пациентов, в то время как в группах левилимаба и барицитиниба – 0 (0%) и 2 (5,13%) пациента соответственно [рассчитывался от числа пациентов в группе госпитализированных, у кого проставлена информация о типе дыхательной поддержки: Бари (n=39); Леви (n=20); СТ (n=51)]. В группе госпитализированных пациентов, изначально получавших левилимаб в дополнение к СТ, частота перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии – ОРИТ (2 пациента, 9,52%) и длительность пребывания в нем (4 дня) была существенно ниже по сравнению со значениями показателей как у пациентов из группы барицитиниба в сочетании с СТ (7 пациентов, 15,56%; 5 дней [IQR 3–6,5]), так и у пациентов, получавших только СТ (7 пациентов, 15,56%; 5 дней [IQR 3–6,5]).

Положительное влияние левилимаба или барицитиниба на степень прогрессирования вирусной пневмонии наблюдали также при анализе данных КТ госпитализированных пациентов перед выпиской из стационара. Было продемонстрировано, что доля пациентов с поражением легких КТ-4 в группе СТ составляла 8 (15,69%), в то время как в группах левилимаба и барицитиниба – 0 (0%) и 2 (4,65%) соответственно, показатель рассчитывался от числа пациентов в группе госпитализированных, у кого имелась информация о КТ: Бари (n=43); Леви (n=21); СТ (n=51). Частота назначения биологической терапии у госпитализированных пациентов, исходно получавших левилимаб в комбинации с СТ (13 пациентов, 61,9%), была статистически значимо ниже, чем в других группах сравнения (p<0,05).

Результаты наблюдений подтверждают гипотезу, что исходное включение в схему лечения левилимаба или барицитиниба в дополнение к СТ сопровождается снижением риска прогрессирования вирусной пневмонии.

У госпитализированных пациентов также отметили отсутствие статистически значимых межгрупповых различий в частоте развития инфекционных осложнений и тромбоэмболических событий, что подтверждает безопасность включения левилимаба или барицитиниба в схемы патогенетической терапии COVID-19.

Обсуждение

Принципиальным отличием патогенеза осложненного течения COVID-19 является патологическая гиперактивация иммунной системы, которая в ряде случаев приводит к фатальным последствиям в виде синдрома цитокинового шторма, сопровождаемого острым респираторным дистрессом и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием.

Назначение коморбидным пациентам с COVID-19 в составе терапии препаратов, подавляющих патологическую активацию иммунной системы, рассматривается как одна из важных стратегий снижения частоты прогрессирования заболевания и развития осложнений коронавирусной инфекции, в частности наиболее тяжелого из них – цитокинового шторма, одним из звеньев патогенеза которого является нарушение регуляции синтеза про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 2, 6, 7, 8, 9, 10 и др.). Основой механизма иммуносупрессивного действия таргетных препаратов, назначаемых пациентам с новой коронавирусной инфекцией, является блокирование рецепторов провоспалительных цитокинов (в частности, ИЛ-6) либо ингибирование каскада передачи рецепторного сигнала за счет подавления активности ферментов янус-киназ.

Препарат левилимаб является единственным ингибитором рецептора ИЛ-6, имеющим на момент проведения исследования зарегистрированное показание для применения при COVID-19. Особенностью его молекулы является глубокая модификация Fc-фрагмента, которая нацелена на улучшение фармакокинетических параметров с удлинением периода полувыведения и снижение явлений цитотоксичности с улучшением переносимости терапии. Важно отметить, что ингибирование рецепторов ИЛ-6 при COVID-19 способствует прежде всего купированию гипервоспаления, а не иммуносупрессии как таковой. Это обусловливает отсутствие влияния левилимаба и других ингибиторов ИЛ-6 на эффективность противовирусного ответа и клиренс SARS-CoV-2 и, соответственно, не повышает риски более тяжелого или затяжного течения инфекционного процесса [11].

Результаты исследования эффективности и безопасности левилимаба или барицитиниба в комбинации с СТ показывают, что ожидаемая вероятность положительного исхода у пациентов из групп СТ, СТ в сочетании с левилимабом или СТ в сочетании с барицитинибом составляла 72,9±3,6%, 73,364±5,064% или 62,58±4,395% соответственно. Отношение шансов положительного исхода СТ в сочетании с барицитинибом или левилимабом при сравнении с СТ – 0,622 (95% доверительный интервал 0,327–1,185) и 1,024 (95% доверительный интервал 0,46–2,28) соответственно.

Дополнение стандартной схемы терапии левилимабом или барицитинибом не сопровождалось изменением медианы времени от начала наблюдения до госпитализации, которая составляла 4 сут во всех группах.

При этом в исследовании отметили более выраженную нормализацию показателей системы гемостаза (уровня тромбоцитов, тромбинового времени, АЧТВ) у пациентов, получавших левилимаб или барицитиниб в дополнение к СТ. Уровень СРБ и фибриногена в группах пациентов, получавших левилимаб в дополнение к СТ или барицитиниб в дополнение к СТ, был существенно ниже на 3 и 5-й день наблюдения по сравнению со значениями показателя у пациентов из контрольной группы, получавших только СТ (p<0,001), что объясняется механизмом действия данных препаратов, препятствующих гиперактивации иммунной системы и снижающих выраженность системного воспаления.

