Pancreatic cancer risk: alcoholic and non-alcoholic beverages

Full Text

Список сокращений

ДИ – доверительный интервал

МП – молочные продукты

ОР (RR) – относительный риск

оОР – объединенный относительный риск

оОШ – объединенное отношение шансов

ОШ – отношение шансов

ПЖ – поджелудочная железа

РПЖ – рак поджелудочной железы

HR – отношение рисков

Рак поджелудочной железы (РПЖ) является высокоагрессивным раком и занимает 12-е место по распространенности рака с 338 тыс. новых случаев и 7-й самой частой причиной смерти от рака в мире, повлекшей за собой 331 тыс. смертей у обоих полов в 2012 г. [1]. В разных регионах мира РПЖ встречается нечасто. По данным GLOBOCAN (2012 г.), уровень заболеваемости, стандартизированный по возрасту, наиболее высок в Северной Америке (7,4/100 тыс.), средний – в Европе (6–7,3/100 тыс.), Океании (>6/100 тыс.) и самый низкий – в Южной и Центральной Азии и большей части Африки (1,0/100 тыс.) [1].

У РПЖ многофакторная этиология – табак, алкоголь, группа крови, ожирение [2], отсутствие физической активности, диабет [3], питание, семейный анамнез, генетика, инфекция (Helicobacter pylori, вирус гепатита С), панкреатит и др. [4].

Электронный поиск литературы выполнен в PubMed (предоставленном Национальной медицинской библиотекой), Web of Science и Google Scholar, чтобы определить приемлемые работы, написанные на английском языке, опубликованные до 15 сентября 2019 г., где были исследованы связи между РПЖ и алкоголем и безалкогольными напитками. Мы используем следующие ключевые слова или фразы: «dietary pattern», или «eating pattern», или «food pattern», или «diet», или «alcohol drinking», или «alcohol consumption», или «coffee», или «coffee consumption», или «coffee intake», или «tea», или «tea consumption», или «tea intake», или «dairy consumption», или «dairy intake», или «pancreatic cancer», или «pancreatic neoplasm», или «pancreatic carcinoma». Кроме того, мы провели поиск в списках литературных ссылок найденных статей, чтобы определить дальнейшие исследования.

Влияние потребления алкоголя на риск возникновения РПЖ может варьировать в зависимости от типа потребляемого алкоголя, дозы алкоголя, этнической принадлежности и т.д. Механизмы, посредством которых потребление алкоголя оказывает канцерогенное влияние на ПЖ, различны и не до конца понятны. Международное агентство по исследованию рака (IARC) определило этанол и его основной метаболит ацетальдегид в качестве канцерогена для людей [5]. Механизмы, лежащие в основе алкоголь-индуцированного рака, включают: генотоксическое действие ацетальдегида, изменения в метилировании ДНК, сверхэкспрессию факторов роста и их рецепторов [6], окислительное повреждение ДНК и нарушение регуляции пролиферации и апоптоза [7], клеточный стресс, повышение концентрации эстрогенов [8], дефицит питательных веществ, например изменение метаболизма фолатов [9], нарушение иммунного надзора [6] и воспаление [10]. Воспалительная реакция в ткани ПЖ, вероятно, является ключевым канцерогенным эффектом потребления алкоголя в больших количествах [11].

S. Valean и соавт. (2018 г.) анализируют временную динамику РПЖ в Румынии с точки зрения уровней смертности (1980–2012 гг.), показателей заболеваемости (2008–2012 гг.) и данных о потреблении алкоголя (1961–2010 гг.) [12]. Авторы показали тенденцию к увеличению смертности от РПЖ у обоих полов между 1980 и 2012 г. (с 5,50‰ в 1980 г. до 9,30‰ в 2012 г. у мужчин и с 2,92 до 5,10‰ у женщин соответственно), а также тенденцию к увеличению стандартизированного по возрасту показателя смертности, выраженного в числе случаев смерти на 100 тыс. населения для РПЖ у женщин (с 5,20 в 2008 г. до 5,90 в 2012 г.). Потребление алкоголя на душу населения (литров чистого алкоголя в год) увеличилось за тот же период в среднем с 5,0 в 1961 г. до 14,4 в 2008–2010 гг. Авторы считают, что РПЖ связан с повышенным потреблением алкоголя.

