Erosive and ulcerative lesions of the digestive tract: optimization of diagnosis and management tactics

Full Text

Список сокращений

ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДИ – доверительный интервал

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИПП – ингибиторы протонной помпы

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

OШ – отношение шансов

ЯБ – язвенная болезнь

ЯК – язвенный колит

RTOG – Radiation Therapy Oncology Group

Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) способны образовываться как в верхних отделах пищеварительного тракта, включая ротовую полость, пищевод и желудок, так и в нижних отделах – в тонкой и толстой кишке. Необходимо отметить, что активное применение ряда лекарственных препаратов, употребление токсических веществ, увеличение продолжительности жизни, в том числе у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, способствуют появлению эрозивно-язвенных поражений различных отделов ЖКТ. Так, использование химиотерапии для лечения пациентов с онкологическими заболеваниями может индуцировать развитие мукозитов полости рта, появление эрозивного гастрита и эзофагита, а также коло- и энтеропатии, сопровождающихся развитием диарейного синдрома, воспалительных и эрозивно-язвенных изменений, нередко угрожающих жизни больного [1]. Следует отметить, что при некоторых режимах химио- и лучевой терапии поражение ЖКТ может превышать 80%. При этом тяжелые формы патологии кишечника, включая перфорации и кровотечения, могут развиваться у 20–30% больных, получающих различные формы противоопухолевого лечения [2]. Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, за исключением стоматитов, достаточно часто индуцируются приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Приводятся данные, что до 20–50% пациентов, регулярно принимающих НПВП, могут иметь эрозивное поражение слизистой оболочки желудка [3]. Эрозивное поражение слизистой желудка также может быть связано с приемом крепкого алкоголя, воздействием желчи, бифосфонатов, фосфата натрия и прочих факторов [4].

Несмотря на имеющиеся возможности профилактики и лечения эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, общее число тяжелых осложнений в виде кровотечений и перфораций, а также смертность от них остаются высокими. При этом распространенность эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ и связанных с ними кровотечений снижается, а в нижних отделах, напротив, – увеличивается, что связано с уменьшением частоты встречаемости инфекции Helicobacter pylori и широким использованием ульцерогенных препаратов [5].

Особое внимание заслуживают данные о том, что в период глобальной пандемии COVID-19 способен вызывать поражение пищеварительной системы более чем у 50% инфицированных лиц, в том числе эрозивно-язвенные повреждения слизистой оболочки на всем протяжении ЖКТ [6]. В связи с этим представляется целесообразным внедрение в клиническую практику препаратов, обладающих достаточной эффективностью не только в терапии, но и в профилактике эрозивно-язвенных поражений пищеварительного тракта. Одним из таких препаратов, способных как предупредить возникновение эрозивно-язвенных поражений и стриктур на всем протяжении ЖКТ, так и эффективно достигать эпителизации повреждений слизистой оболочки ротовой полости, пищевода, желудка, тонкой и толстой кишки, является ребамипид [7, 8].

Мукозит полости рта. Оптимизация тактика ведения. Мукозит полости рта сопровождается воспалением слизистой, ее эрозированием и изъязвлением, часто наблюдается у онкологических больных, получающих высокодозную лучевую терапию головы и шеи (у 85–100%), при трансплантации стволовых клеток (у 75–100%) или химиотерапии стандартной дозой для солидных опухолей (у 5–40%). Более того, совместное использование химио- и лучевой терапии у пациентов с раком головы и шеи может увеличить частоту и тяжесть орального мукозита [9].

Наиболее эффективными средствами профилактики и лечения мукозитов полости рта являются криотерапия, лазерная терапия и терапия ростковыми факторами. Однако их применение в повседневной практике нередко затруднено [10]. Внедрение ребамипида в систему профилактики и лечения мукозитов полости рта показывает обнадеживающие результаты. Приводятся данные, что у пациентов, получающих курсы лучевой терапии и принимающих ребамипид, значительно реже развивался тяжелый мукозит: у 33,3% против 83,3%, получающих плацебо (p=0,036) [8]. Более поздние исследования подтвердили эффективность ребамипида в профилактике развития мукозита в ответ на применение химио- и лучевой терапии. Так, при назначении раствора ребамипида время развития мукозита смещалось на более поздние сроки: 14,6±6,4 дня для группы ребамипида и 11,2±4,4 дня для плацебо соответственно [11]. Кроме того, тяжелый мукозит на фоне применения ребамипида развивался реже. Так, у лиц, получающих профилактическое лечение 4% раствором ребамипида, тяжелый мукозит развивался в 1,5 раза реже [12]. Средний показатель тяжести мукозита по классификации Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) в группе получающих ребамипид составил 1,97, тогда как в группе плацебо – 2,81 [13].

