The effectiveness of eradication therapy of the 1st line of Helicobacter pylori infection in patients with type 2 diabetes mellitus

Igor V. Maev; Маев Игорь Вениаминович; Ashot M. Mkrtumyan; Мкртумян Ашот Мусаелович; Luiza G. Bektemirova; Бектемирова Луиза Гильмановна; Dmitry N. Andreev; Андреев Дмитрий Николаевич; Diana T. Dicheva; Дичева Диана Тодорова

doi:10.26442/00403660.2022.02.201372

The effectiveness of eradication therapy of the 1st line of Helicobacter pylori infection in patients with type 2 diabetes mellitus

Authors: Maev I.V.¹, Mkrtumyan A.M.¹, Bektemirova L.G.¹, Andreev D.N.¹, Dicheva D.T.¹
Affiliations:
1. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
Issue: Vol 94, No 2 (2022)
Pages: 209-215
Section: Original articles
URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/105560
DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2022.02.201372
ID: 105560

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Aim. Evaluation of the efficacy and safety of eradication therapy of infection Helicobacter pylori in patients with H. pylori- associated pathology of the upper gastrointestinal tract and concomitant type 2 diabetes mellitus (DM).

Materials and methods. The prospective randomized study involving 180 patients (87 men and 93 women) with H. pylori- associated pathology of the upper gastrointestinal tract was carried out. The patients were divided into four groups of 45 people: 1 – patients without diabetes who received the classic triple eradication therapy; 2 – patients with type 2 DM who received the classic triple eradication therapy; 3 – patients without DM who underwent quadrotherapy with bismuth preparations; 4 – patients with type 2 DM who underwent quadrotherapy with bismuth preparations. Eradication therapy was carried out for 14 days. Evaluation of the effectiveness of eradication using a breath test was carried out 4 weeks after completion of the course of treatment. Eradication success was assessed separately for ITT and PP analyzes.

Results. The effectiveness of classical triple eradication therapy in patients with concomitant type 2 DM is 64.4% in the ITT group and 69.05% in the PP: quadrotherapy 73.34 and 80.49%, respectively. The effectiveness of first line eradication therapy is higher in patients without DM compared with groups of patients with concomitant type 2 DM: ITT 83.33%, PP 88.23% and ITT 68.89%, PP 74.70%, respectively. The incidence of side effects in patients with type 2 DM: with the use of classical triple therapy 22.23%, quadrotherapy – 31.12%.

Conclusion. The data of the study of the efficacy and safety of line I eradication therapy make it possible to recommend the four-component therapy based on bismuth for use in clinical practice, especially in patients with DM.

Keywords

Helicobacter pylori infection, eradication therapy, diabetes mellitus, efficacy of eradication therapy, simultaneous therapy

Full Text

Список сокращений

ДИ – доверительный интервал

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ОШ – отношение шансов

СД – сахарный диабет

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

ITT – intention-to-treat (все включенные пациенты, которые приняли хотя бы одну дозу назначенных препаратов)

PP – per-protocol (пациенты, полностью завершившие курс лечения «по протоколу»)

Введение

В настоящее время в развивающихся странах около 50–80% населения инфицировано Helicobacter pylori [1]. Это небольшие, неспорообразующие, грамотрицательные бактерии спиралевидной или изогнутой S-образной формы, длиной от 2 до 4 мкм, шириной 0,5–1,0 мкм [2]. H. pylori является одним из наиболее распространенных патогенов человека [1]. Из-за характерных факторов вирулентности, которые приводят к адгезии, воспалению, колонизации, индукции провоспалительных цитокинов, дезинтеграции плотных контактов, вакуолизации и апоптозу эпителиоцитов, бактерия поражает слизистую оболочку желудка, вызывая персистирующее воспаление [1, 2]. Таким образом, инфекция H. pylori является одним из ведущих этиологических факторов заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфома и аденокарцинома желудка (табл. 1) [1, 3, 4].

*Таблица 1.* *Факторы вирулентности H. pylori: функция и ассоциированная патология [3]* *Table 1. H. pylori* virulence factors: function and associated pathology [3]
Фактор вирулентности	Основная функция	Ассоциированная патология
BabA/B	Адгезия	Язвенная болезнь, рак желудка
CagA	Дезагрегация плотных контактов эпителиоцитов, индукция провоспалительных цитокинов	Хронический гастрит, язвенная болезнь, рак желудка, MALT-лимфома желудка
IceA	Воспаление	Язвенная болезнь
OipA	Адгезия, воспаление	Хронический гастрит
SabA	Адгезия	Хронический гастрит
UreA/B	Колонизация	Хронический гастрит
VacA	Вакуолизация и апоптоз эпителиоцитов	Язвенная болезнь, рак желудка

Согласно одному из последних систематических обзоров и метаанализов M. Zamani и соавт. (2018 г.), глобальная распространенность инфекции H. pylori в популяции составляет 44,3% [5]. Анализ частоты инфицирования при помощи ¹³С-уреазного дыхательного теста во всех федеральных округах Российской Федерации (2019 г.) продемонстрировал, что в нашей стране средний показатель инфицированности равен 35,3% [6].