Гетерогенность оценивали с использованием Q-теста и статистики I-квадрата [13]. Значение p Q-критерия >0,10 или I²<50% указывало на отсутствие гетерогенности между исследованиями, и для расчета pooled odds ratios, т.е. отношений шансов (ОШ), объединенных из нескольких исследований (оОШ) использовалась модель с фиксированными эффектами. Если значение p Q-критерия ≤0,10 или I²≥50% указывало на высокую степень неоднородности среди исследований, то для метаанализа использовалась модель случайных эффектов [13].

Международный метаанализ воздействия алкоголя на возникновение РПЖ дал противоречивые результаты. Метаанализ Y. Wang и соавт. (2016 г.) включал 19 проспективных исследований (21 когорта), в которых представлены данные 4 211 129 человек [14]. Повышенный риск РПЖ был связан с высоким потреблением алкоголя (относительный риск – ОР 1,15; 95% доверительный интервал – ДИ 1,06–1,25, p=0,001). Но потребление алкоголя в низкой или средней степени достоверно не было связано с риском РПЖ (p>0,05). Между исследованиями гетерогенность была низкой для легкого (I²=0,0%), среднего (I²=0,0%) и высокого потребления алкоголя (I²=14,5%).

В метаанализе (5 исследований «случай-контроль», в которые вошли 3997 пациентов, в том числе 1612 пациентов с РПЖ в китайской популяции) Y. Li и соавт. (2011 г.) не обнаружили значимой связи между потреблением алкоголя и риском РПЖ (оОШ 1,15, 99% ДИ 0,97–1,37, р=0,04; р=0,10, I²>50%) на основании уровня значимости р<0,01 [15]. Но анализ в подгруппах выявил, что потребление алкоголя было значительным фактором риска для РПЖ среди китайских мужчин (оОШ 1,71, 99% ДИ 1,32–2,20, р<0,00001). Отмечались связи между риском РПЖ и алкоголизмом в «Проспективном исследовании China Kadoorie Biobank», для которого был отобран 512 891 взрослый (688 случаев РПЖ) из 10 различных областей в течение 2004–2008 гг. [16]. По сравнению с трезвенниками мужчины, которые выпивали <140, 140–280 или 280–420 г алкоголя в неделю, имели незначительный 10% избыточный риск РПЖ [отношение рисков – HR 1,12 (0,81–1,55), 1,09 (0,78–1,53) и 1,14 (0,76–1,70)], тогда как у мужчин, которые выпивали ≥420 г в неделю, риск был на ~70% выше (HR 1,69, 1,21–2,37, p для тренда равен 0,007). Умеренное употребление алкоголя (т.е. <280 г в неделю) не было связано с риском РПЖ (HR 1,09, 0,86–1,39). Дополнительная коррекция на диабет не изменила связи между алкоголем и риском РПЖ [16]. Согласно метаанализу P. Maisonneuve и соавт. (2015 г.), алкоголь не входит в список основных факторов риска, связанных с РПЖ [17].

В двух крупных проспективных когортных исследованиях мужчин и женщин, живущих в Соединенных Штатах, риск PПЖ не повышался с ростом дозы потребляемого алкоголя [18]. В метаанализе, включающем 827 случаев нейроэндокринных опухолей ПЖ и 2407 лиц группы контроля, показано, что алкоголь может быть фактором риска для нейроэндокринных опухолей ПЖ: скорректированное оOШ 1,09 (95% ДИ 0,64–1,85; p=0,75; I²=85,2%) для любого потребления алкоголя, OШ 2,72 (95% ДИ 1,25–5,91; р=0,01; I²=57,8%) для злоупотребления алкоголем, но в метаанализе наблюдалась значительная гетерогенность – I²>50% [19].