Заключение

Убедительные доказательства эффективности включения левилимаба или барицитиниба в схему терапии коронавирусной инфекции были получены при анализе данных госпитализированных пациентов, в ходе которого продемонстрированы статистически значимое снижение потребности в кислородной поддержке, снижение частоты перевода в ОРИТ и продолжительности пребывания в нем, а также необходимости назначения биологической терапии пациентам, получавшим левилимаб или барицитиниб в дополнение к СТ, по сравнению с результатами пациентов из контрольной группы, получавших только СТ. Таким образом, при добавлении препаратов левилимаб или барицитиниб в схему терапии коронавирусной инфекции на амбулаторном этапе продемонстрирован упреждающий противовоспалительный эффект и снижение вероятности прогрессии поражения легочной ткани.

Отсутствие статистически значимых межгрупповых различий в частоте развития инфекционных осложнений и тромбоэмболических событий также подтверждает безопасность включения левилимаба или барицитиниба в схему терапии коронавирусной инфекции.

Оптимальный профиль безопасности левилимаба в комбинации с СТ, а также однократный режим дозирования препарата позволяют рекомендовать проведение дальнейших исследований его терапевтического потенциала у отдельных подгрупп коморбидных пациентов с легким/среднетяжелым течением коронавирусной инфекции.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Alexey I. Khripun

Department of Health

Email: alrheumo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2929-1142

д-р мед. наук, проф., министр правительства Москвы, рук. ДЗМ

Russian Federation, Moscow

Andrey V. Starshinin

Department of Health

Email: alrheumo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3565-2124

канд. мед. наук, зам. рук. ДЗМ

Russian Federation, Moscow

Yulia O. Antipova

Department of Health

Email: alrheumo@mail.ru

зам. рук. ДЗМ

Russian Federation, Moscow

Mariana A. Lysenko

City Clinical Hospital №52; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: alrheumo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6010-7975

д-р мед. наук, глав. врач ГБУЗ ГКБ №52, проф. каф. общей терапии фак-та дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Russian Federation, Moscow; Moscow

Yulia V. Urozhaeva

Main Control Department

Email: alrheumo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0378-0642

зам. нач. Главного контрольного управления г. Москвы

Russian Federation, Moscow

Olga F. Gavrilenko

Medical Inspection Center

Email: alrheumo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1765-9373

зам. дир. по контролю за текущей деятельностью и работе с обращениями граждан ГКУЗ ЦМИ

Russian Federation, Moscow

Natalya A. Rusantsova

Medical Inspection Center

Email: alrheumo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4947-0308

зав. организационно-методическим отд. обеспечения ведомственного контроля качества и безопасности медицинской деятельности ГКУЗ ЦМИ

Russian Federation, Moscow

Andrei A. Tyazhelnikov

Department of Health; Consultative and Diagnostic Polyclinic №121

Email: alrheumo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2191-0623

канд. мед. наук, глав. внештат. специалист по первичной медико-санитарной помощи взрослому населению ДЗМ, глав. врач ГБУЗ КДП №121

Russian Federation, Moscow; Moscow

Elena Yu. Tikhonovskaya

City Polyclinic №36

Email: alrheumo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1295-5096

канд. мед. наук, глав. врач ГБУЗ ГП №36

Russian Federation, Moscow

Natalia V. Okolot

City Polyclinic №166

Email: alrheumo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5159-3959

глав. врач ГБУЗ ГП №166

Russian Federation, Moscow

Maria V. Sokolova

City Polyclinic №191

Email: alrheumo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9495-0071

канд. мед. наук, глав. врач ГБУЗ ГП №191

Russian Federation, Moscow

Daria S. Fomina

City Clinical Hospital №52; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: alrheumo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5083-6637

канд. мед. доц., наук, врач аллерголог-иммунолог, рук. Московского городского научно-практического центра аллергологии и иммунологии ГБУЗ ГКБ №52, доц. каф. клинической иммунологии и аллергологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Elena N. Simonova

City Clinical Hospital №52

Email: alrheumo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8372-6995

врач-ревматолог консультативно-диагностического отд. №2 ГБУЗ ГКБ №52

Russian Federation, Moscow

Tatiana S. Kruglova

City Clinical Hospital №52

Email: alrheumo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4949-9178

врач аллерголог-иммунолог, зав. отд-нием аллергологии и иммунологии ГБУЗ ГКБ №52

Russian Federation, Moscow

Anton A. Chernov

City Clinical Hospital №52; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: alrheumo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6209-387X

врач-терапевт отд. клинической фармакологии ГБУЗ ГКБ №52, мл. науч. сотр. Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow; Moscow

Alena I. Zagrebneva

City Clinical Hospital №52; Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: alrheumo@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3235-1425

канд. мед. наук, зав. консультативно-диагностическим отд-нием №2 ГБУЗ ГКБ №52, доц. каф. общей терапии фак-та дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files