Современные консенсусные документы (Киотский глобальный консенсус 2015 г., Маастрихт-V 2016 г.) регламентируют, что антихеликобактерная терапия должна назначаться всем инфицированным пациентам [7, 8]. Такая тактика способствует разрешению воспалительного ответа в слизистой оболочке желудка, а также снижает риски развития H. pylori-ассоциированной патологии [7, 9, 10].

В настоящее время сахарный диабет (СД) стал серьезной проблемой общественного здравоохранения. Распространенность диабета во всем мире быстро растет. По данным Международной федерации диабета, в 2019 г. 463 млн человек во всем мире страдали данной патологией [11]. На территории Российской Федерации, согласно данным регистра на 1 января 2019 г., на диспансерном учете состояли 4,58 млн пациентов, страдающих СД, что составляет 3,1% населения, из которых 92% (4,2 млн человек) – с СД 2-го типа (СД 2) [12]. Согласно метаанализу 2017 г., обобщившему результаты 79 исследований (57 397 лиц), распространенность инфекции H. pylori у лиц с СД существенно выше, чем у лиц без данного заболевания (отношение шансов – ОШ 2,05; p<0,01) [13]. Учитывая, что распространенность хеликобактерной инфекции у пациентов с СД выше, чем в общей популяции, это обусловливает более высокий риск возникновения заболеваний верхних отделов ЖКТ, ассоциированных с данным патогеном, у рассматриваемой категории пациентов. В этом аспекте вопросы успешной антихеликобактерной терапии при такой коморбидности являются чрезвычайно актуальными.

Цель исследования – оценка эффективности и безопасности антихеликобактерной терапии 1-й линии у пациентов с H. pylori-ассоциированной патологией верхних отделов ЖКТ и сопутствующим СД 2.

Материалы и методы

В соответствии с поставленной целью было проведено проспективное рандомизированное исследование, в котором приняли участие 180 пациентов с наличием инфекции H. pylori, определенной при помощи дыхательного теста, и H. pylori-ассоциированной патологией верхних отделов ЖКТ, подтвержденной по данным эзофагогастродуоденоскопии. Обследованные пациенты, в зависимости от наличия СД, были разделены на 2 пула, в каждом из которых проводилась рандомизация методом «конвертов» (рис. 1).

Рис. 1. Схема исследования.

Пациенты были распределены по следующим группам:

45 пациентов без СД, которые получали классическую тройную эрадикационную терапию;
45 пациентов с СД 2 (45 человек), которые получали классическую тройную эрадикационную терапию;
45 пациентов без СД, получавшие четырехкомпонентную терапию на основе висмута трикалия дицитрата;
45 пациентов с СД 2, получавшие четырехкомпонентную терапию на основе висмута трикалия дицитрата.

С помощью сбора жалоб и инструментальных методов исследования (эзофагогастродуоденоскопии) оценивался прогресс провидимой терапии. Эффективность проведенной эрадикационной терапии оценивалась при помощи неинвазивного дыхательного теста через 4 нед после завершения курса лечения и приема ингибиторов протонной помпы.

Успешность эрадикации оценивалась отдельно для анализов методами intention-to-treat (ITT, «все включенные пациенты, которые приняли хотя бы одну дозу назначенных препаратов») и per-protocol (PP, «пациенты, полностью завершившие курс лечения “по протоколу”»). По завершении исследования проведена проведена статистическая обработка полученных данных при помощи пакета программного обеспечения, разработанного для биомедицинских наук MedCalc, версия программы 20.013 (Бельгия), в среде Microsoft Windows 10 (США).

Настоящий протокол исследования одобрен локальным комитетом по этике при ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России (протокол 05–19 от 16.05.2019).

Результаты

Проведено проспективное рандомизированное исследование, в ходе которого обследованы 180 пациентов с Н. pylori-ассоциированной патологией верхних отделов ЖКТ, из которых 90 пациентов страдали СД 2 и 90 пациентов были без СД. В исследовании прияли участие 87 мужчин (48,33%) и 93 женщины (51,67%). Средний возраст пациентов составил 48,35 года (95% доверительный интервал – ДИ 45,7238–50,9762).