V. Bagnardi и соавт. (2001 г.) выполнили поиск эпидемиологической литературы с 1966 по 2000 г.: в метаанализе, включавшем 17 исследований (2524 случая РПЖ), не выявлено значимой связи между алкоголем и РПЖ: объединенный ОР (оОР) 0,98 (95% ДИ 0,90–1,05), связанный с потреблением алкоголя в дозе 25 г в день, оОР 1,05 (95% ДИ 0,93–1,18), связанный с потреблением алкоголя 50 г алкоголя в день, оОР 1,18 (95% ДИ 0,94–1,49), связанный с потреблением алкоголя 100 г алкоголя в день [20]. Тест на неоднородность р<0,05. V. Bagnardi и соавт. (2015 г.) в последнем метаанализе 39 исследований, опубликованных в период с 1956 по 2012 г., в том числе 27 326 случаев РПЖ из общего числа 486 538 случаев рака, установили, что потребление алкоголя в значительной степени было связано с повышенным риском РПЖ (ОР 1,19, 95% ДИ 1,11–1,28, I²=0) [21]. Эту однонаправленную ассоциацию потребления алкоголя с повышенным риском РПЖ подтверждали в разных исследованиях. Связь между алкоголем и РПЖ была сильнее у мужчин, чем у женщин. Влияние алкоголизма (heavy drinkers) на риск РПЖ было статистически значимым только у мужчин (ОР 1,16; 95% ДИ 1,06–1,27, I²=0), а не у женщин (ОР 1,17; 95% ДИ 0,98–1,40, I²=2). Авторы не нашли существенных доказательств риска РПЖ для легкого и умеренного потребления алкоголя у обоих полов [21]. Легкое умеренное потребление алкоголя может снизить риск РПЖ, вероятно, из-за того, что умеренное потребление снижает уровень инсулина натощак, что связано с уменьшением риска РПЖ [22].

В отношении дозы алкоголя S. Gupta и соавт. (2010 г.) сообщали, что сильное (heavy) потребление алкоголя было связано с РПЖ среди мужчин и может быть обусловлено дозой, продолжительностью и характером потребления алкоголя, включая пьянство [23]. Эта точка зрения согласуется с результатами метаанализа I. Tramacere и соавт. (2010 г.), изучавших отношения дозы к риску [13 457 случаев в когортных (n=11) и исследованиях «случай-контроль» (n=21), опубликованных до 2009 г.] [24]. Объединенный ОР для <3 «drinks» в день составил 0,92 (95% ДИ 0,86–0,97, р для гетерогенности 0,06) и оОР 1,22 (95% ДИ 1,12–1,34) для ≥3 «drinks» в день (стандартная доза алкоголя, которая в английском языке носит название «drinks», включает от 13,7 г до 20 г чистого алкоголя; «drinks» рассчитывают для водки, вина, пива и т.д.). Гетерогенности между исследованиями не наблюдалось. Повышенный риск РПЖ для пьянства, по-видимому, не объясняется такими конфаундерами, как наличие в анамнезе панкреатита или табакокурения [24]. Метаанализ 32 исследований показал, что высокие показатели потребления алкоголя (≥3 «drinks» в день) были связаны с заметным увеличением ОР (ОР 1,22) для РПЖ [25].

В объединенном анализе первичных данных из 14 проспективных когортных исследований [26] обнаружена положительная связь с риском РПЖ для дозы приема алкоголя (объединенный многовариантный ОР 1,22; 95% ДИ 1,03–1,45 при сравнении ≥30 и 0 г алкоголя в день; p для гетерогенности между исследованиями равен 0,80). Считается, что потребление алкоголя связано с повышенным риском РПЖ, но степень риска из-за структуры потребления все еще не ясна.

Стиль и количество потребляемого алкоголя в разных странах различны. Например, в мусульманских странах на Ближнем Востоке и в Западной Азии связь между алкоголем и риском для РПЖ не обнаружена [27].

Многочисленные метаболические эффекты алкоголя могут действовать совместно с другими факторами риска (диетическими, экологическими и генетическими), что приводит к развитию РПЖ [28].