Эрозивно-язвенные поражения пищевода. Оптимизация диагностики и лечения. Наиболее частыми причинами эрозивно-язвенного поражения пищевода служат гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и эзофагиты, индуцированные приемом лекарственных средств. Эта группа препаратов способна напрямую повреждать слизистую пищевода или первично изменять моторику пищевода, желудка и уровень давления в нижнем пищеводном сфинктере и провоцировать развитие эзофагита [14].

Приводятся данные о том, что лекарственный эзофагит в 75,6% случаев развивается в анатомическом сужении пищевода, в средней его трети позади левого предсердия. Ряд препаратов, таких как тетрациклин, клиндамицин, эмепрония бромид, аскорбиновая кислота, сульфат железа, индуцируют развитие эзофагита, существующего непродолжительное время и проходящего после прекращения приема препарата. Число таких случаев эзофагита составляет 65,8%. Другая группа лекарственных средств, например НПВП, прежде всего ацетилсалициловая кислота (АСК), индуцирует возникновение персистирующего эзофагита с возможностью формирования язв и стриктур [15]. Эта же группа препаратов способна усугублять течение ГЭРБ. Число случаев эзофагита, ассоциированного с НПВП, составляет 21,8%. Такие препараты, как хлорид калия, сульфат хинидина и бифосфонаты, индуцируют развитие персистирующего повреждения слизистой оболочки пищевода с достаточно редким формированием стриктур [16]. Приводятся данные, что прием ряда препаратов, например нитратов, способен увеличить вероятность развития ГЭРБ практически в 5 раз [17]. Для лекарственного эзофагита характерно острое начало пищеводной симптоматики (одинофагия, дисфагия, боль в груди) в течение 2 нед от начала приема индуцирующего препарата [14]. Частота встречаемости одинофагии составляет 78,4%, боли в груди – 94,6%, дисфагии – 62,2% [18].

Наиболее эффективными средствами лечения ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Тем не менее при их применении не всегда можно достичь ремиссии заболевания, что связано с такими дополнительными механизмами возникновения заболевания, как грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ожирение, генетический полиморфизм изоферментов CYP2C19 и CYP3A4 цитохрома Р450, наличие желчного рефлюкса и определенный цитокиновый профиль пациента [16, 19]. В настоящее время продемонстрирован положительный эффект комплексной терапии ребамипидом с ИПП в плане лечения различных форм ГЭРБ. Так, на примере 501 пациента с рефлюкс-эзофагитом показано, что сочетанное применение 40 мг эзомепразола и 300 мг ребамипида в день достоверно более эффективно в лечении симптомов ГЭРБ по сравнению с изолированным применением эзомепразола в сроках до 4 (р=0,011) и более 4 (p=0,009) недель [20]. В отечественных клинических рекомендациях указывается на возможность комбинированной терапии ГЭРБ с применением ИПП и ребамипида в рамках лечения дуоденогастроэзофагеального рефлюкса [21].

В качестве профилактики развития лекарственного эзофагита рекомендуются перевод пациентов на жидкую форму приема медикаментов и нахождение в вертикальном положении после приема препарата не менее 30 мин [18]. Положительный эффект ребамипида при лечении различных форм эзофагита связан со стимуляцией синтеза простагландинов и гликопротеина в слизистой оболочке пищеварительного тракта, ингибированием активного кислорода, продукции воспалительных цитокинов и хемокинов, активности лейкоцитов в слизистой оболочке ЖКТ [22]. Так, результаты проведенного исследования показали, что терапия коррозивного эзофагита 2b–3b степени ИПП и ребамипидом позволила в большинстве случаев избежать формирования стриктур пищевода и дисфагии по сравнению с группой лиц, получающих терапию только ИПП (47% против 5,88%; р=0,017) [23].

Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. Оптимизация диагностики и лечения. В настоящее время наблюдается снижение заболеваемости язвенной болезнью (ЯБ) и гастритом, ассоциированными с H. pylori. По оценкам ряда исследований, среди лиц пожилого возраста распространенность приема НПВП, включая АСК, составляет 24,7% [24]. Примерно у 1/2 из них диагностируются эрозии, а у 15–30% при эндоскопическом исследовании выявляются язвенные поражения. Осложнения в верхних отделах ЖКТ, связанные с приемом НПВП, такие как перфорация, непроходимость, кровотечение, встречаются у 3–4,5% пациентов [25]. При этом следует подчеркнуть, что в настоящее время до 20–30% язвенных поражений гастродуоденальной зоны могут носить идиопатический характер [26]. Так, в Италии доля пациентов с идиопатической ЯБ неуклонно увеличивалась с 20% в 2005 г. до 51% к концу 2015 г. Большинство идиопатических язв (80%) было локализовано в желудке, 13% – в двенадцатиперстной кишке, а у 7% пациентов верифицировались множественные язвы [27]. Следует отметить, что H. pylori-негативная ЯБ характеризуется рефрактерностью к проводимой терапии ИПП, наличием множественных дефектов, упорным диспепсическим синдромом и частыми осложнениями [28, 29].