Пациенты, не явившиеся на контрольное исследование для оценки эффективности проведенной эрадикационной терапии спустя 4 нед после отмены ингибиторов протонной помпы, и те пациенты, которые самостоятельно прекратили принимать эрадикационную терапию из-за нежелательных явлений, были исключены из выборки РР. Итоговая выборка составила: ITT – 180 человек, PP – 168 человек (табл. 2).

*Таблица* 2. Выборка пациентов по группам *Table 2.* Sample of patients by groups
Выборка	1-я группа	2-я группа	3-я группа	4-я группа
ITT	45	45	45	45
PP	43	42	42	41

Согласно полученным результатам обобщенный показатель эффективности у пациентов без диабета составил: ITT – 75/90 (83,4%), PP – 75/85 (88,2%), у пациентов с СД 2: ITT – 62/90 (68,9%), PP – 62/83 (74,7%) (рис. 2). Нами было рассчитано ОШ эффективности эрадикационной терапии 1-й линии инфекции H. рylori в популяции с сопутствующим СД 2 и популяции без диабета. В популяции ITT наличие диабета достоверно снижает эффективность эрадикационной терапии (ОШ 0,4429; 95% ДИ 0,2174–0,9023; p=0,0249). В популяции PP наличие СД также достоверно снижает эффективность эрадикационной терапии (ОШ 0,3937; 95% ДИ 0,1725–0,8981; p=0,0267).

Рис. 2. Сравнительная эффективность эрадикационной терапии в зависимости от наличия сопутствующего СД 2 при анализе ITT и PP.

Следует отметить, что эффективность четырехкомпонентной терапии 1-й линии на основе препаратов висмута оказалась выше, чем эффективность классической тройной терапии как в группе пациентов с сопутствующим СД 2, так и в группе без диабета (табл. 3, рис. 3).

*Таблица 3.* Показатели эффективности эрадикационной терапии 1-й линии в различных группах *Table 3.* Indicators of the effectiveness of eradication therapy of the 1st line in various groups
Выборка	1-я группа	2-я группа	3-я группа	4-я группа
ITT	36/45 (80%)	29/45 (64,4%)	39/45 (86,67%)	33/45 (73,34%)
PP	36/43 (83,72%)	29/42 (69,05%)	39/42 (92,86%)	33/41 (80,49%)

Рис. 3. Сравнительная эффективность эрадикационной терапии 1-й линии по группам пациентов при анализе ITT и PP.

При применении эрадикационной терапии 1-й линии у пациентов наблюдались следующие побочные явления: бессонница, головная боль, диарея, дисгевзия, отсутствие аппетита, рвота, тошнота. Частота нежелательных явлений составила: у пациентов без СД, получавших тройную схему, – 26,67%; у пациентов, получавших тройную терапию, с сопутствующим СД – 22,23%; у пациентов без СД, которые принимали четырехкомпонентную терапию, – 28,89%; у пациентов с сопутствующим СД 2, принимающих четырехкомпонентную терапию, – 31,12% (табл. 4, рис. 4).

Таблица 4. Частота возникновения побочных явлений при применении эрадикационной терапии в группах

Table 4. The frequency of occurrence of side effects in the application of eradication therapy in groups

Выборка

1-я группа

2-я группа

3-я группа

4-я группа

ITT

26,6667

(95% ДИ 13,2309–40,1025)

22,2222

(95% ДИ 9,5909–34,8536)

28,8889

(95% ДИ 15,1180–42,6598)

31,1111

(95% ДИ 17,0454–45,1768)

Рис. 4. Частота возникновения побочных явлений в группах, получавших эрадикационную терапию 1-й линии.

У пациентов, получавших четырехкомпонентную терапию на основе препаратов висмута, частота возникновения побочных явлений оказалась несколько выше, чем в группе пациентов, получавших классическую тройную эрадикационную терапию 1-й линии, однако без статистической значимости.

Обсуждение

H. pylori является одним из наиболее распространенных патогенов человека [1, 3, 14]. Данный микроорганизм обнаруживается примерно у 1/2 населения планеты и является одним из главных этиологических факторов в развитии хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, рака и MALT-лимфомы желудка [2, 3, 15–17]. В свою очередь, СД 2 в наши дни превращается в неинфекционную пандемию. Данное заболевание является причиной смерти 3,8 млн взрослого населения в мире и угрозой для здоровья нации [18, 19]. В ряде работ показано, что распространенность инфекции H. pylori у лиц с СД существенно выше, чем у лиц без данного заболевания, что детерминирует повышенный риск развития заболеваний гастродуоденальной зоны у лиц с диабетом [13, 20]. При этом отмечено, что средневзвешенная эффективность эрадикации у лиц с СД оказывается на 17,7–23,8% ниже по сравнению с лицами, не страдающими этим заболеванием [21].