Потребление кофе было связано со снижением риска возникновения нескольких хронических заболеваний, включая сахарный диабет 2-го типа, болезнь Паркинсона, заболевания печени и некоторые опухоли [29]. Получены противоположные результаты о связи между риском РПЖ и потреблением кофе в целом [30–32]. Один метаанализ показал положительную связь между потреблением кофе и риском РПЖ в Китае [31], другой метаанализ в Китае – отрицательную связь [32]. Сообщалось о зависимости «доза–реакция» между кофе и риском РПЖ в виде U-образной кривой [33]. J. Dong и соавт. (2011 г.) в метаанализе заключают, что существует обратная ассоциация между потреблением кофе и риском РПЖ: суммарный ОР РПЖ был равен 0,82 (95% ДИ 0,69–0,95, Q=21,88, p=0,057, I²=40,6%) для пьющих кофе в обычном количестве, ОР 0,86 (0,76–0,96, Q=16,12, p=0,186, I²=25,6%) для тех, кто пьет кофе от низкого до умеренного количества, и ОР 0,68 (0,51–0,84, Q=7,82, p=0,729, I²=0%) для тех, кто пьет много кофе, по сравнению с теми, кто не пил или редко пил кофе [29]. Метаанализ H. Ran и соавт. (2016 г.) также указал, что высокое потребление кофе связано с пониженным риском РПЖ (ОР для самого высокого и самого низкого потребления кофе равен 0,75, 95% ДИ 0,63–0,86), но наблюдалась существенная гетерогенность результатов (I²=37,8%, p для гетерогенности равен 0,045) [32].

S. Bidel и соавт. (2013 г.) не обнаружили существенной связи между потреблением кофе и риском РПЖ в финском проспективном когортном исследовании: скорректированное с учетом нескольких факторов HR заболеваемости РПЖ для ≥10 чашек кофе в день по сравнению с непьющими было равным 0,82 (95% ДИ 0,38–1,76; p для тренда 0,95) [34]. В проспективном исследовании US NIH-AARP Diet and Health Study (2015 г.) не показано связи между риском РПЖ и потреблением кофе: по сравнению с тем, кто никогда не пил кофе, HR (95% ДИ), скорректированное с учетом истории курения табака, составило 1,05 (0,85–1,30), 1,06 (0,86–1,31), 1,03 (0,85–1,25), 1,00 (0,79–1,25) и 1,24 (0,93–1,65) для <1, 1, 2–3, 4–5 и ≥6 чашек в день соответственно, р для тренда 0,46 [35]. Метаанализ результатов проспективного исследования «Миллион женщин», проведенного в Великобритании, показал, что статистически значимая связь между потреблением кофе и риском РПЖ незначительна или отсутствует у курильщиков и никогда не курящих, суммарный ОР 1,00, 95% ДИ 0,86–1,17, для ≥2 по сравнению с отсутствием потребления кофе [36].

В некоторых исследованиях раздельно исследовались ассоциации кофе с кофеином и кофе без кофеина [18, 35, 37, 38]. В метаанализе, проведенном в США, доказано, что потребление кофе не связано с повышенным риском РПЖ в когорте или после объединения результатов (объединенный ОР 0,62; 95% ДИ 0,27–1,43) для более 3 чашек кофе в день против непьющих кофе; не выявлено статистически значимых ассоциаций потребления кофе без кофеина или общего кофеина [18]. В проспективном исследовании диеты и здоровья NIH-AARP в США наблюдаемое отсутствие связи было одинаковым для всех исследованных слоев (пол, статус курения, кофеина и распространенность диабета) и не наблюдалась связь между потреблением кофе и РПЖ [35].