При диагностике эрозивно-язвенного дефекта слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки в первую очередь должны исключаться ЯБ, ассоциированная с H. pylori, и НПВП-гастропатия. При постановке диагноза идиопатической ЯБ кроме наличия H. pylori-инфекции, приема НПВП следует исключить болезнь Крона, системный васкулит, синдром Золлингера–Эллисона, инфекционные факторы, способные вызывать ульцерогенез в гастродуоденальной зоне [30, 31].

Для лечения H. pylori-ассоциированной ЯБ применяют эрадикационную терапию. Отечественные клинические рекомендации свидетельствуют о том, что ребамипид оказывает значимый эффект на заживление язв желудка (градация рекомендаций В [32]). Кроме того, ребамипид рекомендуется включать в схемы эрадикации (градация рекомендаций А [32]). В клинических рекомендациях ребамипид, наряду с ИПП, предложен для профилактики и лечения НПВП-гастропатии (градация рекомендаций В [33]). Использование ребамипида в профилактике развития ЯБ, связанной с применением НПВП, более предпочтительно, чем применение мизопростола. Это связано с тем, что ребамипид не уступает по эффективности мизопростолу в плане профилактики развития язв, значительно превосходит его в плане безопасности и купировании диспепсического синдрома [34].

В настоящее время опубликованы немногочисленные данные по использованию ребамипида при лечении идиопатических язв и язв, связанных с редкими причинами, которые демонстрируют эффективность ребамипида в терапии подобных язв. В частности, терапия ребамипидом диссекционных язв желудка была столь же эффективна, что и терапия ИПП. При этом лечение препаратом Ребамипид-СЗ является более экономически выгодным, чем терапия ИПП, и предотвращает избыточное формирование рубцовой ткани, обеспечивая более высокое качество заживления язв [35]. В небольшом сравнительном исследовании получены данные, что монотерапия ребамипидом различных язвенных поражений желудка была эффективна в отношении уменьшения диспепсических симптомов у таких больных. Наилучшие результаты достигнуты в группе пациентов с язвенными поражениями, связанными с приемом НПВП [36]. Приводятся данные, что применение ребамипида позволяет достичь хороших результатов лечения воспалительного процесса и эрозий желудка как при остром, так и хроническом гастрите, купировании симптомов диспепсии у пациентов с различными заболеваниями желудка независимо от наличия H. pylori. Его применение особенно важно при рефрактерности к ИПП [37].

Эрозивно-язвенные поражения тонкой и толстой кишки. Оптимизация диагностики и лечения. Причинами формирования эрозивно-язвенного процесса в кишечнике являются прием НПВП, воспалительные заболевания кишечника, инфекции, энтеро- и колопатии, связанные с противоопухолевым лечением, системные васкулиты, ишемическая болезнь органов пищеварения, эозинофильный энтероколит. Однако наиболее частыми причинами эрозивно-язвенного процесса служат язвенный колит (ЯК), болезнь Крона и поражения, ассоциированные с приемом НПВП [38]. В связи с увеличением использования гастропротекторов, ИПП, а также снижением распространенности H. pylori частота кровотечений из верхних отделов ЖКТ снижается, а из нижних отделов – увеличивается. Так, у 44–70% пациентов, принимающих НПВП, развиваются те или иные поражения тонкой кишки [39, 40]. Приводятся данные, что НПВП-энтеропатия может встречаться у 95,5% пациентов, получающих низкие дозы АСК. При этом эрозии регистрируются у 63,6% лиц, а язвы кишечника – у 45,5% пациентов [41]. Следует подчеркнуть, что на фоне регулярного приема НПВП риск колопатии превышает 14%, а при НПВП-гастропатии риск возникновения НПВП-колопатии составляет 28,6% [42].