Возможными предикторами неэффективности эрадикационной терапии у пациентов с СД могут быть следующие факторы:

диабетическая ангиопатия слизистых оболочек ЖКТ (вследствие длительных функциональных нарушений микроциркуляции, таких как изменения капиллярного давления, кровотока и проницаемости), приводящая к нарушению абсорбции антибиотиков: гипергликемия вызывает апоптоз энтеральных нейронов и изменение в их химическом коде, что приводит к изменениям подвижности; длительная гипергликемия может индуцировать образование и накопление конечных продуктов гликирования, играющих важную роль для диабетической вегетативной нейропатии [22–24];
у пациентов с сопутствующим СД отмечается иммунная дисфункция (нарушение функции нейтрофилов, антиоксидантной системы и гуморального иммунитета), приводящая к более частому развитию бактериальных инфекций, требующих приема антибактериальных препаратов. Регулярное назначение антибиотиков приводит к формированию резистентных штаммов H. pylori [24–26];
избыточная масса тела и ожирение, ассоциированные с СД, способны оказывать отрицательный эффект на эффективность антихеликобактерной терапии из-за изменения параметров фармакокинетики лекарственных средств. Это связано с тем, что основные фармакокинетические параметры, такие как клиренс, зависят от веса пациента [27, 28].

Целью настоящего проспективного рандомизированного исследования являлась оценка эффективности и безопасности антихеликобактерной терапии 1-й линии у пациентов с наличием H. pylori-ассоциированной патологии верхних отделов ЖКТ и сопутствующим СД 2 и пациентов без диабета в российской популяции. В исследовании проводился сравнительный анализ, сопоставляющий эффективность эрадикационной терапии 1-й линии (классическая тройная терапия и квадротерапия на основе препаратов висмута) у пациентов с сопутствующим СД 2 и пациентов без СД. По данным проведенного исследования отмечено, что у пациентов с сопутствующим СД 2 эффективность эрадикационной терапии ниже, чем у пациентов без СД: у пациентов без СД: ITT – 75/90 (83,4%), PP – 75/85 (88,2%), у пациентов с СД 2: ITT – 62/90 (68,9%), PP – 62/83 (74,7%). Данные нашего исследования согласуются с результатами других авторов. Так, в ряде зарубежных исследований было отмечено, что успешность эрадикационной терапии у пациентов с сопутствующим СД ниже, чем у лиц без него [29–31]. Метаанализ С. Horikawa и соавт. (2014 г.), обобщивший результаты 8 исследований, показал, что относительный риск неэффективной эрадикации у пациентов с СД составляет 2,19 (95% ДИ 1,65–2,90; р<0,001) [32]. Подобные результаты продемонстрированы в ранних отечественных работах. Так, в исследовании А.М. Мкртумяна и соавт. (2010 г.) анализ эффективности антихеликобактерной терапии (амоксициллин 1000 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день и омепразол 20 мг 2 раза в день в течение 7 дней) в исследуемых группах выявил достоверно более низкую эффективность эрадикационной терапии у больных СД 2 по сравнению с пациентами, не страдающими этим заболеванием (50% против 85%; p<0,05) [33]. В исследовании Д.Н. Андреева и соавт. (2016 г.) достоверно более часто неуспешная эрадикация наблюдалась у пациентов с сопутствующим СД 2 (ОШ 0,21; 95% ДИ 0,06–0,69; p=0,0102) [34].

Представляется актуальной последующая разработка темы на большем числе пациентов для идентификации и последующего внедрения в клиническую практику оптимальной схемы эрадикационной терапии, обеспечивающей высокую эффективность элиминации H. pylori у пациентов с сопутствующим СД 2. Последние метаанализы демонстрируют, что повышения эффективности эрадикационной терапии 1-й линии можно добиться использованием последних поколений ингибиторов протонной помпы, препарата висмута, ребамипида, а также масляной кислоты [34–40].

Заключение

В нашем исследовании отмечено, что пациенты с сопутствующим СД 2 имеют более низкую эффективность классических схем эрадикационной терапии инфекции H. pylori по сравнению с пациентами, не страдающими данной патологией. Также отмечена более высокая эффективность четырехкомпонентной терапии 1-й линии на основе висмута по сравнению с классической тройной эрадикационной терапией. Данные проведенного исследования позволяют рекомендовать четырехкомпонентную терапию 1-й линии на основе висмута для использования в клинической практике, особенно у пациентов с СД. Необходимо дальнейшее изучение темы на большем числе пациентов для создания алгоритма диагностики и лечения инфекции H. рylori у пациентов с сопутствующим СД 2 в нашей стране.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests..

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом при ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России (протокол 05–19 от 16.05.2019). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry (protocol 05–19 from 16.05.2019). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.