В рамках Европейского проспективного исследования в области питания и онкологических заболеваний (EPIC) ни общее потребление кофе (HR 1,03; 95% ДИ 0,83–1,27; высокое потребление против низкого потребления), ни потребление кофе без кофеина (HR 1,12; 95% ДИ 0,76–1,63; высокое потребление против низкого потребления) не связаны с риском развития РПЖ [37]. Умеренно низкое потребление кофе с кофеином связано с повышенным риском РПЖ (HR 1,33; 95% ДИ 1,02–1,74) по сравнению с низким потреблением [37]. В то же время авторы могут недооценивать риск РПЖ, так как не были исследованы ассоциации с точки зрения анатомической локализации и гистологического типа РПЖ. Например, в исследовании EPIC потребление кофе с кофеином и без не связано с общим риском рака желудка. Тем не менее общее потребление кофе и кофе с кофеином может быть связано с повышенным риском рака кардиального отдела желудка [39]. Связи между кофе и риском рака могут значительно различаться у разных типов рака. Метаанализы доказали, что потребление кофе не связано с риском развития рака яичников [40], но связано с уменьшением риска рака ротовой полости, глотки, печени, толстой кишки, простаты, эндометрия и меланомы и повышенным риском рака легких [41].

В итальянском метаанализе (2012 г.), основанном на 37 исследованиях «случай-контроль» и 17 когортных исследованиях, приводятся количественные доказательства того, что потребление кофе незначительно связано с риском РПЖ, даже при высоких потреблениях оОР составил 1,08 (95% ДИ 0,94–1,25) [38]. Но предыдущее итальянское многоцентровое исследование (1995 г.), проведенное итальянской исследовательской группой по раку ПЖ в 14 итальянских центрах, показало, что между кофе и риском РПЖ может существовать причинно-следственная связь «доза–эффект»: было доказано, что потребление более 3 чашек кофе на душу населения в день значительно увеличило риск РПЖ (ОШ 2,53; 95% ДИ 1,53–4,18, р<0,001) [42].

Данные о типе приготовления кофе и дозозависимом влиянии кофе на риск РПЖ также неоднородны. N. Bhoo-Pathy и соавт. (2013 г.) не наблюдали дифференцированного ответа на дозу кофе [37]. Однако в метаанализе «доза–ответ» (2019 г.), в котором участвовали 959 992 человека и 3831 случай РПЖ (13 когортных исследований), определено, что увеличение риска РПЖ связано с потреблением кофе в зависимости от дозы: риск РПЖ увеличивался на 5,87% (оОР 1,06, 95% ДИ 1,05–1,07) с увеличением потребления на одну чашку в день [43]. Анализ «доза–ответ» в другом метаанализе (2016 г.), со статистически умеренной неоднородностью (I²=47,9%, p=0,008), обнаружил, что в Китае увеличение потребления кофе на одну чашку было связано с увеличением риска РПЖ на 1% [31]. Эти исследования дали противоречивые результаты.

Тип приготовления кофе (т.е. фильтрованный или сваренный) может влиять на концентрацию и типы компонентов, присутствующих в чашке кофе, и может иметь отношение к риску РПЖ [44]. В проспективном когортном исследовании использовались данные 193 439 участников из «Норвежского исследования рака у женщин» и «Исследования здоровья и заболеваний Северной Швеции» [45]. Потребители кофе с высокой степенью фильтрации (≥4 стаканов в день) имели мультивариантный скорректированный НR 0,74 РПЖ (95% ДИ 0,57–0,95) по сравнению с потребителями кофе легкой фильтрации (≤1 стакана в день) [45]. Авторы предполагают, что увеличение потребления фильтрованного кофе может снизить риск РПЖ.

Эти данные указывают на то, что потребление кофе кажется в целом безопасным при обычных уровнях потребления [46]. Но высокое потребление кофе по сравнению с низким может иметь неблагоприятные последствия для риска РПЖ. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить потенциальные основные механизмы, с помощью которых потребление кофе может снизить риск развития РПЖ.

Показано, что полифенолы зеленого чая обладают антимутагенными, антигенотоксическими и антиканцерогенными свойствами [47]. Данные эпидемиологических исследований потребления чая и рака пищеварительной системы противоречивы: в метаанализе риска рака пищевода [48], метаанализе риска рака желудка [49], метаанализе риска рака печени [50] продемонстрирован благоприятный эффект зеленого чая в отношении риска рака, но метаанализ риска потребления чая и всех видов рака не подтвердил связь между чаем и раком [51]. Высокое потребление чая не оказало существенного влияния на риск развития РПЖ [52]. Увеличение потребления зеленого чая более 2 чашек в день (OШ 0,95, 95% ДИ 0,85–1,06) не было связано с риском РПЖ (метаанализ имеет значительную гетерогенность: p=0,04, I²=56,9%) [53]. Некоторые метаанализы не выявили связи между потреблением чая и риском РПЖ [37, 38, 54, 55].