В настоящее время не существует эффективной и безопасной стратегии, которая могла бы полностью предотвратить повреждение нижних отделов ЖКТ, связанное с приемом НПВП. Рандомизированные клинические исследования с участием здоровых субъектов подтвердили, что ребамипид может уменьшать повреждение тонкого кишечника, вызванное НПВП [43]. Так, прием ребамипида позволяет предупредить развитие язв и эрозий тонкого кишечника, связанных с приемом НПВП и высоких доз АСК [44]. В частности, ребамипид показал положительный эффект против повреждения тонкой кишки [отношение шансов (OШ) 2,70 при 95% доверительном интервале (ДИ) 1,02–7,16; p=0,045] по сравнению с группой плацебо. Средняя частота нежелательных явлений составила около 36,1% (0–70,0%), но серьезных событий не зарегистрировано. Таким образом, ребамипид эффективен и безопасен для защиты от вызванных приемом НПВП поражений нижних отделов ЖКТ [43]. Отечественные рекомендации также предусматривают назначение ребамипида для профилактики развития НПВП-энтеропатии и НПВП-колопатии (градация рекомендаций В [45]). Заслуживают внимания исследования, свидетельствующие о том, что клизмы с ребамипидом способствуют заживлению язв толстой кишки, возникших на фоне острого экспериментального колита [46, 47]. Отмечены положительный эффект ребамипида при терапии язв слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с ишемическим колитом, а также значительное сокращение сроков госпитализации [48]. Проведены исследования, подтверждающие эффективность использования ребамипида в лечении ЯК. Так, применение клизм с ребамипидом позволяет достичь улучшения более чем у 90% пациентов с ЯК и более чем у 45% добиться достижения клиническо-эндоскопической ремиссии [49]. Особенно перспективным представляется использование ребамипида при стероидорезистентных и стероидозависимых формах ЯК, при которых у 80% больных удается достичь клинико-эндоскопической ремиссии заболевания [50, 51]. Получены положительные результаты использования ребамипида при лечении болезни Крона и в профилактике ее рецидива [52]. Продемонстрирован терапевтический эффект ребамипида в плане оптимизации состава кишечной микрофлоры кишки, что может использоваться для лечения различных заболеваний кишечника, в том числе энтеро- и колопатий, связанных с применением противоопухолевой химиотерапии, псевдомембранозного колита, дивертикулитов и других патологических процессов в кишечнике [53, 54]. Предполагается, что такой эффект ребамипида обусловлен усилением экспрессии a-дефенцина в слизистой кишечника, являющегося антимикробным пептидом [55, 56].

Заключение

Желудочно-кишечные кровотечения представляют собой серьезную проблему. Приводятся данные, что частота острых кровотечений из ЖКТ составляет 150 на 100 тыс. населения, смертность от них – 5–10%. При этом кровотечения из верхних отделов ЖКТ в 2–5 раз чаще встречаются, чем кровотечения из нижних отделов [57]. В настоящее время отмечается относительный рост эрозивно-язвенных поражений, вызванных приемом различных препаратов, что связано с увеличением продолжительности жизни и ростом индекса коморбидности, снижением инфицированности H. pylori, высоким уровнем потребления антацидов, препаратов, подавляющих выработку соляной кислоты. Отмечается увеличение числа идиопатических язв желудка. В настоящее время особую актуальность приобретает формирование эрозивно-язвенного процесса в слизистых оболочках ЖКТ под воздействием COVID-19, особенно при тяжелых формах заболевания. Все это заставляет искать оптимальные пути своевременной диагностики, профилактики и лечения различных болезней и состояний, сопровождающихся эрозивно-язвенным процессом в ЖКТ, с риском развития кровотечений и перфораций. В настоящее время препаратом, обладающим универсальным цитопротективным эффектом в отношении всех отделов ЖКТ, является ребамипид. Назначение препарата Ребамипид-СЗ (НПО «Северная звезда») в составе комплексной терапии и изолированно позволяет эффективно лечить и осуществлять профилактику возникновения эрозивно-язвенных процессов различной этиологии, включая идиопатические. Он относится к препаратам с хорошим профилем безопасности, способным устранять повышенную проницаемость слизистых оболочек на всем протяжении ЖКТ. Получение положительных результатов эффективности ребамипида при эрозивно-язвенных поражениях пищеварительного тракта позволит повысить качество жизни больных и уменьшить летальность от кровотечений и перфораций.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they don't have interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Mikhail A. Osadchuk

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: osadchuk.mikhail@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0485-6802

д-р мед. наук, проф., зав. каф. поликлинической терапии

Russian Federation, Moscow

Alexey M. Osadchuk

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: osadchuk.mikhail@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8488-9235

д-р мед. наук, проф. каф. гастроэнтерологии

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files