Различия между результатами могут объясняться несколькими причинами. Могут быть некоторые различия в приготовлении чая (в Китае чай обрабатывают сухим обжигом, в Японии – с использованием пара), более низкие или более высокие дозы полифенолов чая, недооценка конфаундеров (курение, питательные вещества и т.д.). K. Boehm и соавт. (2009 г.) полагают, что для профилактики рака с помощью зеленого чая необходимо принимать 3–5 чашек в день (до 1200 мл в день, обеспечивая минимум 250 мг в день катехинов) [56]. Несмотря на положительные результаты некоторых метаанализов [49–51], все же в больших исследованиях совокупные эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что потребление зеленого чая не связано с РПЖ.

Молоко и другие молочные продукты (МП) могут обладать про- и антиканцерогенными свойствами: потребление молочной пищи может повышать концентрацию в крови некоторых гормонов, инсулина и инсулиноподобных факторов роста, которые положительно связаны с риском развития РПЖ [57]. В «Health-AARP Diet and Health Study» наблюдалась статистически значимая положительная связь риска РПЖ с потреблением МП в квинтилях (I–V): коэффициенты риска, специфичные для различных исследований (MVHR) 1,19 (95% ДИ 1,01–1,42, р для тренда 0,004) [58]. В «Объединенном проекте проспективных исследований диеты и рака (Объединенный проект)» не обнаружена связь между общим потреблением МП и риском РПЖ: MVHR 0,98, 95% ДИ 0,82–1,18 при сравнении ≥500 г в день с потреблением 1–69,9 г в день [59]. Между исследованиями отсутствовала гетерогенность (I²=0). Тем не менее варианты (или ошибки?) в диетических измерениях из-за использования только одноразовой оценки диеты могли бы привести к большей ложной классификации обычного потребления, чем если бы использовались множественные оценки в течение всего периода наблюдения. Все МП имеют различное количество лактозы, вероятно, необходимо учитывать общее содержание потребляемой лактозы, но не только отдельные компоненты молока (кальций, витамин D, незаменимые жирные кислоты, моно-, полиненасыщенные жирные кислоты и т.д.). Результаты исследований связи между МП и риском РПЖ противоречивы.

Заключение

Все дизайны эпидемиологических исследований подвержены ограничениям и систематическим ошибкам, включая систематическую ошибку в отзыве, социальные систематические ошибки выборки («selection bias»), отклика («recall bias»), предвзятости публикаций («publication bias»), которые влияют на интерпретацию полученных результатов [60]. Выявленная неправильная классификация потребления напитков, различия диеты между пациентами и контрольной группой, а также поправки к различным факторам могут способствовать необъективным оценкам риска. Например, стандартные объемы кофейных чашек различаются в Европе, Японии и США.

Наконец, данные о роли питания в РПЖ все еще ограничены, особенно для незападных групп населения, и ожидается, что разработка универсального подхода к исследованиям диеты обеспечит прочную основу для будущих исследований. Хотя РПЖ часто считают недостаточно исследованным заболеванием и не существует эффективного метода скрининга, лучший способ снизить заболеваемость и смертность от РПЖ – это эффективная первичная профилактика. Необходимо продолжить выявление модифицируемых факторов риска РПЖ и устранение их канцерогенных эффектов.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that she has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declare the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Работа выполнена по Государственному заданию в рамках бюджетной темы № АААА-А17-117112850280-2.

Funding source. The work was carried out according to the State task within the framework of the budget topic No. АААА-А17-117112850280-2.

About the authors

Irina N. Grigor’eva

Author for correspondence.
Email: igrigorieva@ngs.ru
ORCID iD: 0000-0003-0069-7744

д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. лаб. гастроэнтерологии

References

Supplementary files